View
2
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
BOLAGSANALYS 21 juli 2014
Viktig information: All information kring ansvarsbegränsningar och potentiella intressekonflikter finns att läsa i slutet av rapporten.
Redeye, Mäster Samuelsgatan 42, 10tr, Box 7141, 103 87 Stockholm. Tel +46 8-545 013 30. E-post: info@redeye.se
Nyckeltal
Lista: Aktietorget Börsvärde: 60 MSEK Bransch: Biotech VD: Johan Drott Styrelseordf: Christer Fåhraeus
Lättare luft att andas Respiratorius har skiftat fokus mot cancer och
kranskärlssjukdom. Av den gamla portföljen med
läkemedelsprojekt inom luftvägssjukdomar återstår
inte mycket mer än namnet, en opportunistisk och
intressant omsvängning.
Cancerprojektet VAL-001 ruvar på den största
potentialen. Projektet bygger på två välkända
läkemedelssubstanser och vi tror att det kan passa väl
in hos mer regionala eller specialiserade
onkologibolag.
Fas IIa-data för VAL-001 (VALFRID-studien) väntas
i mitten av 2015. Innan dess kan en utlicensiering av
RESP-3000 bistå finanserna som obönhörligt måste
fyllas på. Med våra prognoser krävs ett ’bull case’ för
att våga köpa aktien i dagsläget.
5.0 poäng 7.0 poäng 5.0 poäng 0.0 poäng 0.0 poäng
Fakta
Aktiekurs (SEK) 0.5
Antal aktier (milj) 121.7
Börsvärde (MSEK) 60
Nettoskuld (MSEK) -5
Free float (%) 100 %
Dagl oms. (’000) 280
Analytiker: Sten Westerberg
2012 2013 2014E 2015E 2016E
Omsättning, MSEK 0 0 0 6 4 Tillväxt 0% -63% 33% 10,900% -29%
EBITDA -2 -2 -3 1 -10 EBITDA-marginal Neg Neg Neg 23% Neg
EBIT -5 -5 -6 -3 -12 EBIT-marginal Neg Neg Neg Neg Neg
Resultat före skatt -5 -5 -6 -3 -12 Nettoresultat -5 -5 -6 -2 -10 Nettomarginal Neg Neg Neg Neg Neg
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
22-jul 20-okt 18-jan 18-apr 17-jul
OMXS 30 Respiratorius
Ledning Ägarskap Tillväxtutsikter Lönsamhet Finansiell styrka
Sammanfattning
Respiratorius (Resp.st)
Redeye Rating (0 – 10 poäng)
2012 2013 2014E 2015E 2016E
P/E 0.0 0.0 Neg Neg Neg
EV/S Neg 9.7 1089.3 9.5 15.4 EV/EBITDA 1.3 Neg Neg 41.6 Neg
2012 2013 2014E 2015E 2016E
Utdelning/Aktie 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 VPA -0.05 -0.05 -0.05 -0.02 -0.08
Respiratorius
Bolaganalys 2
Redeye Rating: Bakgrund och definition
Avsikten med Redeye Rating är att hjälpa investerare att identifiera bolag med en hög kvalitet och attraktiv
värdering.
Company Qualities
Avsikten med Company Qualities är att den ska ge en strukturerad och god bild av ett bolags kvalitet (eller
verksamhetsrisk) – dess chans att överleva och förutsättningar att uppnå långsiktigt stabil vinsttillväxt.
Vi klassificerar bolagets kvalitet utifrån en tiogradig skala baserad på fem värderingsnycklar; 1 – Ledning
(Management), 2 – Ägarskap (Ownership), 3 – Tillväxtutsikter (Growth Outlook), 4 – Lönsamhet (Profitability) och 5
– Finansiell styrka (Financial Strength).
Varje värderingsnyckel utvärderas utifrån ett antal kvantitativa och kvalitativa nyckelfrågor som viktas olika utifrån
hur viktiga de anses vara. Varje nyckelfråga tilldelas ett antal poäng utifrån sitt betyg. Det är det sammanlagda
antalet poäng från de enskilda frågorna som ligger till grund för bedömningen av varje värderingsnyckel.
Betygsskalan sträcker sig från 0 till +10 poäng.
Det sammanlagda betyget för varje värderingsnyckel visualiseras genom storleken på dess stapelkropp. Den relativa
storleken mellan staplarna beror därmed på betygsfördelningen mellan de olika värderingsnycklarna.
Ledning
Vår rating av Ledning representerar en bedömning av styrelsens och ledningens förmåga att förvalta bolaget med
aktieägarnas bästa för sina ögon. En duktig styrelse och ledning kan göra en medioker affärsidé lönsam, och en dålig
kan försätta till och med ett starkt bolag i kris. De faktorer som utgör bedömningen av Ledning är; 1 – Exekvering, 2
– Kapitalallokering, 3 – Kommunikation, 4 – Erfarenhet, 5 – Ledarskap, och 6 – Integritet.
Ägarskap
Vår rating av Ägarskap representerar en bedömning av utövat ägarskap för ett mer långsiktigt värdeskapande.
Ägarengagemang och kompetens är avgörande för bolagets stabilitet och för styrelsens handlingskraft. Bolag som
har spridd ägarstruktur utan tydlig huvudägare har historiskt sett gått betydligt sämre än börsens index över tiden.
De faktorer som utgör bedömningen av Ägarskap är; 1 – Ägarstruktur, 2 – Ägarengagemang, 3 – Institutionellt
ägande, 4 – Maktmissbruk, 5 – Renommé, och 6 – Finansiell uthållighet.
Tillväxtutsikter
Vår rating av Tillväxtutsikter representerar en bedömning av bolagets förutsättningar att uppnå långsiktigt stabil
vinsttillväxt. På lång sikt följer aktiekursen ungefär bolagets resultatutveckling. Ett bolag som inte växer kan vara en
god kortsiktig placering, men är det sällan på lång sikt. De faktorer som utgör bedömningen av Tillväxtutsikter är; 1
– Strategier och affärsmodell, 2 – Försäljningspotential, 3 – Marknadstillväxt, 4 – Marknadsposition, och 5 –
Konkurrenskraft.
Lönsamhet
Vår rating av Lönsamhet representerar en bedömning av hur effektivt bolaget historiskt har utnyttjat sitt kapital för
att skapa vinst. Bolag kan inte överleva om de inte är lönsamma. Bedömningen av hur lönsamt ett bolag varit
baseras på ett antal nyckeltal och kriterier under en period på upp till fem år tillbaka i tiden; 1 – Avkastning på totalt
kapital (Return on total assets; ROA), 2 – Avkastning på eget kapital (Return on equity; ROE), 3 – Nettomarginal
(Net profit margin), 4 – Fritt kassaflöde, och 5 – Rörelseresultat (Operating profit margin, EBIT).
Finansiell styrka
Vår rating av Finansiell styrka representerar en bedömning av bolagets betalningsförmåga på kort och lång sikt.
Basen i ett bolags finansiella styrka är balansräkningen och dess kassaflöden. Om inte balansräkningen klarar av att
finansiera tillväxten är inte ens den bästa potentialen till någon nytta. Bedömningen av ett bolags finansiella styrka
baseras på ett antal nyckeltal och kriterier; 1 – Räntetäckningsgrad (Times-interest-coverage ratio), 2 –
Skuldsättningsgrad (Debt-to-equity ratio), 3 – Kassalikviditet (Quick ratio), 4 – Balanslikviditet (Current ratio), 5 –
Omsättningsstorlek, 6 – Kapitalbehov, 7 – Konjunkturkänslighet, och 8 – Kommande binära händelser.
Respiratorius
Bolaganalys 3
Investeringssammanfattning
Respiratorius har på kort tid skiftat fokus från att vara ett bolag verksamt
inom tidig utveckling av läkemedel mot astma och kronisk obstruktiv
lungsjukdom (KOL) till att på ett projektbaserat sätt investera i forskning
inom cancer (VAL-001) och biomarkörer (RESP-3000). Projekten inom
astma och KOL finns kvar (RESP-1000 och RESP-2000), men att döma av
bolagets resursallokering kommer de i andra hand.
Cancerprojekt bär största värdet
Bland Respiratorius projekt ser vi störst potential för VAL-001 inom
cancerområdet, ett kommersiellt betydligt intressantare fält än t.ex.
sjukdomar i andningsvägarna. Produkten positioneras som en
tilläggsbehandling vid en typ av blodcancer och befinner sig i tidig klinisk
utveckling (VALFRID-studien, fas IIa). Säkerhets- och preliminär
effektdata från 20 patienter väntas i mitten av nästa år, men studien är inte
blindad, d v s data från studien finns löpande tillgängliga för bolaget, vilket
ger ledningen mer flexibilitet i kommunikationen med aktiemarknaden.
Avvägningen mellan att publicera data eller behålla data inför en
publicering kommer att erbjuda på en balansgång mellan aktiemarknadens
intressen och de akademiska regler som styr publicering av nya
forskningsdata.
Tre skäl att sätta värde på ett tidigt projekt
• En väl definierad patientpopulation
• Ökat intresse för att differentiera nuvarande behandling
• Välkända beståndsdelar, hanterlig utvecklingsrisk
Vårt huvudscenario är att produkten kommer att passerar under
radarskärmen hos de stora läkemedelsbolagen, men att en
utlicensieringsaffär med ett specialiserat eller regionalt onkologibolag kan
bli aktuell under 2016-17 om fas IIa-datan lever upp till förväntningarna
och en uppföljande fas IIb-studie drar igång. Det är också möjligt att
produkten kan finna licenstagare i marknader med särskilt fokus på
prissättning, till exempel utvecklingsländer. I förlängningen kan vi urskilja
tre huvudsakliga strategier:
• Högriskstrategi: samarbete om fas IIb/III-studie
• Medelriskstrategi: avtal med specialiserat onkologibolag
• Lågriskstrategi: avtal med regional lågprisaktör
Projekt Indikation
VAL-100 B-cellscancer
RESP-3000 Biomarkör
RESP-1000 Luftvägar
RESP-2000 Luftvägar
Fas I/IIPreklinik/djurmodell
Respiratorius utvecklingsportfölj
Fas II
VAL-001 studeras i
pågående fas IIa-studie
Respiratorius
Bolaganalys 4
Respiratorius inriktar den kliniska utvecklingen av VAL-001 mot
cancerformen diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), den största
undergruppen av patienter inom blodcancersjukdomen Non-Hodgkins
lymfom (NHL). Varje år insjuknar i USA och EU omkring 60.000 patienter
i denna svåra form av blodcancer, som kräver omedelbar insats av
läkemedel. Femårsöverlevnaden för patienter med DLBCL har genom nya
läkemedel ökat till 60 procent i USA.
Sannolikhetstal, olika faser av läkemedelsutveckling
Källa: BioMedtracker
Huvudskälet till den förbättrade överlevnaden i DLBCL är introduktionen
för 17 år sedan av antikroppen rituximab (Rituxan/Mabthera, Roche) i
kombination med äldre cellgifter. Kostnaden för en sex cyklers rituximab-
behandling vid DLBCL uppgår till 17.500 USD, men molekylen närmar sig
slutet på sin patenttid. Från och med slutet 2016 kan produktens ägare,
Roche, få konkurrens från billigare kopior av rituximab, så kallade
biosimilars, ett slags biofarmaceutisk generika. Vi tror att detta kan
stimulera intresset för differentierande och förstärkande tillägg till
rituximab och ser redan andra exempel på det i tidig läkemedelsutveckling.
