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LINFOMAS DE CELULAS TMADURAS
DRA. ALEJANDRA ZARATE OSORNOHOSPITAL ESPAÑOL DE MEXICO
OCTUBRE 2017
LINFOMAS DE CELULAS T MADURAS
• < 15% de todos los LNH– Verdadero aumento en la incidencia– Disminución relativa de los linfomas B
• Subtipos más comunes: LCTP y LACG• Variación significativa: geografía y características
raciales– Poblaciones asiáticas: linfomas de células T/NK– Japón y Caribe: LLCTA– México, Centro y Sudamérica: linfoma T/NK nasal
• Otros factores: genéticos, inmunosupresión, alta carga viral
NEOPLASIAS DE CELULAS T/NK MADURAS, OMS 2008
• Leucemia prolinfocítica de células T• Leucemia de células T de linfocitos grandes granulares• Trastorno linfoproliferativo crónico de células NK• Leucemia agresiva NK• Trastorno linfoproliferativo sistémicos de células T
asociado a VEB• Linfoma similar a hidroa vacciniforme• Leucemia/linfoma de células T del adulto• Linfoma de células T/NK extraganglionar de tipo nasal• Linfoma de células T asociado a enteropatía• Linfoma hepato-esplénico de células T• Linfoma de células T subcutáneo de tipo paniculitis
NEOPLASIAS DE CELULAS T/NK MADURAS, OMS 2008
• Micosis fungoides• Síndrome de Sezary• Trastorn LP cutáneo de células T, CD30+• Linfoma de células T primario cutáneo, gamma-delta• Linfoma de células T primario cutáneo agresivo,
epidermotrópico, citotóxico CD8 positivo• Linfoma primario cutáneo de células T pequeñas
medianas, CD4 positivo• Linfoma de células T periféricas, NOS• Linfoma de células T angioinmunoblástico• Linfoma anaplásico de células grandes, ALK positivo• Linfoma anaplásico de células grandes, ALK negativo
PATOFISIOLOGIA DE LOS SUBTIPOS DE CELULAS T
• Caraterísticas inmunofenotípicas de los linfocitos T post-tímicos
• Derivados de células T alfa-beta y T gamma-delta (estructura del receptor de células T)
• Asociadas con CD3 (porción constante y variable, cadenas gamma, delta y epsilon)
• Dos tipos de sistema inmune:– Innato (T gamma-delta y NK)– Adaptativo (sangre periférica y tejido linfoide, T alfa-beta)
» Delves PJ y cols. The immune system. N Engl J Med 2000;343:37-49
Linfoma de CTPL. AngioinmunoblásticoLinfoma de células T/NKLinfoma/leucemia de células T adultoLinfoma anaplásico de células grandes
ALK-1 +Linfoma anaplásico de células grandes,
ALK-1-Linfoma de células T, asociado a
enteropatíaLinfoma de células grandes anaplásico,
primario cutáneoLinfoma de células T hepatoesplénicoLinfoma de células T similar a paniculitisLCTP no clasificableOtros
Vose JM. International T-Cell Lymphoma Study Group .J Clin Oncol 2008; 26:4124-4130
LINFOMAS DE CELULAS “T”PROBLEMAS EN EL DIAGNOSTICO
Son menos frecuentes que loslinfomas de células B
No hay una caracterizaciónbien definida
Diversidad morfológica yespectro de aparienciacitológica (T/NK, necrosis,angioinvasión)
No hay monoclonalidad No existe una célula de origen
normal bien definida– Pilleri SA y cols. Peripheral T-cell
lymphomas Hematopathology Meeting Reports 2008:2(5):33-38
– C. Agostinelli y cols. J Clin Pathol 2008; 61:1160-1167
– Am J Surg Pathol 2008:32:1593-1607
Surgical Pathology 3 (2010) 955–988
Se superponen morfológicamente con:
Hiperplasia linfoide reactiva.Linfomas de células B Linfomas de Hodgkin
Hiperplasia paracortical reactiva.Hipersensibilidad a drogas
INMUNOFENOTIPO DE LAS NEOPLASIAS DE CELULAS T/NK MADURAS
• No hay marcadores de clonalidad en las células T (CD4 o CD8)
• Expresión de CD45 (LCA)– Excepto en algunos linfomas anaplásicos y T/NK
• Marcadores de células T– CD2, CD3, CD5, CD7, CD43, CD4, CD8
• Pérdida de antígenos– CD7, CD3 y CD5
• Relación CD4/CD8– CD4+/CD8- o CD8+/CD4- (infecciones virales) – Coexpresión de CD4 y CD8 o falta de expresión de ambos
INMUNOFENOTIPO
• Expresión de gránulos citotóxicos: TIA-1, granzima B, perforina• En muchos casos no es posible precisar la celula de origen • Expresión de marcadores no específicos:
– CD30: linfoma anaplásico (otros linfomas T y B)– CD56: linfomas T/NK (otros linfomas T y B, mielomas, leucemias mieloides)– CD20: expresión aberrante, antígeno de activación– PD-1: linfoma angioinmunoblástico– CD25 y bcl-2– FOXP3: ATLL, mal pronóstico
• La patogénesis molecular aún no definida. PCR para el rearreglo del gen receptor de células T
• No hay características genéticas específicas (excepto en el anaplásico)
» Am J Surg Pathol 2008:32:1593-1607» App Immunohistochem Mol Morphol 2014;22:99-104» Am J Surg Pathol 2013;37:1407–1412
Appl Immunohistochem Mol Morphol 2014;22:99–104
PATRON DE TINCION DE LAS NEOPLASIAS DE CELULAS T/NK MADURAS
• Tinción membrana citoplásmica– CD3, CD4, CD8, CD56, CD30– Tinción de citoplasma: CD3 (linfomas
T/NK nasales)• Tinción citoplásmica granular
– Gránulos citotóxicos (TIA-1, granzima B y perforina)
• Tinción nuclear:– Deoxinucleotidil transferasa terminal
• Tinción de ALK:– Nuclear y citoplásmica– Membranosa o solo citoplásmica
• Presencia de VEB:– Hibridación in situ del RNA (EBER).– LMP-1 (IHQ, fase de latencia)
– Oudejans JJ, Van der Valk P. Immunohistochemical classification of T cell and NK cell neoplasms J Clin Pathol 2002; 55:892
Perfil Inmunohistoquímico Linfomas B
• CD20• CD3• CD10• Bcl-2• Bcl-6• Ki-67• MUM-1• CD30• CD5• Ciclina D1• Cadenas ligeras kappa y
lambda• EBER, CD138
Linfomas T• CD20• CD3• CD5• CD7• Bcl-2• Ki-67• CD30• CD56• CD4• CD8• EBER• Gránulos citotóxicos (TIA-1,
granzima B, perforina)• CD10, bcl-6, CD21, CXCL13,
betaF1
Modern Pathol 2013; 26:S71-S87
SISTEMA INMUNEInnato
• No requiere sensibilización por Ag
• Células NK, NK/T, células gamma-delta
• Citotoxicidad mediada por células
• Principalmente cutáneo y extraganglionar
• Niños y adultos
Adaptativo• Caracterizado por
especificidad y memoria• Células T de memoria y
efectoras• Actúa principalmente a
través de citocinas y quimocinas
• Principalmente linfomas ganglionares
• Más frecuente en adultos
Modern Pathol 2013; 26:S71-S87
Sistema inmune innato Sistema inmune adaptativo
cel T g-d, NK-likecel NK
Cel B Cel T
No restringida a MHC
CitocinasQuimocinas
Complemento
Vías de muerte celularNecróticas y apoptóticas
Primera línea de defensaPapel mayor en inmunidad primaria
APC
ReceptoresAg específicos
cel B y T
Ag presentaciónA cel T en el
contexto de MHC
Defensa inmunológicacaracterizada por
especificidad y memoria
SISTEMA INMUNE INNATO
• Leucemia agresiva de células NK• Enfermedad LP de células T, fulminante
positiva a VEB• Linfoma de células T hepato-esplénico• Linfomas de células T gamma-delta, en sitios
mucocutáneos
SISTEMA INMUNE ADAPTATIVO
– Linfomas derivados de este sistema:• Linfoma de células T periféricas no especifico• Linfoma anaplásico de células grandes• Linfoma de células T angioinmunoblástico• Linfoma de células T/NK tipo nasal• ATLL
» Grogg KL y cols. Blood 2005;106:1501-1502» Jaffe ES. Haematologica reports 2006;2:4-11» Jaffe ES. Modern Pathol 2013;26:S71-S87
LINFOMA DE CELULAS T PERIFERICAS, NOS
• Diagnóstico de exclusión• Categoría heterogénea• Origen ganglionar• Amplio espectro
morfológico• Fondo inflamatorio
frecuente: eosinófilos, células plasmáticas, histiocitos, lennertoide
• Adultos mayores• Etapa avanzada, mal
pronóstico
CD3
CD4
CD8
CD30
CD2
CD30
CD3 CD20 CD4 CD8
CD30 CD15 EBER PAX-5
LCTP, NOSDIAGNOSTICO DIFERENCIAL
• Linfoma angioinmunoblástico• Linfoma de células B rico en células T/histiocitos• Linfoma de Hodgkin, PL, N• Sarcoma mieloide• Tumor blástico de cel dendríticas plasmocitoides• Síndrome linfoproliferativo autoinmune• Infección crónica por VEB• Linfadenitis de Kikuchi• Hiperplasia paracortical por anticonvulsivantes
LINFOMA DE CELULAS T PERIFERICAS vsLINFOMA DE HODGKIN
Linfoma Anaplásico de células grandes, ALK positivo
• Células grandes y pleomórficas• Invasión de senos linfoides• Expresión de CD30• Translocación cromosómica
