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14.2 17.5 23%
15.6 22.5 44%
26.5 32.9 24%
1.0 1.3
33%
9.4 14.1 50%
World 2000=151 million 2010=221 million Increase: 46%
84.5 132.3 57%
Zimmet P et al. Nature. 2001;414:782.
Global Projections for Diabetes 1995-2010
Impatto sulle micro e macro complicanze
Retinopatia
Neuropatie Periferiche
IRC Terminali
IMA e CHD
TIA e STROKE
ACO – Gangrene ed Amputazioni
Piede Diabetico
Dislipidemia Fumo
Fattori Psicosociali
Fattori di Rischio CVD
Obesità Ipertensione
Diabete Stile di Vita
Population attributable risk (PAR) of CHD
35.7%
9.9%
17.9%
20.1%
32.5%
13.7%
49%
6.7%
12.2%
ApoB/ApoA1 ratio
Smoking
Diabetes
Hypertension
Abdominal obesity
Psychosocial
No Vegetable/fruit daily
No Exercise
Alcohol intake
10% 20% 30% 40% 50%
15152 cases
14820 controls
THE INTERHEART STUDY: case-control study; Lancet, 2004
Trattamento delle dislipidemie
… solo 1 su 6 ha raggiunto l’obiettivo terapeutico
Considerando i pazienti ad alto rischio trattati con terapia ipolipemizzante ...
Esam. Trattati A target Alto rischio
1400
358
1268
57
0
Pazi
enti (
n)
1000
1200
800
600
400
200
1052
16 %
Cesari M, Maiolino G, Colonna S et al., J Cardiovasc Pharmacol 2003; 42:484-490
80 %
35 %
IperInsulinemia
Iperglicemia
Dislipidemia
Insulino Resistenza
Diabete tipo 2
La Dislipidemia Diabetica
b-VLDL
HDL ricche di trigliceridi
LDL piccole e dense
Iperlipemia postprandiale
La dislipidemia diabetica è un insieme di alterazioni del
metabolismo dei lipidi e delle lipoproteine assimilabile a quella
che si osserva nelle condizioni di InsulinoResistenza.
Alterazioni
qualitative
Alterazioni quantitative
FFA
Trigliceridi
HDL-Colesterolo Colesterolo Totale
Apo B
• Miscele di colesterolo libero, Esteri del colesterolo, Fosfolipidi e trigliceridi combinati con proteine complesse che hanno lo scopo di stabilizzare la struttura della micella e di regolarne il metabolismo
Le Lipoproteine
TG EC
TG EC
TG EC
TG EC
TG EC
AII
AI B48
C-1
E
C-III C-II
Chilomicroni
AII
AI
B100
C-1 E
C-III
C-II
V.L.D.L. AII
AI B100
E
C-III C-II
B48 B100
E
L.D.L.
I.D.L.(remnants del Chilo o delle VLDL)
H.D.L.
Le Lipoproteine
B48
Chilomicroni
B100
V.L.D.L.
AI B100
B48 B100
L.D.L.
I.D.L.(remnants del Chilo o delle VLDL)
H.D.L.
Via Esogena del Metabolismo delle Lipoproteine
AI E
AIV AII
B48
CII AI
E AIV AII
B48 CII CIII
Adipociti
LPL
AGL
AGL Col
Grassi delle Dieta Sist.
Mononucleare Fagocitico
E Chilomicroni Remnant
dei Chilomicroni TG
+ Glicerolo
Fegato
Via Endogena del Metabolismo delle Lipoproteine
E
B100
CII B100
LPL
VLDL B100
E CII
HL RE
RB100
Acidi Biliari
Remnants IDL LDL
Fegato
Fegato TG, CT
B-100, PL
TG CII CIII
HDL
CE Apos
PL
CETP
TG
HDL
CE Apos
PL CETP Apos
PL
AI
Meccanismi fisiopatologici della dislipidemia nel diabete tipo 2
TG Apo B
VLDL
LDL
(CETP) TG CE
Fegato
FFA CE
TG
(CETP)
( HL o LPL) LDL
Piccole, dense LDL
( HL)
Reni
Apo A-1
HDL2 HDL3
IA Cellule Adipose
Insulina
IR X
TG Post Prandiale CHILO
Cellule Muscolari
LPL
LDLc = 140 mg/dl, TG=90 mg/dl, HDL 50 mg/dl LDLc = 100 mg/dl, TG=150 mg/dl, HDL 25 mg/dl
Pattern A Pattern B
Soggetto con BMI 22 senza SM Soggetto con BMI 32 con SM
Dislipidemia Diabetica:
Profilo aterogenico delle LDL Piccole e dense
•Minore affinità per il recettore LDL •Maggiore tempo di permanenza nel plasma per una ridotta clearence •Maggiore suscettibilità alla ossidazione, glicazione, glico-ossidazione
•Maggiore permeabilità transendoteliale
Superko HR, Radhika RG Current Athero Rep 2008 Younis NY et al Current Opinion in Lipidology 2008
LDL piccole e dense
LDL p-d Endotelio
Lume vasale
LDL piccole e dense e placca aterosclerotica
Intima
Ross R. N Engl J Med 1999; 340: 115-126
Cellule schiumose
Fattori di crescita metalloproteinasi
Monocita
Macrofagi
Molecole di adesione
Citochine
Proliferazione cellulare Degradazione matrice
Placca instabile
LDL ossidate
MCP-1
Ciclo delle HDL Il Trasporto Inverso
del Colesterolo Intestino
HDL nascenti
AII AI
C-III C-II A-I
ABCA1
CE FC
Macr
ophage
Tess
uti
Perife
rici
FC
L.C.A.T
TG EC
HDL3
TG EC
HDL2a
L.C.A.T
Fegato
Bile Feci
CE
FC
SR-BI
HDL
A-I
Steroidosintetici Tess
uti
Perife
ric
i
LDL
LDL
Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994
Endotelio
Lume vasale Monociti
LDL Ossidate
Macrofagi
MCP-1 Molecole d’Adesione
Citochine
HDL: effetti antiaterogeni
Intima
HDL inibiscono espressione di molecole adesione
