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Anafilassi
• Reazione immunologica mediata dalla interazione tra anticorpi specifici della classe IgE ed un antigene bivalente o multivalente.
• L’interazione IgE-antigene induce il rilascio di mediatori chimici vasoattivi (Istamina, peptido-leucotrieni, PAF, PGD2, triptasi, chimasi, etc...) e di citochine dai granulociti basofili e dai mastociti tessutali.
Il termine ANAFILASSI deriva dal greco (contro) e (protezione)
Fu introdotto nel 1902 da Charles Richet e Paul Portier
(P. Portier and C. Richet: The anaphylactic action of certain poisons. Bull. French Biol Soc, 1902)
Cenni storici sulla Anafilassi
Istamina
Reazione anafilattoide
Reazione sistemica clinicamente indistinguibile dalla anafilassi
E’ determinata dal rilascio non immunologico degli stessi mediatori vasoattivi delle reazioni anafilattiche
L’attivazione diretta dei basofili e dei mastociti non è mediata da anticorpi IgE
Principali proprietà di basofili e mastociti umaniBasofili Mastociti
Diametro 5-7m 10-15 m
Superficie Liscia, con rari villi corti e
spessi
Numerosi villi, allungati e sottili
Nucleo Segmentato Non segmentato
Granuli citoplasmatici
Meno numerosi e più grandi
Più eterogenei
Contenuto in H 1 pg/cellula 3 pg/cellula
Origine cellulare Midollo Midollo
Sito di maturazione Midollo Tessuto connetivo, Cavità
sierose
Proteoglicani dei granuli
Condroitinsolfati
Eparina
Cellule mature in circolo
Si No
Emivita Giorni Settimane-mesi
Principali mediatori chimici prodotti da basofili e mastociti
Basofili MastocitiIstamina Istamina
Leucotrieni (LTC4 e LTD4) Leucotrieni (LTB4 , LTC4 e LTD4)
Idrolasi lisosomiali Prostaglandina D2
Enzimi callicreino-simili Trombossano A2
Proteoglicani (condroitinsolfati)
PAF
Citochine (IL-4 e IL-13) Fattore chemotattico per i neutrolili
Idrolasi lisosomiali (esosoaminidasi, -glucuronidasi)
Triptasi, chimasi
Proteoglicani (eparina, condroitinsolfati)
Citochine (IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF, SCF, etc..)
Selective Display of Membrane Receptors
Lung Mast Cell
FcRI
TLR2
TL
R4
CysLTR1 CysLTR2
CR
TH
2
c-kitFcRI
CC
R3
CX
CR
1C
XC
R3
Basophil
FPRL1
FPR
L2
C3aRC5aR
CR
TH
2
FPRCXCR1CXCR4
CC
R1
CC
R3
uPAR
CXCR4
FcRI
uPARH4
Cys
LT
R1
Flt-1
Flk-1
CC
R2
TL
R3
H2
Early Phase
Late Phase
Antigen
Anti-IgE
SCFHistamine
PGD2
IL-4, IL-13
TryptaseChymase
Mast Cell
Eosinophil
Basophil
ECP, MBP, EPO, EDNLTC4, PAFLysosomal hydrolasesArysulfatase BAcid phosphataseCharcot-Leyden ProteinIL-8, IL-5, GM-CSF
HistamineLTC4, PAFIL-4, IL-13
Macrophage
IL-1, IL-1, GM-CSFTNF-, IL-6, IL-8PGE2, LTB4, PAFMCP-1, RANTES, etc.