I vårt huvudscenario (’base case’) räknar vi med att VAL-001 kan lanseras
2021. Ett år tidigare i ett optimistiskt scenario (’bull case’).
Källa: Redeye Research
2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022
15%
Fas I/IIa Fas IIb Fas III Ansökan/lansering
Tidslinje och 'success rates' för utveckling av VAL-001, huvudscenario
90% 40% 50% 85%
Ca 60 000 människor i
USA och EU insjuknar
varje år i DLBCL
Respiratorius
Bolaganalys 5
Nästa prioriterade utvecklingsprojekt hos Respiratorius, RESP-3000,
uppfattar vi som ett opportunistiskt sätt att nå avkastning på investeringen i
utvecklingsprogrammet för läkemedel mot luftvägssjukdomar. På stommen
av RESP-2000 har RESP-3000 utvecklats till biomarkör vid diagnos av
sjukdomar i hjärtats kranskärl, en marknad som i dagsläget uppgår till ca 1
miljard dollar1. Projektet utvärderas hos Lunda-företaget Genovis och ett
besked väntas senare i år, vilket innebär en mindre försening jämfört med
tidigare utfästelser. En utlicensiering till Genovis vore ett sätt att kringgå de
bolag som dominerar marknaden för biomarkörer och radiofarmaceutika
inom bildbaserad diagnostik.
Källa:Redeye Research
RESP-3000 skjuter in sig på ett tydligt ökat intresse för förbättrade
biomarkörer vid bildbaserad diagnostik med positronemissionstomograf
(PET), en nyare form av bildredskap. Denna form av diagnostik vinner
marknadsandelar från den äldre typ av datortomografi (SPECT) som helt
dominerar i dagsläget. De biomarkörer som i dagsläget används för att
fånga upp bilder vid PET-undersökning är ålderstigna produkter. Nya mer
selektiva markörer ligger i framskridet skede i klinisk utveckling. Området
är därför konkurrensutsatt, men en stigande acceptans för PET-
undersökning inom kardiologi exponerar RESP-3000 mot en intressant och
växande marknad.
Utöver dessa två projekt har Respiratorius även två projekt inom sjukdomar
i andningsvägarna, RESP-1000 och RESP-2000. Båda är inriktade mot
kronisk obstruktiv lungsjukdom, men har under en längre tid misslyckats
att finna licenstagare. Vi sätter inget värde på dessa ”vilande” tillgångar. Vi
ser risk för att styrelsen tvingas skriva ned det bokförda värdet på dessa
tillgångar med uppskattsvis 5-7 miljoner kronor.
Projektvärdering av VAL-001
En värdering av VAL-001 bör ta sitt avstamp i en försiktig syn på
produktens kommersiella möjligheter. Även om produkten positioneras för
en stor marknad är vi tveksamma till att de ledande aktörerna inom
onkologi är beredda att inlicensiera VAL-001 med tanke på att
innovationshöjden, enligt vår mening, inte är lika hög som i ett
genomsnittligt cancerprojekt. Vår erfarenhet är att innovationshöjd
tillsammans med klinisk effekt är de två viktigaste parametrarna när
ledande industriaktörer bedömer värdet på ett projekt.
1 Skattning av Redeye baserat på industridata (FluoroMedical Pharma)
2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021
Preklin Fas I
80% 70% 85% 13%45% 60%
Tidslinje och 'success rates' för RESP-3000, huvudscenario
Ansökan/lanseringFas II Fas III
Intresset för mer selektiva
biomarkörer vid
hjärtdiagnostik ökar
Innovationshöjden för
VAL-001 förefaller lägre
än för genomsnittligt
cancerprojekt
Respiratorius
Bolaganalys 6
Huvudscenariot är att Respiratorius licensierar ut VAL-001 till ett mindre
och/eller regionalt onkologibolag efter eller under en uppföljande fas IIb-
studie, alltså att aktieägarna får stå risken i projektet i ytterligare 3 år. Vi
uppskattar att finansieringen av en fas IIb-studie kommer att uppgå till 15-
20 miljoner kronor, vilket ska ställas mot Respiratorius nuvarande
börsvärde på 60 miljoner kronor. Beroende på hur licensieringsarbetet med
RESP-3000 utvecklas, räknar vi med att bolaget kommer att behöva fylla på
kassan med 10-20 miljoner kronor under 2015.
I jämförelse med ett genomsnittligt cancerprojekt under utveckling tror vi
att att utvecklingsrisken för VAL-001 är lägre, eftersom det redan finns
preklinisk data som pekar på anti-tumöreffekt, samt omfattande
säkerhetsdata på patienter som konsumerat VPA för sjukdomar i centrala
nervsystemet. Samtidigt är onkologiprojekt de projekt i industrin som löper
störst risk att misslyckas, i synnerhet småmolekyklära projekt av typen
VAL-001. I vår värdering räknar vi med 15 procents chans att nå fram till
lansering, vilket ska jämföras med ett snitt på 11 procent för en ny kemisk
substans inom onkologi2.
Vid tidpunkten för en marknadslansering av VAL-001 är det troligt att
rituximab-priserna har gått ned. Det är också möjligt att andra HDAC-
hämmare börjat användas kliniskt i kombination med rituximab.
Marknadsrisken kan därför sägas vara högre i VAL-001 än i mer innovativa
onkologiprojekt. I den miljön kommer ett attraktivt pris på VAL-001 att bli
en viktig faktor för att nå marknadsacceptans. Vi räknar med ett pris mellan
4°000-10°000 USD per patient, vilket förklarar varför toppförsäljningen
inte når högre än till 100 miljoner USD i vårt huvudscenario (base case) och
240 miljoner USD i ett optimistiskt scenario (bull case).
Vid en utlicensiering av VAL-001 efter goda fas IIb-data finns möjligheter
att nå en mängd olika affärsupplägg med en mindre eller nischad aktör,
både i form av delägarskap eller uppköp. Vi har antagit att Respiratorius
säljer de globala rättigheterna för milstolpsbetalningar värda 120 miljoner
USD, något högre än produktens toppförsäljning, samt får en tvåsiffrig
royalty på försäljningen, 14 procent.
I vår nuvärdesberäkning av projektet kommer vi med ovanstående
parametrar fram till ett base case på 36 miljoner kronor (30 öre/aktie). Vi
har då satt ett avkastningskrav på 18,5 procent, vilket kan betraktas som
högt om man betänker att försäljnings- och milstolpsberäkningarna redan
är riskjusterade. Vi menar ändå att detta sätt bäst reflekterar
aktiemarknadens tankemönster. De riskjusterade prognoserna är helt
enkelt den bästa information vi har att tillgå i dagsläget och
avkastningskravet är rimligt mot bakgrund av projektets tidiga status och
marknadsrisk. Med tanke på att projektet apporterades in för 6 miljoner
2 BioMed Tracker, 2011
Utvecklingsrisken i VAL-
001 bör vara lägre än för
genomsnittet
Avkastningskravet på
Respiratorius är satt till
höga 18,5 procent
Respiratorius
Bolaganalys 7
kronor under 2012, vartefter ytterligare 9 miljoner kronor har investerats i
bolaget, får affären så här långt betraktas som högst värdeskapande.
I vårt bull case har vi satt 100 procents sannolikhet att VALFRID-studien
ger positivt besked samt att aktiemarknaden börjar tro på ett positivt utfall
av en fas IIb-studie (se tabell ovan). Värdet på projektet uppgår då till 108
miljoner kronor (89 öre per aktie).
Projektvärde per aktie, SEK – Tre olika scenario
Källa: Redeye Research
Projektvärdering av RESP-3000
RESP-3000 framstår i våra ögon som Respiratorius näst viktigaste tillgång.
Risken är lägre och en snabb utlicensieringsaffär är huvudscenario. En
avsiktsförklaring har redan skrivits med Genovis, som vi räknar med ska ta
ställning till projektet under hösten, vilket innebär en mindre försening
jämfört med Genovis’ utfästelser. Med tanke på att projektet befinner sig i
preklinisk utvärdering kommer en affär i detta skede inte att inbringa
tillräckligt för att finansera hela fas IIb-studien av VAL-001, men
förhoppningsvis en mindre del. Vi ser en 80-procentig chans för en
betalning (down-payment) på 7 miljon kronor när projektet inleder fas I
nästa år.
En attraktiv sida av RESP-3000 är att produkten är exponerad mot en
snabbt växande marknad, biomarkörer vid PET-diagnostik av hjärtats
genomblödning (perfusion). I dagsläget domineras denna marknad helt av
datortomografiska metoder (SPECT), men de tekniska fördelarna med PET
gör att denna teknologi, som historskt sett endast används vid
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
1,40
1,60
Base case Bull case Bear case
VAL-001 RESP-3000
I ett ’bull case’ sätter vi
100 procents chans att fas
IIa lyckas
RESP-3000 utvärderas av
det svenska bolaget
Genovis
Respiratorius
Bolaganalys 8
cancerdiagnos, spås ett fortsatt starkt upptag inom kardiologi. Vi räknar
med att marknaden för kardiovaskulära PET-markörer kommer att vara
fyra gånger större inom 7-8 år.
Det amerikanska bolaget FluoroPharma Medical (OTCQB: FPMI), med två
två PET-markörer i fas II-utveckling, erbjuder en bra värderingsjämförelse
till REPS-3000. Det närmast liggande projektet i FluoroMedical Pharma är
BFPET, som vi uppskattar utgör 38 procent, eller 6,8 miljoner dollar, av
FluoroPharma Medicals börsvärde (se tabell nedan). I analogi med detta,
och allt annat lika, skulle RESP-3000 kunna värderas till 3,8 miljoner
dollar, eller 26 miljoner kronor.
Uppbrytning av FluoroPharmas börsvärde, analogi RESP-3000
I vår fundamentala värdering av RESP-3000 hamnar vi på ett identiskt
värde, 26 miljoner kronor. Ett högre värde skulle motiveras med att
verkningsmekanismen för RESP-3000 visar sig vara mer selektiv för
hjärtmuskulaturen än konkurrerande substanser. Värderingen baserar sig
på en royaltysats i det lägre intervallet, 7 procent, motiverat av den tidiga
utlicensieringen.
Förutsatt att det blir Genovis som tar in RESP-3000 i kliniska prövningar
kan det innebära att projektet kommer att licensieras vidare ytterligare en
gång inför lansering. Vi uppfattar inte att Genovis i dagsläget har en
tillräckligt stark marknadsnärvaro för att kunna lansera produkten globalt.
Olika värderingsscenarion för Respiratorius
I vårt ’base case’-scenario för Respiratorius-aktien har vi satt en 15-
procentig sannolikhet för att VAL-001 lyckas nå marknaden, en något högre
sannolikhet än för ett genomsnittsprojekt inom cancer (se tabell sid 4).
