La radioterapia delle metastasi epatiche -...

La radioterapia delle metastasi epatiche

M. Lupattelli

SC Radioterapia Oncologica - Perugia

Generalità

• Fegato: sede principale di metastasi da CRC (50% pz alla diagnosi)

• 30-70% pz con CRC sviluppa metastasi epatiche

Scheele et al 1990, Yoon et al 1999

• Se non trattate, 1/2/5y OS → 20-30/8-10/<5 % Saltz et al 2005, Biasco et al 2006

• Chirurgia R0: 1y 90-95% e 5y-OS → 25-60%

Rosen et al 1992, Fong et al 1999, Wei et al 2006,

Cummings et al 2007, Adam et al 2012, Clancy et al 2014

Trattamento standard Fattibilità chirurgia: • Numero, sede lesioni

• Assenza coinvolgimento vascolare

• Assenza malattia extraepatica

• Malattia oligometastatica

• Adeguata riserva epatica

• Assenza comorbidità

Pazienti candidati a chirurgia: 10-20% Fong et al 1999, Altendorf-Hofmann et al 2003, Wei et al 2006, Tomlinson et al 2007, Adam et al 2012, Clancy et al 2014

Trattamento standard

Chemioterapia: migliora OS nel CRC metastatico, ma il controllo locale dopo risposta maggiore ???

Saltz et al 2005, Biasco et al 2006, Adam et al 2009, Quan et al 2012

Dopo chemioterapia il 10-30% dei pz diventa operabile

Leonard et al 2005, Adam et al 2009, Quan et al 2012

Trattamento standard Alternative alla chirurgia:

• RFA

• TACE

• Alcoolizzazione

• HIFU

• Crio-chirurgia

• BT interstiziale

Garcea et al 2003, Pawlik et al 2003, Bageacu et al 2007, Siperstein et al 2007, Gillams et al 2009, Cirocchi et al 2012

Approcci mini-invasivi limitati da numerosi fattori (numero, diametro < 3cm, distanza OAR)

Ruolo RT

Limitato da scarsa tollerabilità del fegato in toto e dalla RILD

Limitato da eterogeneità studi pubblicati in: • Sede primitiva neoplasia • Numero e dimensioni met epatiche • Dose singola/totale RT/ numero frazioni • Pregressi trattamenti

Innovazioni tecnologiche RT

Possibilità di erogare dosi elevate ablative a piccoli volumi (SRS o SBRT)

Ruolo RT: malattia oligometastatica

Razionale radiobiologico SRS-SBRT

• Danno diretto radiazioni ionizzanti popolazione neoplastica

• Meccanismo d’azione “tumor cell kill” correlato a danno microcircolo

Garcia-Barros M et al Science 2003

Fuks and Kolesnick, Cancer Cell 2005

• In addition to the direct cell kill within the high-dose region, vascular and stromal effects also likely contribute to tumor control (endothelial apoptosis and antiangiogenic effect)

• Activation of the innate and adaptive immune responses

• Abscopal effect on distant metastases (T-cell-dependent antitumoral effect outside the treated volumes)

2012

Quali end-points considerare per studi clinici su RT met epatiche?

• Controllo locale lesione trattata

• Sopravvivenza libera da progressione

• Sopravvivenza globale

Cancer 2011

Local control closely correlates for overall survival (p=0.06)

RESULTS. Using tumor control modeling, we were able to demonstrate a dose-response relation between dose and local control by lesion at 12 months….. a BED of 117 Gy would be needed for a 90% local control rate.

CONCLUSIONS. Liver SBRT is well tolerated and effective. The strong correlation between local control and OS supports controlling hepatic disease even for heavily pretreated pts. For a 3-fraction regimen of SBRT, the estimated dose range needed for 1-year LC >90% is 46 to 52 Gy in 3 fractions. A prescription dose of 48 Gy should be considered, if normal tissue constraints allow.