TH2 cell
IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, etc.PAF
LTC4
Manifestazioni cliniche dell’anafilassi
Organo SintomiCute Prurito, orticaria, angioedema
Occhi Prurito, lacrimazione, iniezione congiuntivale
Naso Prurito, congestione nasale, starnuti
Cavo orale Sapore metallico
Laringe Stridore laringeo, edema laringeo, cambiamento del tono della voce
Polmone Dispnea, rantoli, cianosi, arresto respiratorio
Apparato cardiovascolare
Tachicardia, ipotensione, aritmie, arresto cardiaco
Apparato gastrointestinale
Nausea, vomito, dolori addominali, diarrea
Sistema nervoso centrale
Vertigini, sincope, convulsione
Grado Cute Apparato Apparato Apparato Severità GI respiratorio cardiovascolare
I Prurito,OrticariaAngioedema
II Prurito Nausea Rinorrea TachicardiaOrticaria Dolori addominali Dispnea AritmieAngioedema Diarrea Raucedine
III Shock
IV Arresto cardio-respiratorio
Grado di severità delle reazioni anafilattiche ed anafilattoidi
Incidenza delle manifestazioni cliniche
Sintomi Incidenza %Orticaria-angioedema 88
Edema delle alte vie respiratorie
56
Dispnea e rantoli 47
Eritema cutaneo 46
Sincope, ipotensione 33
Nausea, vomito, diarrea e dolori addominali
30
Rinite 16
Cefalea 15
Dolore retrosternale 6
Prurito 5
Convulsioni 2
Meccanismi ed agenti responsabili di anafilassi (I)Meccanismi Agenti Esempi
Reazioni IgE- mediate contro proteine native
•Veleni• Allergeni inalanti • Alimenti
•Enzimi
•Sieri eterologhi
•Proteine
•Antibiotici
•Imenotteri, serpente•Polveri, muffe, pollini•Latte, uovo, arachidi, crostacei•Tripsina,streptochinasi, chimopapaina•Anti-tetano, anti-linfocitario
•Insulina, albumina,liquido seminale•Penicillina, cefalosporina, sulfamidici, tetracicline, amminoglicosidici
Reazioni IgE- mediate contro apteni
•Disinfettanti •Etilene ossido, Cloramina T
Meccanismi ed agenti responsabili di anafilassi (II)Meccanismi Agenti Esempi
Attivazione del complemento e formazione di anafilotossine
•Proteine umane
•Dialisi
•IgG e.v
Attivazione diretta
•Soluzioni ipertoniche•Farmaci
•Mezzi di contrasto, mannitolo•Oppioidi, curaro, vancomicina, destrano, fluoresceina (angiografia)
Sconosciuti •FANS•Conservanti•Coloranti•Antineoplastici•Steroidi•Esercizio fisico•Esercizio fisico dopo sforzo•Anafilassi idiopatica
•Aspirina, etc•Benzoato•Carminio•Cisplatino, taxolo, metotressato•Progesterone, idrocortisone
Sintomi precoci dell’anafilassi
• Tachicardia• Orticaria• Angioedema• Senso di costrizione alla gola• Sintomi gastroenterici (nausea,
vomito)• Cefalea• Raucedine• Stridore laringeo• Voce bitonale• Disfagia
Electron Microscopic Localization of HHMC ( II )
• Always found in the adventitia• Increased density in coronary spasm and thrombosis• Few mast cells in the arterial media
J. Immunol. 154:2855-2865, 1995; Neurochem. Res. 24:1195-1202, 1999
Preformed De novo synthesized
Histamine ( 3.3 pg/cell) Cysteinyl leukotriene C4
( 19.1 ng/ 106 cells)
Tryptase ( 24 pg/cell) Prostaglandin D2
( 17.3 ng/ 106 cells)
Chymase (ACE) Platelet Activating Factor
Chemical Mediators Synthesized byHuman Heart Mast Cells
0.4 g / Kg / min i.v. J. Cardiovasc. Pharmacol. 5: 531-537, 1983
A: Resting electrocardiogram (ECG) and left ventricular (LV) pressure. ECG shows left bundle branch block and first-degree AV block (P-R, 0.24 s). Heart rate (HR): 75 beats/min; LV pressure: 155/11 mmHg.