Denna skenbart exakta siffra är endast en produkt av de grova antaganden
som vi gjort för framgång i de enskilda faserna av utvecklingskedjan. Med
en försiktig prognos för toppförsäljningen (peak sales) på 100 miljoner
dollar skulle projektets nuvärde vara 30 öre/aktie, varav 95 procent utgörs
av engångsbetalningar från en licenstagare (se appendix). Vi räknar med en
licensaffär värd 120 miljoner dollar, uppdelat på milstolpar för både
*) "Börsvärdet" på de tre projekten är baserat på uppskattningar
BFPET
RESP-3000 3,8 85% sannolikhet startar
fas1, 70% klarar fas1
Samma målmarknad som
RESP-30006,8
Börsvärde (USDm)* Kommentar
FluoroMedical Pharma 17,9Inlicensierad teknologi,
starkt fettlösliga molekyler
CardioPET 8,4 Störst potential, längre
hunnet i fas 2
FluoroPharma Medicals
BFPET utgör en bra
jämförelse till RESP-3000
En utlicensieringsaffär för
VAL-001 på 120 mkr är
vårt huvudscenario
Respiratorius
Bolaganalys 9
forsknings-, regulatoriska och kommersiella mål, plus royaltyintäker
motsvarande 14 procent av försäljningen.
Källa:Redeye Research
RESP-3000, det andra viktiga projektet, åsätts i detta grundscenario 13
procents sannolikhet för lansering och en toppförsäljning på 238 miljoner
dollar, men en lägre nivå på royaltysatsen mot bakgrund av att bolaget
lämnar ifrån sig projektet tidigare. Det skulle generera ett nuvärde för
RESP-3000 om 23 öre per aktie. Bolaget sammanlagda värde skulle då vara
50 öre/aktie.
I ett ’Bull case’, ett optimistiskt scenario, har vi intecknat att den pågående
fas IIa-studien kommer att lyckas visa goda säkerhetsdata samt att
preliminär effektdata skapar ett positivt sentiment i aktien. Vi tror då att
aktiemarknaden kommer att sätta en 50 procents chans på att fas IIb-
studien också lyckas och en 21-procentig chans att produkten faktiskt når
lansering. Detta scenario förutsätter fortfarande en separat fas III-studie
efter IIb. I detta starka scenario har vi räknat på ett framtida
toppförsäljning för VAL-001 på 240 miljoner dollar, vilket fortfarande
avspeglar en prissättning under snittet för nya cancerbehandlingar.
Nuvärdet på projektet uppgår till 89 öre/aktie. Tillsammans med ett starkt
scenario för RESP-3000 skulle aktien vara värd 1,40 kronor.
I ett negativt scenario, ett ’Bear case’, ser vi risken för att den pågående fas
IIa-studien inte lyckas fastslå att vald dosnivå för VAL-001 är kliniskt säker
eller effektiv. Ett mer troligt riskscenario på längre sikt är att den påföljande
fas IIb-studien på DLBCL-patienter inte lyckas visa statistiskt säkerställd
klinisk effekt vid en jämförelse med dagens standardbehandling R-CHOP.
Vi betraktar då VAL-001−projektet som värdelöst då inga
milstolpsbetalningar från en partner hinner nå bolaget. Lägger vi till detta
en mer försiktig syn på RESP-3000 hamnar bolagets värde på 14 öre/aktie.
Marknaden för PET-markörer kommer i detta scenario inte att nå de nivåer
som dagens optimistiska prognoser förutspår.
0% 0% 0% 0
50% 85% 21% 238
Peak
sales
(mUSD)
10440%
Sannolikhet
klarar fas III
Sannolikhet
godkännande
Sannolikhet,
aggregerat
Base case 90% 50% 85% 15%
Scenarion för
VAL-001
Sannolikhet
klarar fas
IIa
Sannolikhet
klarar fas
IIb
Bull case
Bear case 80%
100% 50%
0%
RESP-3000 kan nå en
toppförsäljning på 240
miljoner USD
Risken är att VAL-001
inte klarar jämförelse
med förstahandsvalet
Respiratorius
Bolaganalys 10
VAL-001 - nytt koncept för lymfom
Lymfom är en cancerform som utgörs av sjuka lymfocyter, en typ av vita
blodkroppar som annars spelar en central roll i kroppens immunförsvar.
Det finns två typer av lymfocyter, B- och T-celler, vilka bildas i kroppens
benmärg och sedan samlas upp i första hand av så kallade lymfnoder, ett
slags reservoarer för celler som ska känna igen och bekämpa infektioner.
Det sjuka lymfomet uppträder när utvecklingen för några lymfocyter spårar
ur i mer eller mindre okontrollerad tillväxt eller när dessa celler inte dör
efter att deras normala livscykel är fullbordad.
Vid utveckling av ett lymfom har det normala celldelningsmönstret för en
B-cell spårat ur. Vissa transkriptionsfaktorer, som håller den normala
celldelningen i schack, saknas. En av dessa ’avkylande’ transkriptions-
faktorer, BLC6, kringgås genom att onkogener, gener som kodar för
celldelning, omflyttas i cellens kromosomer. Omflyttningen av generna sker
genom mutationer som antingen utraderar en nödvändig gen eller flyttar
genen till en annan region i kromosomen (translokering).
Diffust storcelligt B-cellslymfom (engelskt, DLBCL) är den vanligaste och
en av de mest aggressiva formerna av blodcancersjukdomen Non-Hodgkins
lymfom. Molekylära studier av sjukdomen visar upp en heterogen patologi
som kan delas upp på 3 undergrupper: ’germinal B cell-like’ (GBC) och
’aktiverad B cell-like’ (ABC) och primär mediastinal B-cells lymfom. Dessa
undertyper skiljer sig åt med flera tusen gener och deras uppkomst beror på
i vilket skede B-cellen befinner sig när epigenetiken spårar ur.
Femårsöverlevnad med aggressiva ABC-formen är endast 40 procent3.
Undergruppen DLBCL utgör 30-40 procent av alla Non-Hodgkins lymfom.
En klar majoritet av patienterna kan initialt hjälpas med en kombination av
kemoterapi och det anti-kroppsbaserade läkemedlet rituximab (R-CHOP),
men återfallsgraden under en femårsperiod är 40 procent. Det är högre än
än för Non-Hodgkins lymfom i sin helhet, där amerikanska SEER anger
femårig återfallsgrad till 30 procent i USA4.
Marknaden för behandling av DLBCL
Marknaden för behandling av DLBCL domineras helt av antikroppen
rituximab (Rituxan/Mabthera, Roche). Denna produkt sålde under 2013 för
7,0 miljarder CHF, en uppgång med 4 procent från föregående år. Enligt
uppgifter från Roche utgjorde Non-Hodgkins lymfom ca 4,0 miljarder CHF
av totala försäljningen, alltså 60 procent av totala försäljningen. Med tanke
på att undergruppen DLBCL utgör 30-40 procent av denna marknad, är det
3 Aggressive lymphomas, Lenz et al, NEJM 2010
4 http://seer.cancer.gov/statfacts/html/nhl.html
DLBCL är en aggressiv
cancerfrom
Rituximab sålde för 7 mdr
CHF under 2013
Respiratorius
Bolaganalys 11
rimligt att anta att försäljningen inom denna indikation landade på minst
1,6 miljarder CHF, eller 1,7 miljarder USD.
Rituxan/Mabtheras försäljning per område, total USD 7,0bn
Källa: Redeye Research
Priset för en sex cyklers-behandling med R-CHOP i DLCBL ligger på 18.100
USD. Denna prisbild förväntas sjunka med början under 2016, då Roche
aviserat att rituximab-generika, så kallade biosimilars, eventuellt kan
lanseras. Rituximab-patentet går ut 2015. Den exakta tidpunkten för
lansering av rituximab-generika är osäker, men det är sannolikt att priset
kommer att sjunka kraftigt efter 2016. Vi bedömer att sjunkande pris kan
skapa efterfrågan på produkter av typen VAL-001 som kan särskilja de olika
rituximab-versionerna i marknaden. Med generiskt rituximab i antågande
görs flera försök att hitta strategier för att effektivisera behandlingen av
rituximab. Ett exempel på nära håll är BioInvents BI-1206.
VAL-001 baserat på välkända beståndsdelar
Respiratorius avsikt är att VAL-001 ska fungera som en potentierande
förbehandling till R-CHOP, förstahandsvalet vid behandling av DLBCL.
VAL-001 består av två substanser, valproatsyra (VPA) och prednisolon (P).
Hypotesen bakom den potentierande effekten av VAL-001 på R-CHOP-
behandlingen bygger på tre mekanismer:
• VPAs uppluckrande effekt på DNA-strukturen, vilket
underlättar cellgifternas jobb att åstadkomma permanent skada på DNA-
kedjan, så kallade double-strand breaks.
En rituximab-baserad
behandling kostar 18 100
USD
VAL-001 utgörs av
valproatsyra och
prednisolon
Respiratorius
Bolaganalys 12
• VPAs uppreglerande effekt av en ytcellsreceptor kallad
CD20. Eftersom detta protein är måltavlan för rituximab antas detta göra
cellen mer mottaglig för antikroppens verkan
• En synergistisk verkan på celldöd av kombinationen VPA och
prednisolon
VPA har i en lång rad tidigare studier visat uppluckrande
(”decondensating”) effekt på tumörcellernas DNA, en effekt som gör den
sjuka cellen mer sårbar för cellgiftsbehandling. Den uppluckrande effekten
beror på VPAs förmåga att hämma ett enzym, histondeacetylas, som är
nödvändigt för att cellen ska kunna växa och dela sig på ett kontrollerat sätt
(se appendix 1). Denna effekt delar VPA med alla andra läkemedel inom
klassen histondeacetylas-hämmare (HDAC-hämmare).
De båda beståndsdelarna i VAL-001, VPA och prednisolon (P), är välkända
läkemedelssubstanser sedan flera decennier tillbaka. VPA är den aktiva
ingrediensen i Depakote/Ergenyl, som lanserades 1983 för behandling av
epileptiska anfall. Sedan dess har produkten fått godkännande för en lång
rad andra sjukdomar i det centrala nervsystement, t°ex bipolär sjukdom.
Precis som med många andra läkemedel som lanserade på 80- och 90-talet
var verkningsmekanismen länge oklar. Den rådande hypotesen är att VPA
har en stabiliserande effekt på sjukdomar i det centrala nervsystemet
genom att höja halterna i hjärnan av gamma-amino-butyl-syra (GABA),
vilket sker både genom stimulering av GABA-producerande receptorer samt
genom att bromsa nedbrytningen av GABA i hjärnan. GABA är en viktig
neurotransmittor med lugnande och avslappnande effekt på hjärnans
reaktionsmönster. VPAs verkningsmekanism på CNS-sjukdomar skiljer sig
alltså fullständigt från den HDAC-hämning, som ligger bakom anticancer-
effekten.
VPA-molekylen är en liten och mycket fettlösig molekyl som lätt passerar
genom kroppens barriärer, t°ex blod-hjärn-barriären, det gränssnitt av tätt
sammanfogade kapillärväggar där blodcirkulationen kommer i kontakt med
hjärnvävnad. VPA absorberas snabbt av kroppens vävnader och har en
halveringstid i blod på 9-16 timmar. Patienter som lider av epilepsi
behandlas under kroniska förhållanden med doser upp till 60 mg/kg, vilket
sannolikt är en något lägre dos än den som Respiratorius avser att testa i fas
IIa-delen av VALFRID-studien.