BJR 2013

This review was performed by the Liver Metastases Consensus Group + ASTRO

2012

primitivo Colon-retto, mammella, polmone

Numero lesioni ≤ 5

Diametro massimo ≤ 6

Età Non vincolante

PS 0-1 ECOG o > 70% KPS

Localizzazione malattia Epatica esclusiva Oligometastatica stabile

Requisiti epatici Volume funzione

Dose RT prescritta 30-60Gy/3 frazioni 14-30Gy/ 1 frazione

Tossicità severa ≥ 3 1-10% RILD < 1%

Controllo locale malattia 1 aa: 70-100% 2 aa: 60-90%

Sopravvivenza globale 2 aa: 30-83% mediana: 10-34 mesi

Variabile prognostica Diametro lesione ≤ 3cm Dose RT, presentazione metacrona

Studi prospettici fase I-II Autore No.

Pz No.

lesioni Dose RT LC (%) OS (%) Tossicità

severa Fattori

prognosi

Van der Pool 2010

20 31 37.5-45Gy/3 fr

1aa: 100 2aa: 74

1aa: 100 2aa: 83

10% BED ≥ 120

Engels 2012

24 53 50Gy/10 fr 1aa: 55 1aa: 78 4%

Fumagalli 2012

90 113 45Gy/3fr 1aa: 85 2aa: 66

2aa: 70 NO

Berber 2013

153

363 30-45Gy/ 3-5fr

1aa: 62 1aa: 51 3%

Jarraya 2013

28 40 40-45Gy/ 3-4fr

1aa: 66 1aa: 96 2aa:68

NO

Habermehl 2013

90 138 17-30Gy/ 1 fr

1aa: 70 NR NO istologia

Janoray 2014

35 41 45-60Gy/ 3 fr

1aa: 53 (100)

1aa: 89 9% Ø 35mm

Andratschke 2015

74 91 18-37.5Gy 2-5fr

1aa: 75 2aa: 48

1aa: 77 3aa: 30

NO

LC 1aa:53-100% 2aa: 48-74%

OS 1aa: 51-100% 2aa: 68-83%

JCRCO 2015

SBRT fegato: indicazioni sec. Hoyer

• Non esistono studi di confronto SBRT o SRS vs chirurgia

• Eterogeneità relativa a:

- Selezione pz (colon-retto vs altre sedi)

- Volume malattia

- Dose singola, dose totale

- Elaborazione dosimetrica

• Adeguata tecnologia

Candidati ideali:

- PS sec. ECOG 0-1 (o KPS 80-100%)

- Adeguata funzione epatica

- Assenza malattia extraepatica

- Volume fegato non coinvolto ≥ 700 cc

2015

Come possiamo ottenere tali risultati?

• Immobilizzazione pz e gestione movimento d’organo

• Imaging multimodale, IGRT (RT guidata dalle immagini), planning

• Accuratezza e precisione

Immobilizzazione e gestione movimento d’organo

Correlazione volumi di trattamento - tossicità

IJROBP 2011

Mid-inhale

End-inhale

Mid-exhale

End-exhale

ITV

IJROBP 2007

Imaging multimodale

Valutazione della risposta

Risposta alla SBRT in genere lenta Timing risposta radiologica: 2-4 mesi dopo SBRT Timing riduzione reazione focale attinica epatica: 11-15 mesi Herfath et al 2004

Radioterapia guidata dalle immagini- IGRT

Planning

IJROBP 2010

Evento raro se rispetto “constraints” di dose. Attenzione invece tossicità organi cavi (stomaco, intestino, ecc).

Ruolo RT metastasi epatiche?

Considerazioni

Eterogeneità casistiche pubblicate

Assenza di studi randomizzati , solo studi di fase I-II

SBRT fegato: fattibile, ben tollerata ed efficace nonostante 2/3 casi pretrattati

In lesioni non chirurgiche, SBRT trattamento alternativo alle altre opzioni terapeutiche locali

Selezione del pz

Integrazione con trattamento sistemico