View
213
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Les antipsychotiques ou neuroleptiques
PharmacologieC. Durand-Maugard
L3 – UE Neurosensoriel15/03/2012
Généralités
� Développement de la chlorpromazine dans les années 50� Révolution dans la prise en charge des maladies psychotiques
� Créent un état d’indifférence psychomotrice et dépriment l’humeur
� Indications� Traitement symptomatique des psychoses
� De l’adulte� En particulier des schizophrénies
� De l’enfant� Psychoses et schizophrénie infantile, autisme,…
� De la personne âgée � Agitation, agressivité, troubles psycho comportementaux des
démences,…
La schizophrénie
� Schizophrénie� ↑ voies dopaminergiques mésolimbiques et mésocorticales
� Symptômes psychotiques positifs ou productifs� Idées délirantes, hallucination, agitation, agressivité,…
� Symptômes négatifs ou déficitaires� Repli affectif, perte d’initiative, troubles de l’attention,…
� Traitement = suspensif� Uniquement symptomatologique� Traitement long +++ : plusieurs années
Mode d’action des neuroleptiques
� Blocage des récepteurs dopaminergiques
� D2 postsynaptiques� Effet réducteur et sédatif
� D2 présynaptiques� Effet stimulant et désinhibiteur
Action antipsychotique
Mode d’action des neuroleptiques
� Effet sur motricité (extrapyramidal)
� Effets endocriniens� Récepteurs D2 voie nigrostriatale et tubérofundibulaire� Nombreux EI
� + blocage d’autres récepteurs� Muscariniques → effets atropiniques� α adrénergiques � H1 anti histaminiques
� Certains NL atypiques : action sur système sérotoninergique� Antagonistes R. 5-HT2 (affinité > D2)� Limite les effets extrapyramidaux
Propriétés communes des NL
� Indifférence psychomotrice� Lenteur mouvements� Indifférence psychique� ↓ émotions� Sans altération de la conscience
� Efficaces dans les états d’agitation et d’excitation� Avec ↓ agressivité
� ↓ troubles psychotiques aigus ou chroniques� Action anti hallucinatoire, anti délirante
� Mais provoquent des syndromes extrapyramidaux
Les ≠ neuroleptiques
� Phénothiazines� Chlorpromazine : Largactil®
� Levomepromazine : Nozinan ®
� Fluphénazine : Modecate ®
� Propericiazine : Neuleptil ®
� Pipotiazine : Piportil ®
� Cyamemazine : Tercian ®
� Utilisées comme hypnotiques � Promethazine : Phénergan ®
� Alimemazine : Théralène ®
� Butyrophénones� Halopéridol : Haldol ®
� Droperidol : Droleptan ®
� Penfluridol : Semap ®
� Pipampérone : Dipiperon ®
� Benzamides� Sulpriride : Dogmatil ® Synedil®
� Amilsulpride : Solian ®
� Tiapride : Tiapridal ®
� Sultopride : Barnétil ®
� Diazépines et oxazépines� Clozapine : Leponex ®
� Olanzapine : Arkolamyl ® Zyprexa ®
� Loxapine : Loxapac ®
� Asénapine : Sycrest ®
� Quétiapine : Xeroquel LP ®
� Thixanthènes� Zuclopenthixol : Clopixol ®
� Flupentixol : Fluanxol ®
� Autres NL � Aripiprazole : Abilify ®
� Rispéridone : Risperdal ®
� Pimozide : Orap ®
� Palipéridone : Xeplion ®
En rouge : NL atypiques (+ anti 5-HT2)
Classification pharmacologique
� Sédatifs� Levomepromazine� Chlorpromazine� Cyamemazine� Propericiazine� Sulpriride (forte dose)
� Polyvalents� Haloperidol� Pipotiazine� Fluphénazine
� Désinhibiteurs� Pimozide� Sulpriride (faible dose)� Amisulpride
Effets sédatifs
NL polyvalents
Effets désinhibiteurs
Classification pharmacologique� NL sédatifs
� Sédatifs dès faible dose (sauf sulpiride)� Actifs à + forte dose sur les productions délirantes� Inactifs sur le caractère déficitaire� Créent l’indifférence psychomotrice� Apparition rapide de l’effet
� Médicaments d’urgence (excitation psychique et agitation motrice)
� NL polyvalents� Anti hallucinatoires et anti délirants
� NL désinhibiteurs� Reprise du contact avec autrui� Parfois plusieurs semaines de traitement
En pratique : choix NL et posologie selon forme clinique
Indications des NL
� Psychiatrie� Psychoses aigües : poussées délirantes, états d’agitation,
formes maniaques,…� Psychoses chroniques : schizophrénie
� NL action prolongée� Psychoses atypiques maniacodépressives insensibles aux
thymorégulateurs (sels Li ou carbamazépine)
� Anesthésiologie� Dans mélanges avec analgésique et antispasmodique
� Troubles du comportement enfant ou sujet âgé
Neuroleptiques cachés
� Antiémétiques et stimulants de la motricitégastro-intestinale� Dompéridone Motilium®� Métoclopramide Primpéran®� Métopimazine Vogalène®� Alizapide Plitican®
Pharmacocinétique des NL� Biodisponibilité variable
� 1er passage hépatique� Résorption digestive variable
� Administration orale ou IM (urgence ou action prolongée)
� Liaison aux protéines ++
� t1/2� >10h pour phénothiazines et butyrophénones� < pour benzamides
� Métabolisme hépatique� Métabolites nombreux, actifs ou non
� Variations interindividuelles +++� Dosages sanguins
� Remarque : NL action prolongée � Libération lente par hydrolyse� Action sur plusieurs semaines
Effets indésirables psychiatriques des NL
� Psychiatriques� Syndrome de passivité
� Blocage R. D2 post-synaptiques limbiques� = Perte initiative, somnolence (surtout début Tt), désintérêt intellectuel� Difficile à différencier du syndrome dépressif sous-jacent ou de
manifestation de la maladie� doses faibles NL
� Réactions anxieuses� Surtout avec NL désinhibiteurs� = hyperactivité dopaminergique (R.D2 pré-synaptiques)� anxiolytiques (BZD)
� États confusionnels� Surtout sujet âgé� faibles doses NL, ↑ progressivement
Effets indésirables neurologiques des NL (1)
� Syndrome extrapyramidal� Blocage R.D2 système extrapyramidal (striatum) puis désinhibition
des voies cholinergiques � rigidité et tremblements� < avec NL atypiques
� Effets précoces� Dyskinésies aigües : apparition rapide (qq jours)
� Mouvements anormaux involontaires région buccofaciale� = déficit brutal transmission DA� Administration anticholinergiques antiparkinsoniens (trihexyphénidile
Artane®)ou BZD myorelaxantes
� Syndrome pseudoparkinsonien : qq jours à semaines� Hypertonie + akinésie + tremblements repos� Administration anticholinergiques antiparkinsoniens
� Syndrome hyperkinétique : Akathisie� Plutôt avec desinhibiteurs� Répond mal aux antiPK anticholinergiques �BZD
!!! Jamais d’emblée d’anticholinergiques à titre préventif !!!