B: At the first min of histamine infusion, HR is 102 beats/min and P-R is 0.19 s. There is still 1:1 AV conduction, and there is a fall in systolic and end-diastolic LV pressure (130/3 mm Hg)
C: During the fourth min of histamine infusion, there is development of third-degree AV block with an atrial rate (P) of 105 beats/min and an irregular idioventricular escape rhythm, and a further fall in LV systolic pressure (105/12 mm Hg).
A B C
50
250mm Hg
0
Development of Third-degree Atrioventricular (AV) Block During Histamine Infusion
Effect of Activation of the H1 Receptor on Coronary Hemodynamics in Men
• Selective H1 receptor stimulation (histamine 0.5 g/kg/min i.v. for 5 min
after pretreatment with cimetidine, 25 mg/kg) in subjects with normal coronary arteries induced a decrease in mean aortic pressure and coronary vascular resistance (CVR).
• In contrast, approximately 40% of patients with unstable angina developed a decrease in coronary blood flow and an increase in CVR.
• In one of these patients transient circumflex coronary spasm was angiographically documented (see arrow in panel B)
A B
Circulation 73: 1175-1182, 1986
Activation of human heart mast cells (HHMC) probably
plays a critical role in the development of cardiopulmonary
changes and in the mortality associated with systemic and
cardiac anaphylaxis
Diagnosi differenziale dell’anafilassi sistemica• Cause polmonari
Edema laringeo Epiglottiti Aspirazione di corpo estraneo Embolia polmonare Asfissia Iperventilazione
• Cause endocrino-metaboliche
Ipoglicemia feocromocitoma Sindrome carcinoide Anafilassi indotta da progesterone
• Cause cardiovascolari Infarto miocardico Aritmie Shock ipovolemico Arresto cardiaco
• Cause psichiche Crisi d’ansia Sindrome della disfunzione delle
corde vocali Malattia di Munchausen
• Cause SNC Ictus cerebrale Crisi convulsive
• Altre cause• Angioedema ereditario ed
acquisito• Orticaria da freddo• Orticaria idiopatica• Mastocitosi• Esposizione a solfiti• Avvelenamento da alimenti
contenenti istamina (tonno,sgombro)
Anafilassi bifasica• L’anafilassi bifasica è una reazione
caratterizzata dal ripetersi dell’episodio acuto (ipotensione, tachicardia, broncospasmo, sintomi cutanei e gastrointestinali) a distanza di 2-8 ore dal primo episodio ed indipendentemente dal trattamento
• Può verificarsi nel 20% dei casi di anafilassi sistemica severa
• Non è possibile prevedere quali pazienti con anafilassi sistemica manifesteranno una anafilassi bifasica
• Tutti i pazienti che hanno presentato un episodio di anafilassi sistemica devono essere ospedalizzati e monitorati per 12-24 ore
Epipen
Adrenalina i.m (coscia)Adrenalina i.m (braccio)
Adrenalina s.c Sol Fisiol im
Sol fisiol s.c
Anafilassi protratta
• L’anafilassi protratta è quella condizione caratterizzata dalla persistenza dei sintomi respiratori e cardiovascolari dopo un episodio acuto per più di un’ora e fino ad un giorno, nonostante un adeguato regime terapeutico
• Si verifica in circa il 25% dei casi di anafilassi sistemica severa
• Circa il 25% dei casi di anafilassi indotta ad alimenti ha un andamento protratto
• 40% pazienti atopici (asma, rinocongiuntivite)
• 28% prick per alimenti (+) con anamnesi (-)
• 30% riferita reazione avversa a farmaci
• Assenza di un marker patognomonico
Triptasi sierica e Istamina urinaria 24 ore
• Buona risposta alla terapia corticosteroidea
• Buona prognosi
• Bassa mortalità
Anafilassi Idiopatica
Classificazione dell’Anafilassi Idiopatica
Classificazione Caratteristiche
AI- frequente (AI-F) 6 episodi /anno
AI- infrequente (AI-I) < 5 episodi/anno
AI-generalizzata (AI-G) Sintomi multisistemici: orticaria, compromissione alte vie respiratorie, ipotensione, sincope, sintomi G.I.