VPA är en liten och starkt
fettlöslig molekyl
Respiratorius
Bolaganalys 13
Källa: Bolagens hemsidor, Pubmed
Litteraturen kring VPA växer fram
Dokumentation kring VPAs effekt på cancerceller började dyka upp i den
vetenskapliga litteraturen under slutet av 90-talet5. Spekulationer om
mekanismen bakom antitumöreffekten började klarna i början av 2000-
talet och då utpekades speciellt en hämmande effekt på histone deacetylas
(HDAC)6. Vid det laget låg redan flera HDAC-hämmare i framskridna
kliniska försök.
Under tidigt 2000-tal började också VPA att testas på ett flertal tumörtyper
och i olika kombinationer, både som tilläggsbehandling och som enskild
behandling, men så vitt vi kan bedöma utan att nå ett kliniskt genombrott,
trots preliminärt positiva data i ett par cancertyper.
Den andra aktiva substansen i VAL-001 utgörs av prednisolon, ett äldre
anti-inflammatoriskt läkemedel tillhörande klassen kortikosteroider.
Medlet används bland annat inom cancerbehandling, i regel i kombination
med mer aktiva substanser. Prednisolon utgör en del av den
kombinationsbehandling, R-CHOP, som i dag ges till patienter med DLBCL.
Liksom de flesta andra kortikosteroider har prednisolon upplivande effekt,
bland annat på apptit, och är dessutom effektivt för att hålla tillbaka
allergireaktioner mot de mer kraftfulla läkemedel som sätts in vid
cancerbehandling. Prednisolon är även i sig själv tumörhämmande.
Just i fallet VAL-001 blir kombinationen prednisolon och VPA intressant
eftersom VPA har en tydligt sövande (sedativ) effekt på patienten, vilket
kan motverkas av prednisolon. Kombinationen är också central i
Respiratorius försök att patentera VAL-001. Djurförsök visar, enligt
5 Sodium valproate inhibits in vivo growth of human neuroblastoma cells, Cinati et
al, 1997 6 Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of
transformed cells, Göttlicher et al, 2001
HDAC-hämmare, godkända eller i framskriden utveckling
Oral hämmare av
HDAC-klasserna I,
II och IV
Möjligt under
2014
Entinostat, Syndax
Pharmaceutical Fas III: bröstcancer
Pågående fas II-studie
i r/r Hodgkins lymfom
Godkänt: CTCL,
peripheral TCL
(PTCL)
Istodax
(romidepsin),
Celgene
FDA-ansökan:
multipelt myelom
Positiva data i två fas
I/II -studier
Möjligt under
2015
FDA-ansökan:
relapsed/refrac PTCL
Panobinostat,
Novartis
Marknads-
godkännande,
årtal Farmakodynamik
2009
HDAC-1 och -2;
potent andra
generationens
HDACi
Zolinza
(vorinostat), Merck
Godkänt: cutaneus T-
cell lymphoma
(CTCL)
Positiv fas II-data på
Non-Hodgkins lymfom
(NHL) 2006
Oral hämmare av
HDAC-klasserna I,
II och IV
Oral hämmare av
HDAC-klasserna I,
II och IV
Produkt/substans,
samt bolag
Godkända/fram-
skridna indikationer
Bolagets initiativ inom
B-cellslymfom
Belinostat,
Topotarget
Anti-tumöreffekten hos
VPA uppmärksamdes
redan på 90-talet
Den sövande effekten hos
VPA motverkas av
prednisolon
Respiratorius
Bolaganalys 14
ledningen, att kombinationen av VPA och prednisolone har en synergistisk
effekt på apoptos (celldöd), alltså en större anticancer-effekt än vad VPA
och P har var för sig. Denna effekt menar vi kommer att vara central för att
bolaget ska kunna uppnå starkt patentskydd för VAL-001.
Immaterialrätt och exklusivitet förblir osäkerhet
Ett frågetecken kring VAL-001 förblir hur pass starkt produktens patent
kommer att bli. Patentansökan lämnades in under 2011 och har nått fram
till nationell/regional fas inom ramen för PCT-ansökan (Patent Cooperation
Treaty), det sista steget före godkännande. De aktiva substanserna är som
sagt välkända och kommer inte att kunna patenteras, alltså är
substanspatent inte möjligt. Vi förutsätter att patentet kommer att grunda
sig på kombinationen av VPA och prednisolon, och möjligen kompletteras
med någon form av formuleringspatent. För att få ett starkare patent måste
bolaget visa att kombinationen av VPA och prednisolon visat sig ha oväntad
synergistisk effekt på tumörbehandlingen. Denna data går delvis att
framläsa ur den artikel som publicerades 2013 av Kristina Drott et al i
American Journal of Translational Reserach och som diskuteras längre
fram.
Den förstärkande effekten av VPA på uttrycket av cellyteproteinet CD20 är
känd sedan tidigare och kommer inte vara möjlig att patentera7. Hypotesen
är att HDAC-hämmare generellt leder till ett ökat uttryck av CD20, samma
protein som är målstruktur för rituximab. Det ökade uttrycket av CD20
antas leda till ökad effektivitet för rituximab-behandlingen. Eftersom ca 10-
15 procent av alla DLBCL-patienter inte svarar på rituximab, och 40
procent drabbas av återfall inom fem år, har denna mekanism sedan länge
förts fram som en möjlig väg till förbättrad effektivitet av R-CHOP-
behandling. Den förstärkande effekten på rituximab är gemensam med
åtminstone Istodax (romidepsin), men även andra godkända HDAC-
hämmare har visat rituximab-förstärkande effekt i prekliniska försök.
Mot denna bakgrund kan ett patent för VPA i kombination med
prednisolon vara ett osäkert skydd mot konkurenter som, mot förmodan,
skulle vilja lansera egna produkter baserade på kombinationen VPA och
rituximab. Mer verkningsfullt skulle sannolikt vara Orphan Drug
Designation i USA och EU, vilket bolaget avser att söka. Förutsatt ODD-
godkännande skulle Respiratorius erhålla sju års marknadsexklusivitet för
användande av VPA vid behandling av DLBCL.
Mot bakgrund av denna kortfattade immaterialrättsliga analys tror vi att
det är osannolikt att Respiratorius når ett avtal med en ledande aktör inom
den globala läkemedelsindustrin, där stor vikt alltid läggs vid
7 HDAC inhibitors augment cytotoxic activity of rituximab by upregulating CD20
expression on lymphoma cells, Shimizu et al, 2010
Patentet baserar sig på en
synergistisk verkan av
kombinationen VPA+P
En Orphan Drug
Designation blir viktig för
styrkan i exklusivitet
Respiratorius
Bolaganalys 15
immaterialrätt i analyser av potentiella projekt. Istället tror vi att ledningen
kan söka alternativa utvecklingsvägar, antingen genom att bejaka en
högriskstrategi och själv ta projektet vidare efter fas IIb eller genom att leta
mindre partner inom speciality pharma. Vi bedömer ett samarbete efter fas
IIb med ett mindre eller regionalt onkologibolag som det mest realistiska
scenariot. Vi tror att VAL-001 inte kommer att kunna prissättas lika högt
som snittet för nya cancerpreparat, vilket kan öppna ett spår mot
läkemedelsindustrin i utvecklingsländer, som Kina och Indien, förutsatt att
en stark samarbetspartner träder in. Rådande budgetkrav i europeiska
hälsovårdssystem ökar också intresset för lägre prissatta
behandlingsstrategier.
Positionering av VAL-001
Respiratorius vill positionera VAL-001 som en potentierande förbehandling
till den läkemedelsregim som i dagsläget är förstahandsval vid behandling
vid diffust storcellig B-cellslymfom. Regimen består av antikroppen
rituximab i kombination med CHOP, en kombination av tre äldre cellgifter -
cyklofosfamide, vincristine och doxorubicin - och prednisolone.
Kombinationen förkortas R-CHOP.
Vi menar att denna positionering i en framtida fas III-studie kan innebära
en ökad risk i utvecklingen av VAL-001 eftersom den största delen av de
behandlade patienterna initialt svarar bra på R-CHOP. En säkrare strategi
hade möjligen varit att hitta en population som svarar dåligt eller har fått
återfall (refraktär) efter avslutatd R-CHOP. 40 procent av alla patienter som
får R-CHOP återfaller under en femårsperiod efter behandlingens
avslutande. Vi ser en risk med nuvarande positionering att VAL-001 i
avgörande fas IIb/III-studier kommer att ställas mot en grupp av patienter
som svarar väl på sin behandling.
Ytterligare en försvårande faktor vid positioneringen av VAL-001 är att det
pågår ett antal studier på kombinationen rituximab och andra HDAC-
hämmare. En sökning i databasen clinicaltrials.gov ger 35 träffar på
sökorden ”hdac inhibitor AND dlbcl”, alltså den form av Non-Hodgkins
lymfom som VAL-001 utvecklas för. Som regel är dessa studier inte
avgränsade endast till DLBCL, men denna undergrupp ingår bland flera
andra i den övergripande indikationen.
Vid en sökning på ”hdac inhibitor AND rituximab” hittar vi sex relevanta
studier utöver VALFRID, den studie som Respiratorius driver (se
appendix). Fyra av dessa studier kommer rapportera resultat under 2014-
15, vilket kan få konsekvenser för positioneringen av VAL-001.
Det finns en risk för att någon av dessa HDAC-hämmarna, som i vissa fall
redan är godkända för andra indikationer, hinner etablera sig som
förstahandsval i kombinationen HDAC-hämmare och rituximab vid
Avsikten är att
positionera VAL-001 som
förbehandling till R-
CHOP
Andra HDAC-hämmare
kan hinna etablera sig
mot DLBCL
Respiratorius
Bolaganalys 16
DLBCL. Det kommer då ned till en prisfråga huruvid VAL-001 ska kunna
etablera sig, vilket inte behöver vara någon dödsstöt för projektet eftersom
dagens godkända HDAC-hämmare är mycket dyra. En behandling med
Istodax kostar ca 60.000 USD, att jämföra med 4.000-10.000 USD som vi
har satt för VAL-001.
Till fördel för VAL-001 noterar vi dock att ingen av dessa pågående studier
med kombinationen HDAC-hämmare och rituximab är initierad av bolagen
som säljer produkterna, d v s det rör sig inte om registreringsgrundande
studier. Alla är initierade av akademiska forskargrupper, vilket kan betyda
att ett myndighetsgodkännande för kombinationen ligger längre bort.
En balansgång att dosera VPA
Doseringen av VPA i cancerpatienter ser ut att bli något högre än den
dagliga dos på 60 mg/kg, som ges under kroniska förhållanden till patienter
med epilepsi. I den inledande doseskaleringsdelen (fas I) av VALFRID-
studien angavs valproatdoserna 30, 60, 80, 100, 120 och 140 mg/kg/dag.
Det har inte framgått vilken av dessa doser som sedan tagits vidare till den
avslutande fas IIa-delen i studien, men sanolikt någon av doserna strax över
60 mg/kg, d°v°s doser på mer än 5-6 gram per dag. Denna dos ges under
tre dagar som förbehandling inför varje R-CHOP-cykel.
Dosering av ett läkemedel är alltid en balansgång mellan terapeutisk effekt
och biverkningar. Doseskaleringsstudier av typen VALFRID går stegvis upp
i dos för att undersöka när biverkningsprofilen upphör att vara acceptabel.