Effets indésirables neurologiques des NL (2)
� Effets tardifs : > 3 mois � Dyskinésies tardives
� Hyperactivité DA : ↑ nombre R.D2 post-synaptiques ou ↑sensibilité R. (compensation)
� Plutôt sujet âgé, traitement prolongé, fortes doses� Mouvements anormaux continus et localisés région
buccofaciale� mâchonnement ou claquement langue
� AntiPK anticholinergiques inefficaces� limiter la durée des traitements
� Crises d’épilepsie� Halopéridol ↓ seuil épileptogène (dose-dépendant)
Effets indésirables neurovégétatifs des NL
� Antagonisme R. α-adrénergiques� Effet sédatif
� Renforcé par blocage R. histaminiques H1
� Hypotension orthostatique
� Effets anticholinergiques� Sécheresse buccale, constipation, rétention
urinaire, troubles de l’accomodation,…� ! Aggravés si utilisation anticholinergiques pour
troubles extrapyramidaux !
Effets indésirables endocriniens des NL
� Blocage DA tubéroinfundibulaires� Hyperprolactinémie
� Galactorrhée, aménorrhée, gynecomastie
� Troubles sexuels � Impuissance,…
� ↑ appétit� Action anti5-HT
� Dysglycémies fréquentes (Zyprexa++)
Syndrome malin des NL� Complication +++
� Rare 0,5 %� † dans 20% cas sans traitement
� = Dysthermorégulation� Hyperthermie +++ � Hypersudation, pâleur � Tachycardie� Déshydratation� Contractures, convulsions, rigidité extrapyramidale� Collapsus cardiovasculaire, coma� Hyperleucocytose et ↑ CPK, ALAT
� Traitement� symptomatique en réa� Arrêt NL� Réhydratation +++� Myorelaxants (dantrolène, BZD)
Surtout avec NL incisifs
mais possible avec tous
Toute hyperthermie non expliquée impose l’arrêt immédiat d’un traitement
neuroleptique +++
Autres effets indésirables des NL
� Troubles cutanés� HS soleil (ailes de papillon)� Surtout phénothiazines
� Ictère cholestatique
� Troubles sanguins� Leucopénie → agranulocytose� Rare avec phénothiazines� Fréquent avec clozapine� Surveillance NFS +++
Interactions médicamenteuses� Alcool
� Majoration de l’effet sédatif
� Psychotropes psycholeptiques� Barbituriques antiépileptiques, BZD� Majoration sédation et confusion
� Antihypertenseurs� Majoration hypotension orthostatique
� Antagonisme avec la dopathérapie ou les agonistes DA� Plutôt antiPK anticholinergiques et NL atypiques
� Antiarythmiques, ADT, digitaliques� Troubles du rythme : tachycardie ventriculaire� Sultopride
Précautions d’emploi et contre-indications
� CI absolues � ATCD agranulocytose
� Clozapine = CI absolue� phéochromocytome
� benzamides
� glaucome à angle fermé� neuroleptiques anticholinergiques
� risque de rétention aiguë d’urine� neuroleptiques anticholinergiques
� hypersensibilité� allongement de l’espace QT
� butyrophénones, pimozide
� bradycardie < 65/min� hypokaliémie
� sultopride
� CI relatives nombreuses
� Épilepsie� Insuffisance cardiaque, Arythmie� Angor� Hypotension orthostatique� Maladie de Parkinson� Insuffisance hépatique� Insuffisance respiratoire� Grossesse et allaitement� Diabète� Sevrage à l’alcool, aux
barbituriques et aux benzodiazépines
Surveillance du traitement NL (1)
� Mise en route� À l’hôpital
� ECG avant instauration (QT)� Prise régulière et surveillée� Effet thérapeutique régulièrement évalué� ↑ progressive posologie
� Posologie individuelle : tolérance, symptômes
� Variabilité interindividuelle +++
� Dyskinésies aigües� Ajustement posologie� Adjonction antiPK
� Sujet âgé� Surveillance +++ : sédation, hypotension, confusion
Surveillance du traitement NL (2)
� Maintien du traitement� Temps suffisant pour effet = plusieurs mois� Posologie minimale efficace� Surveillance clinique
� efficacité� dyskinésies
� Surveillance biologique � dosages sanguins� NF
� Arrêt du traitement� Progressivement : plusieurs semaines� Maintien antiPK antichol 2 semaines après
Recommended