LINFOMAS DE CELULAS T -...

LINFOMAS DE CELULAS TMADURAS

DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNOHOSPITAL ESPAÑOL DE MEXICO

OCTUBRE 2017

LINFOMAS DE CELULAS T MADURAS

• < 15% de todos los LNH– Verdadero aumento en la incidencia– Disminución relativa de los linfomas B

• Subtipos más comunes: LCTP y LACG• Variación significativa: geografía y características

raciales– Poblaciones asiáticas: linfomas de células T/NK– Japón y Caribe: LLCTA– México, Centro y Sudamérica: linfoma T/NK nasal

• Otros factores: genéticos, inmunosupresión, alta carga viral

NEOPLASIAS DE CELULAS T/NK MADURAS, OMS 2008

• Leucemia prolinfocítica de células T• Leucemia de células T de linfocitos grandes granulares• Trastorno linfoproliferativo crónico de células NK• Leucemia agresiva NK• Trastorno linfoproliferativo sistémicos de células T

asociado a VEB• Linfoma similar a hidroa vacciniforme• Leucemia/linfoma de células T del adulto• Linfoma de células T/NK extraganglionar de tipo nasal• Linfoma de células T asociado a enteropatía• Linfoma hepato-esplénico de células T• Linfoma de células T subcutáneo de tipo paniculitis

NEOPLASIAS DE CELULAS T/NK MADURAS, OMS 2008

• Micosis fungoides• Síndrome de Sezary• Trastorn LP cutáneo de células T, CD30+• Linfoma de células T primario cutáneo, gamma-delta• Linfoma de células T primario cutáneo agresivo,

epidermotrópico, citotóxico CD8 positivo• Linfoma primario cutáneo de células T pequeñas

medianas, CD4 positivo• Linfoma de células T periféricas, NOS• Linfoma de células T angioinmunoblástico• Linfoma anaplásico de células grandes, ALK positivo• Linfoma anaplásico de células grandes, ALK negativo

PATOFISIOLOGIA DE LOS SUBTIPOS DE CELULAS T

• Caraterísticas inmunofenotípicas de los linfocitos T post-tímicos

• Derivados de células T alfa-beta y T gamma-delta (estructura del receptor de células T)

• Asociadas con CD3 (porción constante y variable, cadenas gamma, delta y epsilon)

• Dos tipos de sistema inmune:– Innato (T gamma-delta y NK)– Adaptativo (sangre periférica y tejido linfoide, T alfa-beta)

» Delves PJ y cols. The immune system. N Engl J Med 2000;343:37-49

Linfoma de CTPL. AngioinmunoblásticoLinfoma de células T/NKLinfoma/leucemia de células T adultoLinfoma anaplásico de células grandes

ALK-1 +Linfoma anaplásico de células grandes,

ALK-1-Linfoma de células T, asociado a

enteropatíaLinfoma de células grandes anaplásico,

primario cutáneoLinfoma de células T hepatoesplénicoLinfoma de células T similar a paniculitisLCTP no clasificableOtros

Vose JM. International T-Cell Lymphoma Study Group .J Clin Oncol 2008; 26:4124-4130

LINFOMAS DE CELULAS “T”PROBLEMAS EN EL DIAGNOSTICO

Son menos frecuentes que loslinfomas de células B

No hay una caracterizaciónbien definida

Diversidad morfológica yespectro de aparienciacitológica (T/NK, necrosis,angioinvasión)

No hay monoclonalidad No existe una célula de origen

normal bien definida– Pilleri SA y cols. Peripheral T-cell

lymphomas Hematopathology Meeting Reports 2008:2(5):33-38

– C. Agostinelli y cols. J Clin Pathol 2008; 61:1160-1167

– Am J Surg Pathol 2008:32:1593-1607

Surgical Pathology 3 (2010) 955–988

Se superponen morfológicamente con:

Hiperplasia linfoide reactiva.Linfomas de células B Linfomas de Hodgkin

Hiperplasia paracortical reactiva.Hipersensibilidad a drogas

INMUNOFENOTIPO DE LAS NEOPLASIAS DE CELULAS T/NK MADURAS

• No hay marcadores de clonalidad en las células T (CD4 o CD8)

• Expresión de CD45 (LCA)– Excepto en algunos linfomas anaplásicos y T/NK

• Marcadores de células T– CD2, CD3, CD5, CD7, CD43, CD4, CD8

• Pérdida de antígenos– CD7, CD3 y CD5

• Relación CD4/CD8– CD4+/CD8- o CD8+/CD4- (infecciones virales) – Coexpresión de CD4 y CD8 o falta de expresión de ambos

INMUNOFENOTIPO

• Expresión de gránulos citotóxicos: TIA-1, granzima B, perforina• En muchos casos no es posible precisar la celula de origen • Expresión de marcadores no específicos:

– CD30: linfoma anaplásico (otros linfomas T y B)– CD56: linfomas T/NK (otros linfomas T y B, mielomas, leucemias mieloides)– CD20: expresión aberrante, antígeno de activación– PD-1: linfoma angioinmunoblástico– CD25 y bcl-2– FOXP3: ATLL, mal pronóstico

• La patogénesis molecular aún no definida. PCR para el rearreglo del gen receptor de células T

• No hay características genéticas específicas (excepto en el anaplásico)

» Am J Surg Pathol 2008:32:1593-1607» App Immunohistochem Mol Morphol 2014;22:99-104» Am J Surg Pathol 2013;37:1407–1412

Appl Immunohistochem Mol Morphol 2014;22:99–104

PATRON DE TINCION DE LAS NEOPLASIAS DE CELULAS T/NK MADURAS

• Tinción membrana citoplásmica– CD3, CD4, CD8, CD56, CD30– Tinción de citoplasma: CD3 (linfomas

T/NK nasales)• Tinción citoplásmica granular

– Gránulos citotóxicos (TIA-1, granzima B y perforina)

• Tinción nuclear:– Deoxinucleotidil transferasa terminal

• Tinción de ALK:– Nuclear y citoplásmica– Membranosa o solo citoplásmica

• Presencia de VEB:– Hibridación in situ del RNA (EBER).– LMP-1 (IHQ, fase de latencia)

– Oudejans JJ, Van der Valk P. Immunohistochemical classification of T cell and NK cell neoplasms J Clin Pathol 2002; 55:892

Perfil Inmunohistoquímico Linfomas B

• CD20• CD3• CD10• Bcl-2• Bcl-6• Ki-67• MUM-1• CD30• CD5• Ciclina D1• Cadenas ligeras kappa y

lambda• EBER, CD138

Linfomas T• CD20• CD3• CD5• CD7• Bcl-2• Ki-67• CD30• CD56• CD4• CD8• EBER• Gránulos citotóxicos (TIA-1,

granzima B, perforina)• CD10, bcl-6, CD21, CXCL13,

betaF1

Modern Pathol 2013; 26:S71-S87

SISTEMA INMUNEInnato

• No requiere sensibilización por Ag

• Células NK, NK/T, células gamma-delta

• Citotoxicidad mediada por células

• Principalmente cutáneo y extraganglionar

• Niños y adultos

Adaptativo• Caracterizado por

especificidad y memoria• Células T de memoria y

efectoras• Actúa principalmente a

través de citocinas y quimocinas

• Principalmente linfomas ganglionares

• Más frecuente en adultos

Modern Pathol 2013; 26:S71-S87

Sistema inmune innato Sistema inmune adaptativo

cel T g-d, NK-likecel NK

Cel B Cel T

No restringida a MHC

CitocinasQuimocinas

Complemento

Vías de muerte celularNecróticas y apoptóticas

Primera línea de defensaPapel mayor en inmunidad primaria

APC

ReceptoresAg específicos

cel B y T

Ag presentaciónA cel T en el

contexto de MHC

Defensa inmunológicacaracterizada por

especificidad y memoria

SISTEMA INMUNE INNATO

• Leucemia agresiva de células NK• Enfermedad LP de células T, fulminante

positiva a VEB• Linfoma de células T hepato-esplénico• Linfomas de células T gamma-delta, en sitios

mucocutáneos

SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO

– Linfomas derivados de este sistema:• Linfoma de células T periféricas no especifico• Linfoma anaplásico de células grandes• Linfoma de células T angioinmunoblástico• Linfoma de células T/NK tipo nasal• ATLL

» Grogg KL y cols. Blood 2005;106:1501-1502» Jaffe ES. Haematologica reports 2006;2:4-11» Jaffe ES. Modern Pathol 2013;26:S71-S87

LINFOMA DE CELULAS T PERIFERICAS, NOS

• Diagnóstico de exclusión• Categoría heterogénea• Origen ganglionar• Amplio espectro

morfológico• Fondo inflamatorio

frecuente: eosinófilos, células plasmáticas, histiocitos, lennertoide

• Adultos mayores• Etapa avanzada, mal

pronóstico

CD3

CD4

CD8

CD30

CD2

CD30

CD3 CD20 CD4 CD8

CD30 CD15 EBER PAX-5

LCTP, NOSDIAGNOSTICO DIFERENCIAL

• Linfoma angioinmunoblástico• Linfoma de células B rico en células T/histiocitos• Linfoma de Hodgkin, PL, N• Sarcoma mieloide• Tumor blástico de cel dendríticas plasmocitoides• Síndrome linfoproliferativo autoinmune• Infección crónica por VEB• Linfadenitis de Kikuchi• Hiperplasia paracortical por anticonvulsivantes