Den sista dos som studeras med acceptabla biverkningar benämns inom
läkemedelsforskning som Maximalt Tolererad Dos (MTD).
Med tanke på VPAs biverkningsmönster verkar inte doserna 120 och 140
mg/kg kommer i fråga i VALFRID. Som vi tidigare varit inne på är VPA en
liten och lätt absorberad (”promiskuös”) molekyl, som vid tillräckligt höga
koncentrationer kan orsaka problem både i kardiovaskulära system och i
CNS. Vi kan se en risk att även dosen 60-80 mg/kg, i kombination med
flera cellgifter och en antikropp, kan medföra CNS- eller CV-biverkningar.
Det finns motstridiga resultat om hur hög doser av VPA patienter tål i
kombination med cellgifter, alltifrån 25 mg/kg till 140 mg/kg. Studien
NCT00079378 visade att när dagliga VPA-doser på 25 mg/kg adderades till
decitabine, en DNA-metyltransferas-hämmare, uppträdde CNS-
biverkningar hos ett antal leukemipatienter relativt snart, vilket ledde till
att studien avbröts.
Det är viktigt att konstatera att prövningsledarna för VALFRID inte sett
några sådana biverkningar på den MTD för VAL-001 som identifierades i
den inledande delen av studien. Nu kommer ytterligare 20 cancerpatienter
att studeras på MTD-nivå och resultat avseende säkerhet och preliminär
effektivitet väntas runt halvårsskiftet 2015. Eftersom studien inte är
En dos strax över 60
mg/kg/dag verkar mest
trolig i fas IIa
Respiratorius
Bolaganalys 17
blindad, kommer prövningsledarna att kontinuerligt kunna avläsa data
efterhand som patienterna fullbordad behandligen.
Preklinisk dokumentation ger stöd för VALFRID
VALFRID-studien grundar sig på en preklinisk dokumentation som finns
publicerad i en artikel av projektets grundare, docent Kristaina Drott,
överläkare vid Lunds universitetssjukhus. Hennes och kollegornas artikel,
The histone deacetylase inhibitor valproic acid sensitizes diffuse large B-
cell lymphoma cell lines to CHOP-induced cell death, visade statistiskt
säkert utfall för VPAs potentierande effekt på CHOP, nuvarande
standardbehandling minus antikroppen rituximab. Artikeln publicerades
2013 i American Journal of Translational Research.
I artikelgrafen som återges nedan visas apoptos (celldöd) i två olika cellinjer
typiska för DLBCL när de dränks i två olika koncentrationer av VPA.
Generellt framgår att den höga koncentrationen av VPA har en statistiskt
bättre effekt på celldöd än CHOP-komponenten isolerat. I den vänstra
grafen nedan kan också konstateras att hög dos VPA har tydligt bättre effekt
(p<0,001) än placebo, alltså frånvaro av både CHOP och VPA, i en av de
studerade cellinjerna.
Celldöd in vitro med VPA +/-CHOP
Källa:Drott et al, Am J Transl Res, 2013
Forskarna redovisar också data som stödjer slutsatsen att VPA inte hämmar
den celldödande effekten av antikroppen rituximab, en helt avgörande
faktor för att VPA ska få testas på patienter. Dock kan vi inte dra slutsatsen
av datan i artikeln att VPA faktiskt förstärker rituximab-behandlingen, även
om trenden ser fördelaktig ut8.
8 Sid 180, Drott et al, Am J Transl Res
Preklinisk dokumentation
ger stöd för VALFRID-
studiens uppbyggnad
Respiratorius
Bolaganalys 18
RESP-3000 – Stresstest av hjärtat
Kranskärlsdiagnos syftar till att undersöka risken för att en patient drabbas
av hjärtinfarkt, en tilltäppning av kärl som förser den energiförbrukande
hjärtmuskeln med syresatt blod. Proceduren kallas myocardial perfusion
imaging (MPI), alltså en bildhantering som visar hur pass bra hjärtats
genomblödning (perfusion) fungerar. Undersökningen görs i första hand på
patienter som uppvisar symtom på kranskärlssjukdom, t°ex bröstsmärta
eller andnöd.
Teknologiskifte driver tillväxten
Dagens standardteknologi för bilddiagnos av hjärtats kranskärl kallas
single-photon emission computed tomography (SPECT), enkelt översatt till
datortomografi. Denna bildmodalitet kan genom gammastrålar från en
injicerad radioisotop (biomarkör) skapa en tredimensionell bild av hjärtat
och dess kranskärl. Den vanligaste SPECT-isotopen kallas teknetium-99m,
som kopplas till en bärarmolekyl med selektivitet för hjärtmuskeln.
Under de senaste 10 åren har en alternativ bildhanteringsmodalitet,
positronemissionstomograf (PET), fått ökad användning vid MPI. Även
under PET-proceduren injiceras en radioisotop för att generera den
strålning som uppfångas av tomografen och omvandlas till tredimensionella
bilder. Gemensamt för PET-markörer (’tracers’) är att de bär på en
radioaktiv isotop som ger i från sig positroner, positivt laddade
atompartiklar.
Ett av skälen till PET-modalitetens ökade användning inom kardiologi på
bekostnad av SPECT är att bildkvaliteten hos PET-kameran är högre och att
diagnosen av sjukdomstillståndet i kranskärlen kan göras säkrare. I
dagsläget dominerar cancerdiagnos helt användadet av PET-modaliteten.
PET-kamerans fördel är att den registerar de underliggande fysiologiska
processer som successivt leder fram till akut sjukdom, till exempel
kranskärlsförträngning, medan röntgenbaserad datortomografi endast
registrerar en ögonblicksbild av förträngningen. Vid tecken på en
begynnande kranskärlssjukdom kan patienten erbjudas hjärtkirurgi i form
av ballongsprängning eller inoperering av stentar.
Drivkrafter bakom kardiovaskulär PET
• Högre grad av specificitet än konkurrerande teknologier
• Lägre strålningsbörda för patienten
• Bättre fysiologisk dokumentation som stöd vid behandling
• Färre falska provsvar, mer tillförlitligt
• Stegvis utbyggnad av distributionskanaler för radioisotoper
Ökad användning av
PET-kamera inom
kardiologi
Respiratorius
Bolaganalys 19
• Ökad installerad bas av PET-kameror
• Bättre ersättningsnivå/reimbursment i USA än för SPECT
I dagsläget används ett antal äldre biomarkörer vid PET-diagnos. Den
vanligaste är 82-Rubidium. Även radioaktiva isotoper kopplade till syre och
ammoniak finns att använda. Ett generellt problem med dessa äldre
substanser är att halveringstiden för isotopen är kort samt att selektiviten
för hjärtmuskeln är låg. Vid PET-undersökning är just selektiviteten
avgörande eftersom tomografen mäter en ratio på strålningsnivån i den
undersökta vävnaden jämfört med i blodflödet i avlägsen kroppsdel.
Marknaden för nya PET-markörer
Marknaden för kardiovaskulära biomarkörer uppgår totalt till ca 4
miljarder dollar9 och befinner sig i god tillväxt. Inom det segment som
Respiratorius skjuter in sig på, MPI, uppskattar vi att den årliga omsättning
uppgår till ca 1 miljard dollar, baserat på att 12-13 miljoner MPI10 utförs
årligen. Priserna på ledande produkter är låga till följd av generika. Under
2009 användes PET-modalitet endast i 1 procent av genomförda MPI, vilket
ändå var en dryg fördubbling jämfört med 2004. Denna trend har fortsatt
och vi uppskattar att PET i dagsläget används i 3-4 procent av genomförda
MPI. Branschaktörer räknar med att lanseringen av nya biomarkörer
tillsammans med förbättrad mjukvara för bildbehandlingen av PET-data
ska leda till att denna marknadsandel fortsätter klättra uppåt och når 25-30
procent över den kommande femårsperioden, en betydande fortsatt tillväxt.
Längst fram i utvecklandet av nya PET-markörer ligger Lantheus Medical
med en fas 3-studie på en ny substans för MPI. Substansen heter F18
flurpiridaz, alltså en kombination av radioisotopen 18-fluorine och den
starkt fettlösliga substansen flurpiridaz. Studien är färdigrekryterad och
involverar 1.350 patienter. Bolaget letar en strategisk partner för att
marknadsföra produkten och vi bedömer att en lansering kan bli aktuell
2016, förutsatt ett godkännande av FDA.
9 BCC Research, 2014
10 FluoroPharma corporate presentation
Dagens marknad för
biomarkörer inom MPI
uppgår till ca 1 mdr USD
Respiratorius
Bolaganalys 20
Källa: Bolagens hemsida, New SPECT and PET Radiopharmaceuticals for Imaging
Cardiovascular Disease; Sogbein et al
Flurpiridaz tas snabbt upp från blodflödet och binder selektivt till
mitokondriellt komplex 1, en viktig struktur i alla mänskliga kroppsceller,
men särskilt i energikrävande hjärt- och lungceller. Mitokondrier utgör 20-
30 procent av den intracellulära volymen i hjärtats celler och en molekyl
med detta mål kommer att nå hög koncentration i hjärtmuskeln.
Mitokondrierna kan liknas vid intracellulära energifabriker, ansvariga för
att producera adenosintrifosfat (ATP), den fosfatmolekyl som används som
energikälla i de flesta av cellens processer.
Nästa grupp av kardiovaskulära PET-markörer utvecklas av det
amerikanska bolaget FluoroMedical Pharma. Bolaget har två substanser i
fas 2, CardioPet och BFPET, varav den senare är positionerad mot
myocardial perfusion imaging (MPI), samma marknad som för flurpiridaz
och RESP-3000. BFPET, även den kopplad till radioisotopen 18-fluorine,
har genomgått säkerhetstest på 12 friska frivilliga och inga kliniskt
relevanta biverkningar kunde upptäckas. Speciellt undersöktes risken för
snabba blodtryckfall. Substansen tas snabbt upp från blodcirkulationen och
når hög koncentration i hjärtcellerna. Denna höga koncentration är viktig
då signalen som PET mäter är en ratio mellan den undersökta vävnaden
och en referenspunkt på annat håll i kroppen. Initiala exempel på PET-
bilder genererarde med BFPET visar hög bildskärpa. Substansen testas just
nu i fas 2 och interrimsdata väntas i sommar.
Gamla RESP utgör stomme i nya RESP-3000
Genom att modifiera stommen i RESP-2000-serien har kemisterna lyckats
koppla ihop RESP-3000 med radioisotopen 18-fluorine, den isotop som
avger de positroner som uppfångas tomografen och omvandlas till
bildinformation. RESP-3000 binder till samma cellulära struktur i hjärtats
Molekyl
Företag
Pris/dos, USD
Halveringstid
Lansering
Lantheus Medical
Imaging
FluoroPharma
Medical
110 min
Övriga
kommentarer
Generell användning
som spårämne vid
PET. Anses dyrt att
producera.
Upptaget är relaterat
till hjärtats
metabolism, alltså
energiproduktion
Binder vid
mitokondriellt
komplex 1, vilket
även är RESP-3000
målprotein
En starkt
fettlösning syra,
vilket tillåter snabbt
uppgar i
hjärtmuskeln
Bättre
bildupplösning än
äldre substanser
~1990 2016 2017
Hög positronenergi
=> svårare fastställa
exakt plats för nuk-
letiden (2,6 mm
halvering). Icke-
linjärt upptag i
vävnad.