AI- angioedema (AI-A) Angioedema delle alte vie respiratorie (edema laringeo, faringeo e/o linguale) senza altre manifestazioni sistemiche
Anafilassi indotta da sforzo fisico• E’ una rara forma di anafilassi
verosimilmente dovuta al rilascio di mediatori vasoattivi dai mastociti
• Insorge entro 20 minuti dall’inizio di un intenso esercizio fisico
• E’ più frequente tra i 4 ed i 30 anni di età ed in pazienti atopici
• E’ preceduta da una fase prodromica (senso di calore, prurito, eritema cutaneo) che può evolvere verso l’orticaria generalizzata, l’angioedema o l’edema sistemica
Anafilassi indotta da sforzo fisico post-prandiale
• E’ una variante di anafilassi identificata con sempre maggiore frequenza
• Insorge dopo un esercizio fisico eseguito entro 6 ore dall’assunzione di alimenti
• Sono state identificate 2 varianti: Food-specific (dopo assunzione di uno specifico alimento)
Non food-specific (dopo assunzione di un qualunque alimento)
• Il test al cicloergometro eseguito a digiuno è negativo
• Il test al cicloergometro post-prandiale è positivo
Anafilassi indotta da alimenti
• Circa il 10% dei pazienti assumono ß-bloccanti o ACE-inibitori
• Sintomi respiratori, cardiovascolari, gastrointestinali, cutanei e congiuntivali
• Cibi più frequentemente implicati: noci, nocciole, arachidi, latte, uova, pesce, crostacei
• In circa il 30% dei pazienti si osserva una anafilassi protratta
• Tutti i casi fatali di anafilassi indotta da alimenti si sono verificati in pazienti asmatici
• Importanza della anafilassi indotta da esercizio post-prandiale
Anafilassi indotta dal lattice• Le reazioni avverse al lattice possono essere di tipo
ritardato (dermatite da contatto) od immediato (orticaria, asma, shock anafilattico)
• Nel processo di vulcanizzazione della gomma vengono utilizzati acceleranti, stabilizzanti ed antiossidanti
• Le reazioni di tipo ritardato sono dovute in circa il 70% ad acceleranti utilizzati nel processo di vulcanizzazione
• Le reazioni immediate al lattice possono essere dovute a sensibilizzazione di tipo professionale (sanitari, parasanitari, tecnici, etc) per esposizione a guanti, cateteri, lacci emostatici, etc
• Il primo episodio documentato di anafilassi al lattice è stato descritto nel 1979. Da allora sono stati riportati in letteratura numerosi episodi di anafilassi fatale
• L’anafilassi indotta dal lattice può simulare l’anafilassi da farmaci (attenzione alle fleboclisi, etc)
Oggetti contenenti lattice (I)
Oggetti per uso medico edEquipaggiamenti odontoiatricosportivi
Guanti Caschi per ciclistiCateteri vescicali Pinne, maschere, Cateteri venosi mute subacqueeTubi per intubazione Palle da tennis, da Palloni Ambu bowlingClisteri di bario Assorbenti sanitariCerotti Racchette da tennis e Oculari di binocoli e macchine da scifotografiche Ombrelli
Pavimenti di palestreMezzi anticoncezionali
Preservativi
Oggetti contenenti lattice (II)
Oggetti per l’infanzia
GiocattoliPallonciniCiucciotti
Arredamenti e manufattiper uso domestico
Tende per docciaSpugne per uso estetico
REAZIONE ANAFILATTICA O ANAFILATTOIDE
Alimenti Allergeni
Punture di Imenotteri
Idiopatica
Sforzo Fisico
TRATTAMENTO
FOLLOW UP
Farmaci
0
20
40
60
80
100
< 5 min 5-30 min > 30 min o non uso
Tempo della somministrazione di adrenalina
% d
i sop
ravv
iven
za
Lieberman P. In: Allergy: Principles and Practice. Ed. 5, 1998
Sintomi Precoci dell’AnafilassiSintomi Precoci dell’Anafilassi
• Tachicardia
• Orticaria
• Angioedema
• Senso di costrizione alla gola
• Sintomi gastroenterici (nausea, vomito)
• Cefalea
• Raucedine
• Stridore laringeo
• Voce bitonale
• Disfagia
ANAFILASSI: Diagnosi DifferenzialeANAFILASSI: Diagnosi Differenziale
• Sincope vaso-vagale (Bradicardia)
• Infarto miocardico
• Aritmie
• Crisi epilettiche
• Embolia polmonare
• Shock ipovolemico o batterico
• Mastocitosi sistemica
• Sindrome carcinoide
• Feocromocitoma
• Sovradosaggio farmacologico (Antipertensivi,
etc.)