LINFOMA DE CELULAS T PERIFERICAS vsLINFOMA DE HODGKIN

Linfoma Anaplásico de células grandes, ALK positivo

• Células grandes y pleomórficas• Invasión de senos linfoides• Expresión de CD30• Translocación cromosómica

característica t(2;5)(p23;q35)• Frecuente en niños y adultos

jóvenes• Predominio en sexo masculino• Origen ganglionar con afección

extraganglionar frecuente• Enfermedad avanzada y

síntomas sistémicos (75%)• Buena respuesta a quimioterapia

LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES, INMUNOFENOTIPO

• CD30+, EMA+, ALK-1 +, CD15-, CD45+/-– ALK-1: nuclear y citoplásmica– Variantes de translocación: citoplasma

• Expresión variable de Ag de células T:– CD3-/+, CD2+, CD5+, CD8-/+, CD43 -/+,

CD45RP -/+• Expresión de Ag citotóxicos activados

– TIA-1+, perforina+, granzima B +, CD25+– VEB NEGATIVO

CD45 EMA

CD30 ALK-1

ENTIDAD CD30 CD15 CD45 CD3 TIA-1 EMA Clus ALK CD20

LACG + - -/+ -/+ + +/- + + -

LH + +/- - - - - - - -/+

LH, PL - - + - - +/- - - +

LCTP -/+ -/+ + + -/+ - - - +

LBDCG -/+ - + - - +/- - - +

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES Y OTROS LINFOMAS

• Fuerte expresión de CD30

• Fenotipo citotóxico• Adultos mayores• Peor pronóstico que

ALK+• Mejor pronóstico que

otros PTCL• Expresión débil de

PAX-5

Linfoma Anaplásico de células grandes, ALK negativo

LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES, ASOCIADO A SEROMA, ALK-1 NEGATIVO

- Implantes mamarios, silicón y salinos- Usualmente años después del implante- Síntomas por la acumulación de líquido

alrededor del implante- Diagnóstico por citología- Células neoplásicas revisten la cavidad o en

el interior de la cavidad, sin invasión- ALK-1 NEGATIVO

Thompson et al, Hematologica 2010

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES

• Linfoma de Hodgkin• Linfoma de células T periféricas no

especifico• Linfoma de células B, variante anaplásica• Melanoma maligno• Carcinoma embrionario• Otros carcinomas

LINFOMA T ANGIOINMUNOBLASTICO

• Adultos > 65 años, no en niños• Linfadenopatía generalizada, hepatosplenomegalia,

rash piel• Síntomas constitucionales prominentes• Hipergamaglobulinemia policlonal y anemia

hemolítica• Inmunodeficiencia• Originado en células T folicular (fh)• Producción de citocinas CXCL13• CD3+/CD4+/PD-1+, CD10 y bcl-6• Virus de Epstein-Barr

LINFOMA “T” ANGIOINMUNOBLASTICO

CD3 CD10

CD20 CD21

CD3

CD10 EBER

Linfoma T AngioinmunoblásticoDiagnóstico Diferencial

• Hiperplasia folicular y paracortical reactiva• Enfermedad de Castleman, variante de

células plasmáticas• Linfadenopatía por HIV, fase C• Linfoma de Hodgkin clásico• LCTP, NOS• Linfoma Difuso de Células Grandes

FACTORES PRONOSTICOS EN LINFOMAS DE CELULAS T MADUROS

• Indice Pronóstico Internacional (IPI): no predice• CD4+/CD8- (Th1 y Th2)

– Patrón funcional, mejor pronóstico• Expresión de ALK-1• Expresión de bcl-2 en ALK-1 negativos: pronóstico

pobre• Inmunoterapia:

– Alemtuzumab (antiCD52)

» Aggressive Peripheral T-Cell Lymphomas. Savage, KJ. Hematology 2005 Am Soc Hematol Educ Program 2005:267-277

LINFOMA DE CELULAS T/NK NASAL

• Frecuente en Oriente (China), México, Centro y Sudamérica

• Presentación clínica: “granuloma letal de la línea media”

• Septum nasal, paladar, extructuras mediofaciales, órbita– Piel y tejido subcutáneo, tracto

gastrointestinal, testículo, pulmón

• La mayoría fenotipo de células NK, pero una minoría tipo T citotóxico

• Angiocentricidad, angioinvasión y necrosis (65%)

CD3

CD56 CD30

Granzima B EBER

CD3

ENTIDAD INMUNOFENOTIPO

Células T Periféricas CD4>CD8, pérdida de CD7 y/o CD5, CD30, EBER

L/L T del Adulto CD4+, CD25+, CD7-, CD30+, CD15+, FOXP3, HTLV-1

Anaplásico de células grandes

CD30+, EMA+, CD25+, CD4+, CD3-/+, ALK-1, clusterina, TIA-1

Linfoma T Angioinmunoblástico

CD4/CD8 mixto, CD21 (CFD), inmunoblastosVEB+, CD10 y bcl-6 (Tfh)

Células B rico en células T

Células grandes CD20+, linfocitos CD3+

Reactivo CD4/CD8 mixto, CD20+, CD25+, CD20+, arquitectura intacta

CARACTERISTICAS INMUNOFENOTIPICAS DE LOS LINFOMAS DE CELULAS T PERIFERICAS

MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCION

zaratedr@hotmail.com