Vid snabbt blodflöde
kan substansen
fångas i cellen och
undgå registrering,
felkälla
Biomarkörer för PET-diagnos av hjärtsjukdom, marknadsförda/under utveckling
600
Kända för- och
nackdelar
82-rubidium N13 ammoniak F18 flurpiridaz BFPET
76 sek (kort!) 9,96 min
250-300
Bracco, Lantheus,
m°fl Generiskt
Flurpiridaz ligger längst
fram i utvecklingen av
nya PET-markörer
Respiratorius
Bolaganalys 21
kranskärl, mitokondriekomplex 1, som flurpiridaz. Selektiveten hos RESP-
3000 för energiförbrukande celler, som hjärtceller, leder till att särskilt
mycket fluor hamnar i kranskärlen med en stark signal som följd. Utifrån
denna signal kan läkarna avgöra om kranskärlen har begynnade
förträngning och vilken risk patienten löper för att insjukna i
kranskjärlsjukdomar som hjärtinfarkt.
RESP-3000 utvärderas just nu av svenska Genovis som har uppgivit att
man har rätt att förvärva substansen om man finner den intressant. Tester
pågår i biologiska modeller för att se hur substansen tas upp i hjärtvävnad. I
vårt huvudscenario uppskattar vi att Genovis kommer att betala 1 miljon
USD i down-payment vid en affär under 2014 och ytterligare 37 miljoner i
utvecklings- och regulatoriska betalningar om produkten går vidare i klinisk
utveckling. Med tanke på det tidiga skede som RESP-3000 befinner sig i
har vi begränsat royaltysatsen till 7 procent.
Vi inser dock att Genovis med begränsade finansiella resurser inte kan vara
det bolag som tar substansen vidare till fas III. En utlicensiering till Genovis
har därför den nackdelen med sig att det kan bli aktuellt med ytterligare en
licenstagare när det närmar sig avgörande studier och lansering. Detta blir
så mycket mer tydligt när inte ens en marknadsledare som Lantheus
Medical Imaging anser sig kunna bearbeta PET-marknaden på egen hand.
En patentansökan inlämnades på RESP-3000 under 2011. Ansökan har
nått fram till den nationella granskningsfas som föregår själva
godkännandet. Vi bedömer att RESP-3000 har möjlighet till ett starkt
patentskydd eftersom det handlar om en ny kemisk substans med hög
affinitet till mitokondriekomplex 1.
Royaltysats på 7 procent
reflekterar tidig
utlicensiering av REPS-
3000
Respiratorius
Bolaganalys 22
Appendix – Vetenskaplig bakgrund
I cellkärnan ligger DNA-molekylerna upprullade på histoner, ett protein
som spelar en central roll i cellens delningscykel. Denna upprullade
struktur kallas för kromatin. Acetylering av histoner orsakar struktuella
ändringar på histon-DNA-komplexet (kromatinet), vilket resulterar i en
förändrad grad av DNA-transkribering och proteinsyntes i cellen.
För att reglera histonerna och därmed strukturen på kromatinet, finns en
familj av enzymer kallade histondeacetylaser. Ett kondenserat kromatin är
hypoacetylerat, medan ett uppluckrat kromatin är hyperacetylerat och
mottagligt för celldelning. Familjen histondeacetylaser består av 18 olika
enzym-molekyler som återfinns i de flesta mänskliga celler. 11 av dessa
enzym förkortas HDAC, uppdelade på fyra olika klsser. De använder
zinkatomer för att utföra sin katalytiska aktivitet, att avlägsna acetyl-
grupper från olika intracellulära proteiner.
Kemisk hämning av HDAC Klass I är förknippat med hyperacetylering av
histon-proteinet, vilket resulterar i oreglerat genuttryck och gör cellen mer
sårbar. Klass I HDAC-hämmare, t°ex vorinostat, romidepsin, etinostat och
panbinostat har visat effekt i cancerbehandling, men ger också upphov till
omfattande biverkningar hos patienterna, förmodlingen på grund av att
effekten på genuttrycket är bred och drabbar såväl friska som sjuka celler.
VAL-001 hämmar HDAC-enzymer i både Klass I och II.
Scematisk bild av kromatin-strukturen i cellkärnan
De blå prickarna i bilden är HDAC-enzymer som reglerar hur pass tätt
upprullad DNA-strängen ligger lindad kring histon-proteinen.En tätt
upprullad DNA-sträng är svårare att skada vid läkemedels- eller
strålbehandling.
Respiratorius
Bolaganalys 23
Appendix – Ledning och styrelse
VD Johan Drott, som tillträde under 2013, ger ett initierat intryck med
invändningen att anställningstiden ännu är för kort för att höga betyg ska
kunna utfärdas. Styrelsen har en gedigen erfarenhet av såväl
entreprenörsrollen som komplexa vetenskapliga analyser, vilket borgar för
att VD har ett bra stöd och bollplank i dessa personer. Bolagets historik,
som går tillbaka till 1999, skuggas av att projekten inom luftvägssjukdomar
inte nått klinisk fas och i dagsläget verkar vara nedprioriterat. Vi menar
dock att ledningen har adresserat denna svaghet på ett relevant genom att
skifta fokus mot andra projekt.
Johan Drott, verkställande direktör. Konsultanställd sedan 2013.
Utbildning: Doktor inom elektrisk mätteknik/medicinsk teknik.
Erfarenhter: Gambro (chef forskning behandlingssystem), Lunds
Universitet (innovationschef), Valcuria AB (medgrundare, såldes till
Respiratorius i mars 2012.
Andra uppdrag: -
Antal aktier: 10 800 000 (49,9 procent genom Valcuria Holding AB)
Jörgen Gustafsson, senior affärsrådgivare. Konsultanställd, tidigare VD.
Utbildning: Teknologie doktor i organisk kemi, Lunds universitet
Erfarenhet: AstraZeneca (1998-2008)
Antal aktier: -
Martin Johansson, kemichef. Konsultanställd.
Utbildning: Docent i organisk kemi, Lunds universitet.
Erfarenhet: AstraZeneca, knuten till Respiratorius sedan 2006
Antal aktier: -
Christer Fåhraeus, styrelseordförande och grundare.
Utbildning: Omfattande akademiska studier, bland annat Master of
Science, Bioengineering
Erfarenhet: Entreprenör och uppfinnare, bland annat medgrundare till
företagen Cellavision, C-Tech, Anoto, EQL Pharma och Flatfrog.
Andra uppdrag: VD EQL Pharma AB; styrelseordförande Agellis Group AB
och Flatfrog Laboratories AB
Antal aktier: 23 311 000
Kristina Drott, styrelseledamot sedan 2012
Docent vid medicinska fakulteten, Lunds Universitet. Läkare vid
Onkologiska kliniken, Skånes Universitetssjukhus. Grundare till Valcuria
AB. Grundare till Valcuria Holding.
Antal aktier: 10 800 000 (10 procent genom Valcuria Holding AB)
Respiratorius
Bolaganalys 24
Olov Sterner, styrelseledamot sedan 2004
Professor i organisk kemi och dekan för den Naturvetenskapliga fakulteten,
Lunds Universitet. Han är författare och medförfattare till cirka 300
publikationer i vetenskapliga tidskrifter.
Andra uppdrag: Styrelseledamot i Partners för Utvecklingsinvesteringar
inom Life Sciences AB och Laccure AB
Antal aktier: 402 178
Ingemar Kihlström, ordinarie styrelseledamot i Respiratorius sedan 2006.
Utbildning: Fil kand i kemi och biologi, doktor i fysiologi från Uppsala
Universitet samt docent vid Uppsala Universitet.
Erfarenhet: Konsult inom bioteknik och finans. Kihström har tidigare
arbetat med forskning och utveckling och affärsutveckling under tiden
1982-1996 vid både Astra AB och Pharmacia AB. Därefter som
läkemedelsanalytiker i finansbranschen.
Andra uppdrag: Styrelseordförande i Artimplant AB, New Science Svenska
AB, Karocell Tissue Engineering AB, Prolight Diagnostics AB och Ingemar
Kihlström AB, vice ordförande i Diagenic ASA. Styrelseledamot i
HealthInvest AB, Unimedic AB, Niconovum AB, Oxypharma AB, Kezzler AS
och Medivir.
Antal aktier: 801 167
Respiratorius
Bolaganalys 25
Appendix – Pågående kombinationsstudier
59
95
58
25
60
13
NC
T00667615
NC
T00972478
NC
T01238692
NC
T01282476
NC
T00079443
NC
T01686165
Slu
tår
2015
2015
2014
2014
2005
2015
Anta
l
patie
nte
r
NC
T-
num
mer
Pågående k
linis
ka s
tudie
r p
å k
om
bin
atio
nen H
DA
C-häm
mare +
ritu
xim
ab (
exkl V
ALFR
ID
)
Substa
ns
A P
hase II S
tudy o
f
Sin
gle
Agent D
epsip
eptid
e
(NS
C 6
30176)
Follo
wed b
y a
Phase I S
tudy
of R
ituxim
ab/F
ludar
abin
e C
om
bin
atio
n
With
an E
scala
ting
Dose
ofD
epsip
eptid
e in
Rela
psed o
r
Refra
cto
ry L
ow
Gra
de B
Cell
Lym
phom
as
A P
hase II
Explo
rato
ry S
tudy
of P
XD
-
101(B
elin
osta
t)
Follo
wed b
y
Zevalin
in P
atie
nts
With
Rela
psed
Aggre
ssiv
e H
igh-
Ris
k L
ym
phom
a
Belin
osta
t,
Topota
rget
Isto
dax, C
elg
ene
Zolin
za (v
orin
osta
t), Merc
kPanobin
osta
t, Novartis
A M
ulti-C
ente
r
Phase I/II T
rial
of V
orin
osta
t in
Com
bin
atio
n W
ith
Cyclo
phospham
ide,
Eto
posid
e,
Pre
dnis
one
and R
ituxim
ab fo
r
Eld
erly
Patie
nts
With
Rela
psed
Diffu
se L
arg
e B
-
Cell L
ym
phom
a
(DLB
CL)
A P
hase I/II T
rial
of V
orin
osta
t (SA
H
A) (N
SC
-701852)
in C
om
bin
atio
n
With
Ritu
xim
ab-
CH
OP in
Patie
nts
With
New
ly
Dia
gnosed
Advanced S
tage
Diffu
se L
arg
e B
-
Cell L
ym
phom
a
(DLB
CL)
A R
andom
ized
Phase II S
tudy o
f
Ora
l Panobin
osta
t (
LB
H589) W
ith o
r
With
out R
ituxim
ab t
o T
reat R
ela
psed
or R
efra
cto
ry
Diffu
se L
arg
e B
Cell L
ym
phom
a
Panobin
osta
t in
Com
bin
atio
n
With
Ritu
xim
ab F
or
Rela
psed/R
efra
cto
r
y D
iffuse L
arg
e B
Cell L
ym
phom
a
Respiratorius
Bolaganalys 26
Appendix – Övriga projekt
Respiratorius grundades 1999 på forskningsresultat kring nya molekyler för
att behandla sjukdomar i luftvägarna. Därav bolagsnamnet. Närheten till
Lunds universitet och AstraZenecas forna forskningsanläggning,
specialiserad på forskning kring sjukdomar i andningsvägarna, får
inriktningen att vid det tillfället se logisk ut. Forskningen grundar sig på
upptäckten av capsazepsin, en potent luftrörsvidgande substans, som också
hämmar upplevelse av starka smak och hetta.