GRADING DELLE REAZIONI GRADING DELLE REAZIONI ANAFILATTICHEANAFILATTICHE
Arresto Cardio-Arresto Cardio-RespiratorioRespiratorio
Arresto Cardio-Arresto Cardio-RespiratorioRespiratorio
Tachicardia Tachicardia IpotensioneIpotensioneShockShock
Tachicardia Tachicardia IpotensioneIpotensioneShockShock
DispneaDispneaSintomi GastrointestinaliSintomi GastrointestinaliAngioedemaAngioedema
DispneaDispneaSintomi GastrointestinaliSintomi GastrointestinaliAngioedemaAngioedema
OrticariaOrticariaOrticariaOrticaria
TRATTAMENTO DELL’ANAFILASSI - ITRATTAMENTO DELL’ANAFILASSI - I
AZIONI IMMEDIATE
• ASSICURARE LA PERVIETÀ DELLE VIE AEREE
(Intubare se necessario)
• DETERMINARE RAPIDAMENTE IL LIVELLO DI
COSCIENZA
• VALUTARE I PARAMETRI VITALI
(Pressione arteriosa, Frequenza e Ritmo cardiaco,
Frequenza Respiratoria,Temperatura)
TRATTAMENTO DELL’ANAFILASSI - IITRATTAMENTO DELL’ANAFILASSI - II
TRATTAMENTO
• SOMMINISTRARE ADRENALINA i.m. o s.c. 0,3-0,5 ml di soluzione 1:1000 ripetibile dopo 10 min può essere somministrata e.v. diluita 1:10.000 o 1:100.000 solo con monitoraggio ECG
• POSIZIONARE IL PAZIENTE SUPINO CON GLI ARTI INFERIORI ELEVATI
• SOMMINISTRARE FLUIDI e.v. Preferire i cristalloidi (Ringer lattato o fisiologica) ai colloidi (destrano, Emagel®)
• SOMMINISTRARE O2 (4-10 L / min) con maschera o cannula nasale
• IN CASO DI INIEZIONE DELL’AGENTE CAUSALE APPLICARE LACCIO EMOSTATICO IN SEDE PROSSIMALE
ADRENALINA NELL’ANAFILASSI ADRENALINA NELL’ANAFILASSI SISTEMICASISTEMICA
• Costituisce il farmaco di prima scelta
• Effetto rapido sull’ipotensione e sul broncospasmo
• Blocca la secrezione di mediatori chimici dai basofili e dai mastociti
• La somministrazione i.m. o s.c. è efficace nella maggioranza dei casi
• La somministrazione e.v. (2 g/ml/min = 1 fiala adrenalina in 500 ml NaCl 0,9% a XX gtt/min) è generalmente tollerata, ma può causare aritmie e deve essere effettuata con monitoraggio ECG
• La tachicardia non costituisce una controindicazione all’adrenalina
• Il mancato o ritardato impiego dell’adrenalina può essere più pericoloso del suo corretto uso
TRATTAMENTO DELL’ANAFILASSI - IIITRATTAMENTO DELL’ANAFILASSI - III
TRATTAMENTO DIPENDENTE DALLA VALUTAZIONE
CLINICA
• ANTISTAMINICI ANTI-H1 ED ANTI-H2 e.v.