Celulle schiumose
HDL inibiscono
ossidazione delle LDL
HDL promuove efflusso di colesterolo
HDL
Effetto Antiossidante
sulle LDL
Inibizione della espressione delle
molecole di adesione (VCAM-1, ICAM-!,
Selectina E)
Trasporto Inverso del Colesterolo Riduzione della
aggregazione piastrinica
Effetto Vasodilatativo
Stabilizza e prolunga l’emivita plasmatica delle Prostacicline
Aumento produzione di NO Endoteliale tramite la eNOS sintetasi
Lumen Lipid Core
Fibrous cap
Shoulder
Intima Media
Elastic laminæ
Internal External
Inibizione Aterosclerosi
Aumento dei TG a digiuno e PostPrandiali
Elevati livelli di VLDL e IDL per disponibilità dei FFA da parte del tessuto adiposo (IR effect)
uptake epatico dei Kilomicroni remants (disponibilità di FFA )
della Lipogenesi epatica de novo (IR effect)
della clearence plasmatica (competizione sulle LPL e HL con i kilomicroni per la Iperlipemia postprandiale)
LDL aumentate o normali ma piccole e dense e con un maggior numero di particelle a parità di livelli di colesterolo
Bassi livelli di HDL
La Dislipidemia nel Diabetico tipo 2
Chahil TJ, Ginsberg HN – Endocrinol Metab Clin N Am 35 (2006) 491-510
Evoluzione delle linee guida per il diabete
Gli interventi volti a migliorare i parametri lipidici rappresentano una strategia fondamentale nella prevenzione e nel controllo del rischio CV
Negli ultimi anni si è osservato un progressivo spostamento temporale dell’inizio della terapia antidislipidemica (EARLIER IS BETTER)
Anche gli obiettivi terapeutici sono stati resi più aggressivi (LOWER IS BETTER)
Il raggiungimento del target terapeutico nel pz diabetico costituisce una questione sempre più pressante
ESC/EAS Guidelines: LDL-C Goals (European Heart Journal 2011)
European Heart Journal 2011; 32: 1798-1818
* Therapeutic option in very high risk patients and in patients with high TG, non-HDL-C < 100 mg/dL; ** Therapeutic option; 70 mg/dL=1.8 mmol/L; 100 mg/dL=2.6 mmol/L; 130 mg/dL=3.4 mmol/L; 160 mg/dL=4.1 mmol/L
Very High Risk
Lower Risk
High Risk Moderate Risk
< 70 mg/dL*
LD
L-C
le
ve
l
70
120
100
160
50
≥ 70 mg/dL**
CVD or CVD risk equivalents
(Score Level
>10%)
Score Level
≥5 < 10%
Score Level
≥1 < 5%
Score Level
< 1%
Target
70 mg/dL
Target
< 100 mg/dL
Target
< 115 mg/dL
Target
< 155 mg/dL
Non-HDL-C Goals in Patients with SM, DMT2, CHD, CKD
<160 Score Level >1<5% (moderate risk)
<130 Score Level ≥5<10% High risk
<100 CHD or CHD risk equivalents Score Level ≥10% very High risk
Non-HDL-C goal (mg/dL) Risk category
ESC/EAS Guideline for the management of Dyslipidemias. Eur.H.Jour. 2011;32 1769-1818.
<190 Score Level <1% (lower risk)
Il Buono
HDLCol.
Il Brutto
Trigliceridi
Il Cattivo
LDLCol/non HDLCol.
Strategie nel trattamento della Dislipidemia diabetica nell’adulto
Riduzione del Colesterolo LDL e NON HDL
- Prima Scelta : Inibitori delle HMG CoA reductase (statine)
- Seconda scelta: fenofibrato/Ac.Nicotinico
- Terza scelta: Aggiunta Ezetimibe o fenofibrato se non a target
Aumento del Colesterolo HDL
- Interventi sullo stile di vita come calo ponderale, aumento della attività fisica, smettere di fumare
- Controllo adeguato della glicemia
- Acido Nicotinico, se controindicato fibrati
Riduzione dei trigliceridi
- Controllo adeguato della glicemia
- derivati dell’ac.fibrico (gemfibrozil, fenofibrato)
- Acidi Grassi Omega 3
- Ac Nicotinico
- Statine (sono moderatamente efficaci ad alte dosi nei sgg con Ipertrigliceridemia ed elevato LDL colesterolo
Strategie nel trattamento della Dislipidemia diabetica nell’adulto
American Diabetes Association. Diabetes Care 2008;53(suppl 1):S57-S60. rivedute e corrette alle terapie disponibili in ITALIA
Conclusioni
• La riduzione del LDL-Colesterolo rimane il target principale delle terapie antidislipidemiche e Cardiovascolari
• L’HDL-Colesterolo è un importante fattore di rischio CHD, ed anche piccoli aumenti delle HDL-C possono conferire benefici sostanziali nella prevenzione delle CVD
• Una terapia che preveda il contemporaneo intervento sia sui livelli di LDL che di HDL andrebbe sempre considerata nei pazienti con elevato rischio CVD
• In considerazione del ruolo che i Trigliceridi hanno nel metabolismo sia delle LDL che delle HDL un concomitante intervento sulle Ipertrigliceridemie andrebbe sempre associato e perseguito
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