Vi sätter i dagsläget inget värde på dessa vilande tillgångar eftersom
investeringsbehovet fortfarande är stort och ett avtal inte bedöms vara nära.
Vi ser också en risk för att det bokförda värdet av dessa två projekt på
uppskattningsvis 5-7 miljoner kronor måste skrivas ned.
Serie RESP-1000
Den första serien av luftrörsvidgande substanser som syntetiserades 2003,
baserade på den kemiska föreningen capsazepin. Drivkraften bakom
försöken var att hitta substanser som relaxerar de små yttre luftvägarna, i
vars ände alveolerna sitter, snarare än de större övre luftvägarna, där
dagens astmaläkemedel utövar sin effekt.
En Lead Compound, RESPIR 4-95, togs fram men har inte tagits vidare till
kliniska studier eller utlicensiering. En inhalerad formulering har inte tagits
fram. Bolaget har inte lyckats presentera en trolig verkningsmekanism för
denna serie av capsazepin-analoger, vilket är en nackdel när bolaget
försöker hitta licensieringspartner.
Serie RESP-2000
Denna nya serie av substanser, som upptäcktes 2008, bygger på den
kunskap som Respiratorius skaffade sig under utvecklandet av RESP-1000
serien. Dessa substanser hämmar mitokondriekomplex 1 och får därigenom
cellen att minska sin energiproduktion, vilket kan vara ett sätt att uppnå
relaxering för luftvägarna.
Liksom för RESP-1000 saknas inhalerbar formulering, vilket är en
förutsättning för att kunna inleda kliniska studier. Liksom för 1000-serien
har också bedömningen gjorts att ytterligare djurstudier krävs för att få
bättre kunskap om hur de små luftvägarna påverkas. Toxikologiska studier
har genomförts på 2000-serien.
Respiratorius
Bolaganalys 27
Appendix – Base case för VAL-001
2014E2015E
2016E2017E
2018E2019E
2020E2021E
2022E2023E
2031E2034E
Incid
en
s DLB
CL, U
SA21 240
21 45221 667
21 88422 102
22 32322 547
22 77223 000
23 23025 155
25 917
tillväxt, %
1%1%
1%1%
1%1%
1%1%
1%1%
1%
Incid
en
s DLB
CL, EU
40 36040 764
41 17141 583
41 99942 419
42 84343 271
43 70444 141
47 79949 247
per 100,000 in
vån
are (U
K C
an
cer)8
Incid
en
s DLB
CL, ö
vriga markn
ade
r30 000
30 30030 603
30 90931 218
31 53031 846
32 16432 486
32 81135 529
36 606
per 100,000 in
vån
are
3
Po
ten
tiell to
tal po
pu
lation
91 60092 516
93 44194 376
95 31996 273
97 23598 208
99 190100 182
108 482111 769
Po
ten
tiell p
op
ulatio
n, R
-CH
OP
85%
77 86078 639
79 42580 219
81 02181 832
82 65083 476
84 31185 154
92 21095 004
Åte
rfall ino
m fe
m år
40%31 144
31 45531 770
32 08832 409
35 09436 157
Pris p
er 6 cykle
r, VA
L-001U
SD6 000
6 0606 121
6 6286 829
Pris p
er 6 cykle
r, R-C
HO
PU
SD18 000
18 00014 400
11 520U
nd
er föru
tsättn
ing
att g
eneriskt ritu
xima
b la
nsera
rs 2016
VA
L-001 Base
case
Markn
adsan
de
l, USA
4%9%
13%15%
5%
Markn
adsan
de
l, EU4%
9%14%
19%5%
Markn
adsan
de
l, övriga
1%3%
6%8%
2%
An
tal patie
nte
r be
han
dlad
e m
ed
VA
L-0012 963
6 97811 168
15 6974 490
an
del a
v tota
la R
-CH
OP
4%8%
13%17%
5%
an
del a
v refraktä
ra p
atien
ter9%
22%34%
45%12%
Försäljn
ing, V
AL-001 (U
SDm
)Fas IIa
85%Fas IIb
40%Fas III
50%R
eg
17,842,3
68,4104,0
30,7
Ro
yaltyintäkte
r, sann
olikh
etsju
st. (SEKm
)14%
2,55,9
9,514,5
4,3
Milsto
lpar, p
artne
rbe
talnin
gar (USD
m)
In to
tal, U
SDm
1205
1010
4040
Milsto
lpar, san
no
likhe
tsjust. (SEK
m)
1212
1240
40
Ko
stnad
er, fas IIa-IIb
(SEKm
)-1
-3-7
-7
USD
/pa
tient
8 00030 000
30 000
An
tal p
atien
terFa
s IIa20
Fas IIb
70
Nu
värde
efte
r skatt (SEKm
)33
-1-3
-52
04
310
92
10
per a
ktie, SEK0,28
Milsto
lpsb
etal so
m %
av n
uvä
rde
97%
Respiratorius
Bolaganalys 28
Appendix – Två utfall RESP-3000
RESP
-3000 Base
case2014E
2015E2016E
2017E2018E
2019E2020E
2021E2022E
2023E2029E
2033E
An
tal Myo
cardial P
erfu
sion
scans, m
iljon
er
12,512,6
12,812,9
13,013,1
13,313,4
13,513,7
14,515,1
tillväxt, %
1%1%
1%1%
1%1%
1%1%
1%1%
1%1%
An
del P
ET-pro
cedu
rer av to
tal m
arkn
ad
3%5%
7%9%
12%15%
18%21%
24%24%
24%24%
Markn
adsan
de
l RESP
-3000 av PET-scan
1%4%
8%10%
14%2%
Pris/d
os, U
SD500
500500
500500
500
Försäljn
ing, R
ESP-3000 (U
SDm
)Fas I
Fas II-stud
ier
Fas III-stud
ier
1256
130164
24432
Ro
yaltyintäkte
r, sann
olikh
etsju
st. (SEKm
)0,7
3,58,1
10,215,1
2,0
Milsto
lpar, p
artne
rbe
taln (U
SDm
)/Total (U
SDm
)361
15
1212
5
Milsto
lpar, san
no
likhe
tsjust. (SEK
m)
5,53,9
511
114
Nu
värde
efte
r skatt (SEKm
)26
-24
20
02
33
22
10
per a
ktie, SEK0,21
An
del m
ilstolp
ar
51%
RESP
-3000 Bu
ll case2014E
2015E2016E
2017E2018E
2019E2020E
2021E2022E
2023E2029E
2033E
An
tal Myo
cardial P
erfu
sion
scans, m
iljon
er
1212,2
12,512,7
13,013,2
13,513,8
14,114,3
16,217,5
tillväxt, %
2%2%
2%2%
2%2%
2%2%
2%2%
2%2%
An
del P
ET-pro
cedu
rer av to
tal m
arkn
ad
4%6%
9%12%
16%20%
24%28%
32%33%
33%33%
Markn
adsan
de
l RESP
-3000 av PET-scan
2%8%
15%18%
25%3%
Pris/d
os, U
SDFas I
Fas II-stud
ier
Fas III-stud
ier
600600
600600
600600
Försäljn
ing, R
ESP-3000 (U
SDm
)39
185405
511799
87
Ro
yaltyintäkte
r, sann
olikh
etsju
st. (SEKm
)2,4
11,525,1
31,749,6
5,4
Milsto
lpar, p
artne
rbe
taln (U
SDm
)/Total (U
SDm
)531
35
1212
10
Milsto
lpar, san
no
likhe
tsjust. (SEK
m)
5,512
911
119
Nu
värde
efte
r skatt (SEKm
)63
-24
60
30
45
57
30
per a
ktie, SEK0,52
An
del m
ilstolp
ar
40%
Sann
olikh
et startar fas I
80%
Sann
olikh
et klarar fas I
70%
Sann
olikh
et klarar fas II
45%
Sann
olikh
et klarar fas III
60%
Sann
olikh
et go
dkän
t85%
Sann
olikh
et lan
serin
g13%
Markn
adsrisk
100%
Samm
anvägd
sann
olikh
et
13%
Ro
yaltynivå
7%
Respiratorius
Bolaganalys 29
Sammanfattning Redeye Rating
Redeyes Rating utgörs av fem värderingsnycklar. Varje värderingsnyckel
består av en sammanvägning av ett antal faktorer som värderas på en
betygskala från 0 till 2p. Maxpoängen för en värderingsnyckel är 10 poäng.
Ratingförändringar i denna rapport:
Här kommenterar vi manuellt förändringarna av värderingsnycklarna. Max
3 rader Ledning 5.0p
Respiratorius bytte som en följd av sin ompositionering ledarskap under 2013. Det är ännu för tidigt att uttala sig om att VD levererat på utsatta operationella mål, även om rekryteringen av patienter till VALFRID-studien tycks gå enligt plan. Kommunikationen kring viktiga projekt behöver också stärkas, t ex vad gäller licensieringsstrategi
Ägarskap 7.0p
VD och huvudägaren är djupt involverade i bolaget i form av sitt aktieägande. Huvudägaren har en omfattande erfarenhet av att hantera bolag som befinner sig i sin linda, både inom life science och IT-sektorn. VI bedömer att särskilt höga krav kommer att ställas på styrelsen och ledning vid utformningen och exekveringen av pågående och framtida kliniska studier.
Tillväxtutsikter 5.0p
Den nödvändiga ompositionering som utförts av hiuvudägaren ser vi som ett styrketecken och i förlängningen hägrar ytterst lönsamma marknader. Cancerprojekt är intressanta investeringsobjekt, men också de projekt som är behäftade med högst risker i läkemedelsutveckling. Tillväxtutsikterna måste därför betecknas som i det närmaste digitala, även om RESP-3000 kan fungera som en motvikt.
Lönsamhet 0.0p
Respiratorius befinner sig långt, möjligen fem år, från den punkt där uthållig lönsamhet uppnås. Bolaget har också en historik av att investera i projekt som inte lyckats, vilket drar ned omdömet. Vi bedömer att bolaget under 2015 behöver ta in 10-20 miljoner kronor för att kunna starta en fas IIb-studie och sätta sig i en förhandlingsposition med möjlig licenstagare.
Finansiell styrka 0.0p
Nuvarande kassaposition kommer att räcka för att ta bolaget till 2015, men vi bedömer den som otillräcklig för att understödja den värdeskapande verksamhet som pågår i VAL-001 och RESP-3000. Erfarenhetsmässigt kommer fler nyemissioner att behövas under 2015-17. Vi ser också risk för nedskrivningsbehov i den gamla läkemedelsportföljen (1000/2000) uppgående till 5-7 miljoner kronor.