característica t(2;5)(p23;q35)• Frecuente en niños y adultos
jóvenes• Predominio en sexo masculino• Origen ganglionar con afección
extraganglionar frecuente• Enfermedad avanzada y
síntomas sistémicos (75%)• Buena respuesta a quimioterapia
LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES, INMUNOFENOTIPO
• CD30+, EMA+, ALK-1 +, CD15-, CD45+/-– ALK-1: nuclear y citoplásmica– Variantes de translocación: citoplasma
• Expresión variable de Ag de células T:– CD3-/+, CD2+, CD5+, CD8-/+, CD43 -/+,
CD45RP -/+• Expresión de Ag citotóxicos activados
– TIA-1+, perforina+, granzima B +, CD25+– VEB NEGATIVO
CD45 EMA
CD30 ALK-1
ENTIDAD CD30 CD15 CD45 CD3 TIA-1 EMA Clus ALK CD20
LACG + - -/+ -/+ + +/- + + -
LH + +/- - - - - - - -/+
LH, PL - - + - - +/- - - +
LCTP -/+ -/+ + + -/+ - - - +
LBDCG -/+ - + - - +/- - - +
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES Y OTROS LINFOMAS
• Fuerte expresión de CD30
• Fenotipo citotóxico• Adultos mayores• Peor pronóstico que
ALK+• Mejor pronóstico que
otros PTCL• Expresión débil de
PAX-5
Linfoma Anaplásico de células grandes, ALK negativo
LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES, ASOCIADO A SEROMA, ALK-1 NEGATIVO
- Implantes mamarios, silicón y salinos- Usualmente años después del implante- Síntomas por la acumulación de líquido
alrededor del implante- Diagnóstico por citología- Células neoplásicas revisten la cavidad o en
el interior de la cavidad, sin invasión- ALK-1 NEGATIVO
Thompson et al, Hematologica 2010
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LINFOMA ANAPLASICO DE CELULAS GRANDES
• Linfoma de Hodgkin• Linfoma de células T periféricas no
especifico• Linfoma de células B, variante anaplásica• Melanoma maligno• Carcinoma embrionario• Otros carcinomas
LINFOMA T ANGIOINMUNOBLASTICO
• Adultos > 65 años, no en niños• Linfadenopatía generalizada, hepatosplenomegalia,
rash piel• Síntomas constitucionales prominentes• Hipergamaglobulinemia policlonal y anemia
hemolítica• Inmunodeficiencia• Originado en células T folicular (fh)• Producción de citocinas CXCL13• CD3+/CD4+/PD-1+, CD10 y bcl-6• Virus de Epstein-Barr
LINFOMA “T” ANGIOINMUNOBLASTICO
CD3 CD10
CD20 CD21
CD3
CD10 EBER
Linfoma T AngioinmunoblásticoDiagnóstico Diferencial
• Hiperplasia folicular y paracortical reactiva• Enfermedad de Castleman, variante de
células plasmáticas• Linfadenopatía por HIV, fase C• Linfoma de Hodgkin clásico• LCTP, NOS• Linfoma Difuso de Células Grandes
FACTORES PRONOSTICOS EN LINFOMAS DE CELULAS T MADUROS
• Indice Pronóstico Internacional (IPI): no predice• CD4+/CD8- (Th1 y Th2)
– Patrón funcional, mejor pronóstico• Expresión de ALK-1• Expresión de bcl-2 en ALK-1 negativos: pronóstico
pobre• Inmunoterapia:
– Alemtuzumab (antiCD52)
» Aggressive Peripheral T-Cell Lymphomas. Savage, KJ. Hematology 2005 Am Soc Hematol Educ Program 2005:267-277
LINFOMA DE CELULAS T/NK NASAL
• Frecuente en Oriente (China), México, Centro y Sudamérica
• Presentación clínica: “granuloma letal de la línea media”
• Septum nasal, paladar, extructuras mediofaciales, órbita– Piel y tejido subcutáneo, tracto
gastrointestinal, testículo, pulmón
• La mayoría fenotipo de células NK, pero una minoría tipo T citotóxico
• Angiocentricidad, angioinvasión y necrosis (65%)
CD3
CD56 CD30
Granzima B EBER
CD3
ENTIDAD INMUNOFENOTIPO
Células T Periféricas CD4>CD8, pérdida de CD7 y/o CD5, CD30, EBER
L/L T del Adulto CD4+, CD25+, CD7-, CD30+, CD15+, FOXP3, HTLV-1
Anaplásico de células grandes
CD30+, EMA+, CD25+, CD4+, CD3-/+, ALK-1, clusterina, TIA-1
Linfoma T Angioinmunoblástico
CD4/CD8 mixto, CD21 (CFD), inmunoblastosVEB+, CD10 y bcl-6 (Tfh)
Células B rico en células T
Células grandes CD20+, linfocitos CD3+
Reactivo CD4/CD8 mixto, CD20+, CD25+, CD20+, arquitectura intacta
CARACTERISTICAS INMUNOFENOTIPICAS DE LOS LINFOMAS DE CELULAS T PERIFERICAS