• BRONCODILATATORI (Salbutamolo aereosol o e.v.; aminofillina e.v.)
• AGENTI INOTROPI (Dopamina o Dobutamina)
• CORTICOSTEROIDI
• FARMACI ANTIARITMICI
• MONITORAGGIO ECG
• OSPEDALIZZAZIONE PER ALMENO 24 ORE
ANAFILASSI BIFASICAANAFILASSI BIFASICA
• L’anafilassi è una reazione caratterizzata dal ripetersi dell’episodio acuto (ipotensione, tachicardia, broncospasmo, sintomi cutanei e gastrointestinali) a distanza di 2-8 ore dal primo episodio ed indipendentemente dal trattamento
• L’anafilassi bifasica può verificarsi nel 20% dei casi di anafilassi sistemica severa
• Non è possibile prevedere quali pazienti con anafilassi sistemica manifesteranno una anafilassi bifasica
• Pertanto, tutti i pazienti che hanno presentato un episodio di anafilassi sistemica devono essere
ospedalizzati e monitorati per 24 ore
ANAFILASSI PROTRATTAANAFILASSI PROTRATTA
• L’anafilassi protratta è quella condizione
caratterizzata dalla persistenza dei sintomi
respiratori e cardiovascolari dopo un episodio
acuto per più di un ora e fino ad un giorno
nonostante un adeguato regime terapeutico
• L’anafilassi protratta si verifica in circa il 25% dei
casi di anafilassi sistemica severa
• Circa il 25% dei casi di anafilassi indotta da
alimenti ha un andamento protratto
Complicanze ed Effetti Collaterali del Complicanze ed Effetti Collaterali del Trattamento Farmacologico della Trattamento Farmacologico della
AnafilassiAnafilassiFarmacoFarmaco
Adrenalina
Ossigeno
Aminofillina
Corticosteroidi
Anti-H1
Soluzioni Polisaline
Glucagone
Effetti Collaterali o ComplicanzeEffetti Collaterali o Complicanze
Aritmie, Tachicardia, Ipertensione,Tremore, Ansia
Nessuno
Aritmie, Nausea, Vomito, Convulsioni
Iperglicemia, Leucocitosi Neutrofila,Ritenzione Sodica
Secchezza delle Fauci, Sonnolenza,Ritenzione Urinaria, Aritmie
Edema polmonare, Insufficienza cardiaca
Nausea
Fattori di Rischio per Fattori di Rischio per l’Anafilassi Severa o Fatalel’Anafilassi Severa o Fatale
• Asma Bronchiale
• Assunzione di -bloccanti
• Assunzione di ACE inibitori
• Malattie Cardiovascolari
Aspetti Medico-Legali in Aspetti Medico-Legali in AllergologiaAllergologiaMemorandum SIAICMemorandum SIAIC
• Obbligo di predisporre
opportuni presidii ed
attrezzature terapeutiche in
considerazione della possibile
evenienza di reazioni pericolose
Materiale di Pronto Soccorso NecessarioMateriale di Pronto Soccorso NecessarioMemorandum SIAICMemorandum SIAIC
• Adrenalina: fiale da 1 ml di soluzione 1:1000, da conservare a temperatura di circa 5°C ed al riparo dalla luce
• Glucocorticoidi in fiale e.v. ed i.m.
• Antistaminici, anti-H1 ed anti-H2 in fiale
• Broncodilatatori (erogatori pressurizzati, fiale)
• Bombole di ossigeno
• Pallone di Ambu
• Eventuali altri presidii per la terapia dello shock
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