Respiratorius
Bolaganalys 30
Resultaträkning 2012 2013 2014E 2015E 2016E
Omsättning 0 0 0 6 4 Summa rörelsekostnader -2 -2 -3 -4 -13
EBITDA -2 -2 -3 1 -10
Avskrivningar materiella tillg 0 0 0 0 0
Avskrivningar immateriella tillg. -3 -4 -3 -4 -3 Goodwill nedskrivningar 0 0 0 0 0
EBIT -5 -5 -6 -3 -12
Resultatandelar 0 0 0 0 0
Finansnetto 0 0 0 0 0 Valutakursdifferenser 0 0 0 0 0
Resultat före skatt -5 -5 -6 -3 -12
Skatt 0 0 0 1 3
Net earnings -5 -5 -6 -2 -10
Fritt kassaflöde 2012 2013 2014E 2015E 2016E
Omsättning 0 0 0 6 4
Sum rörelsekost. -2 -2 -3 -4 -13 Avskrivningar -3 -4 -3 -4 -3
EBIT -5 -5 -6 -3 -12
Skatt på EBIT 0 0 0 1 3
NOPLAT -5 -5 -6 -2 -10
Avskrivningar 3 4 3 4 3 Bruttokassaflöde -2 -2 -3 2 -7
Föränd. i rörelsekap 2 0 1 1 -2
Investeringar -21 -1 0 0 1
Fritt kassaflöde -20 -3 -3 2 -8
Kapitalstruktur 2012 2013 2014E 2015E 2016E
Soliditet 86% 80% 76% 73% 59%
Skuldsättningsgrad 3% 4% 2% 0% 12%
Nettoskuld -2 0 -5 -8 0 Sysselsatt kapital 15 13 9 5 3
Kapit. oms. hastighet 0.0 0.0 0.0 0.3 0.7 Tillväxt 2012 2013 2014E 2015E 2016E
Försäljningstillväxt 0% -63% 33% 10,900% -29%
VPA-tillväxt (just) 0% 2% 3% -68% 388%
Lönsamhet 2012 2013 2014E 2015E 2016E
ROE 0% -35% -45% -14% -121% ROCE -56% -33% -44% -18% -152%
ROIC 0% -33% -48% -21% -191%
EBITDA-marginal -1704% -4000% -6200% 23% -245%
EBIT-marginal -5034% -13512% -12200% -45% -313%
Netto-marginal -5063% -13848% -12200% -35% -244% Data per aktie 2012 2013 2014E 2015E 2016E
VPA -0.05 -0.05 -0.05 -0.02 -0.08
VPA just -0.05 -0.05 -0.05 -0.02 -0.08
Utdelning 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 Nettoskuld -0.02 0.00 -0.04 -0.06 0.00
Antal aktier 106.70 106.70 121.70 121.70 121.70 Värdering 2012 2013 2014E 2015E 2016E
Enterprise Value -2.1 0.4 54.5 52.0 60.0
P/E 0.0 0.0 -9.8 -30.6 -6.3
P/S 0.0 0.0 1,192.7 10.8 15.3 EV/S -21.4 9.7 1,089.3 9.5 15.4
EV/EBITDA 1.3 -0.2 -17.6 41.6 -6.3
EV/EBIT 0.4 -0.1 -8.9 -20.8 -4.9
P/BV 0.0 0.0 4.1 4.7 19.3
Aktiestruktur % Röster Kapital
Fåhraeus Christer bolag 0.0 % 19.2 %
Valcuria Holding AB 0.0 % 8.9 % Strandqvist Filip 0.0 % 5.5 %
Lönn Mikael 0.0 % 4.6 %
Avanza Pension Försäkring AB 0.0 % 4.6 %
Rasjö Staffan 0.0 % 4.4 %
Harvig Hans o bolag 0.0 % 3.7 % Aduno AB 0.0 % 2.1 %
Lundström Jan o bolag 0.0 % 1.9 %
Aktien
Reuterskod Resp.st
Lista Aktietorget Kurs, SEK 0.5
Antal aktier, milj 121.7
Börsvärde, MSEK 59.6
Bolagsledning & styrelse VD Johan Drott
CFO
IR
Ordf Christer Fåhraeus
Nästkommande rapportdatum
Q2 report July 30, 2014
Q3 report October 30, 2014 FY 2014 Results February 27, 2015
Analytiker Redeye AB
Sten Westerberg Mäster Samuelsgatan 42, 10tr 114 35 Stockholm
DCF värdering Kassaflöden, MSEK
Riskpremie 4.8 % NPV FCF (2013-2015) -6 Betavärde 5.0 NPV FCF (2016-2022) 344
Riskfri ränta 4.5 % NPV FCF (2023-) -276
Räntepremie 5.0 % Rörelsefrämmade tillgångar 0
WACC 18.5 % Räntebärande skulder 0 Motiverat värde MSEK 62
Antaganden 2015-2021
Genomsn. förs. tillv. 117.5 % Motiverat värde per aktie, SEK 0.5
EBIT-marginal 78.8 % Börskurs, SEK 0.5
Balansräkning 2012 2013 2014E 2015E 2016E
Tillgångar
Omsättningstillgångr
Kassa och bank 3 0 6 8 0 Kundfordringar 0 0 0 0 0
Lager 0 0 1 1 0
Andra fordringar 0 0 0 0 0
Summa omsättn. 3 0 7 8 0
Anläggningstillgångar Materiella anl.tillg. 0 0 0 0 0
Finansiella anl.tillg. 0 0 0 0 0
Övriga finansiella tillg. 0 0 0 0 0
Goodwill 0 0 0 0 0 Imm. tillg. vid förväv 0 0 0 0 0
Övr. immater. tillg. 18 15 13 9 5
Övr. anlägg. tillg. 0 0 0 0 0
Summa anlägg. 18 15 13 9 5
Uppsk. skatteford. 0 0 0 0 0
Summa tillgångar 20 15 19 17 5
Skulder
Kortfristiga skulder Leverantörsskulder 2 3 3 3 0
Kortfristiga skulder 0 0 0 0 0
Övriga kortfristiga skulder 0 0 2 2 2
Summa kort. skuld 2 3 4 5 2
Räntebr. skulder 0 0 0 0 0 L. icke ränteb.skulder 0 0 0 0 0
Konvertibler 0 0 0 0 0
Summa skulder 3 3 5 5 2
Uppskj. skatteskuld 0 0 0 0 0
Avsättningar 0 0 0 0 0
Eget kapital 17 12 15 13 3 Minoritet 0 0 0 0 0
Minoritet & E. Kap. 17 12 15 13 3
Summa skulder och E. Kap. 20 15 19 17 5
Aktiens utveckling Tillväxt/år 12/14e 1 mån 11.4 % Omsättning -29.3 %
3 mån 16.7 % Rörelseresultat, just 10.04 %
12 mån 40.0 % V/A, just 2.7 %
Årets Början 8.9 % EK -8.7 %
Respiratorius
Bolaganalys 31
Omsättning & Tillväxt (%) EBIT (justerad) & Marginal (%)
Vinst Per Aktie Soliditet & Skuldsättningsgrad (%)
Produktområden Geografiska områden
Intressekonflikter Verksamhetsbeskrivning
N.N. äger aktier i bolaget X: Ja/Nej
N.N. äger aktier i bolaget X: Ja/Nej
Redeye utför/har utfört tjänster åt bolaget och erhåller/har erhållit ersättning från bolaget i samband med detta.
Respiratorius är ett forskningsbolag baserat i Lund. Bolaget grundades
1999 på forskningsresultat kring nya metoder för behandling av
sjukdomar i luftvägarna. I samband med förvärvet av Valcuria AB
under 2012 skiftade fokus mot cancerprojektet VAL-001. Bolaget driver också ett projekt för att hitta en biomarkör vid
kranskärlssjukdom.
-2000%
0%
2000%
4000%
6000%
8000%
10000%
12000%
0
1
2
3
4
5
6
2011 2012 2013 2014E 2015E 2016E
Omsättning Försäljningstillväxt
-16000%
-14000%
-12000%
-10000%
-8000%
-6000%
-4000%
-2000%
0%
2000%
-14
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2011 2012 2013 2014E 2015E 2016E
EBIT just EBIT just-marginal
-0,09
-0,08
-0,07
-0,06
-0,05
-0,04
-0,03
-0,02
-0,01
0
-0,09
-0,08
-0,07
-0,06
-0,05
-0,04
-0,03
-0,02
-0,01
0
2011 2012 2013 2014E 2015E 2016E
VPA VPA (just)
-2%
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
2011 2012 2013 2014E 2015E 2016E
Soliditet Skuldsättningsgrad
Division 1 period period
Respiratorius
Bolaganalys 32
DISCLAIMER
Viktig information
Redeye AB ("Redeye" eller "Bolaget") är en specialiserad investmentbank inriktad mot små och medelstora tillväxtbolag i Norden. Vi fokuserar på
sektorerna IT, Life Sciences, Media, Betting, Cleantech och Råvaror. Vi tillhandahåller tjänster inom Corporate Broking, Corporate Finance, aktieanalys,
investerarrelationer och medietjänster. Våra styrkor är vår prisbelönta analysavdelning, erfarna rådgivare, ett unikt investerarnätverk samt vår
kraftfulla distributionskanal redeye.se. Redeye grundades år 1999 och står under Finansinspektionens tillsyn sedan 2007.
Redeye har följande tillstånd: mottagande och vidarebefordran av order avseende finansiella instrument, investeringsrådgivning till kund avseende
finansiella instrument, utarbeta, sprida finansiella analyser/rekommendationer för handel med finansiella instrument, utförande av order avseende
finansiella instrument på kunders uppdrag, placering av finansiella instrument utan fast åtagande, förvara finansiella instrument och ta emot medel
med redovisningsskyldighet, råd till företag samt utföra tjänster vid fusion och företagsuppköp, utföra tjänster i samband med garantigivning avseende
finansiella instrument samt bedriva Certified Advisory verksamhet (sidotillstånd).
Ansvarsbegränsning
Detta dokument är framställt i informationssyfte för allmän spridning och är inte avsett att vara rådgivande. Informationen i analysen är baserad på
källor som Redeye bedömer som tillförlitliga. Redeye kan dock ej garantera riktigheten i informationen. Den framåtblickande informationen i analysen
baseras på subjektiva bedömningar om framtiden, vilka innehåller en osäkerhet. Redeye kan inte garantera att prognoser och framåtblickande estimat
kommer att bli uppfyllda. Varje investeringsbeslut fattas självständigt av investeraren. Denna analys är avsedd att vara ett av flera redskap vid ett
investeringsbeslut. Varje investerare uppmanas att komplettera med ytterligare relevant material samt konsultera en finansiell rådgivare inför ett
investeringsbeslut. Redeye frånsäger sig därmed allt ansvar för eventuell förlust eller skada av vad slag det må vara som grundar sig på användandet
av analysen.
Potentiella intressekonflikter
Redeyes analysavdelning regleras av organisatoriska och administrativa regelverk som inrättats i syfte att undvika intressekonflikter och att säkerställa
analytikernas objektivitet och oberoende. Bland annat gäller följande:
För bolag som är föremål för Redeyes analys gäller bl.a. de regler som Finansinspektionens har uppställt avseende
investeringsrekommendationer och hantering av intressekonflikter. Vidare gäller för bolagets anställda handelsstopp i finansiella instrument
för bolaget från och med den dag beslut tagits att en analys ska produceras på bolaget samt två bankdagar efter analysen publicerats.
En analytiker får inte utan särskilt tillstånd från ledningen medverka i corporate finance verksamhet och får inte erhålla ersättning som är
direkt kopplad till sådan verksamhet.
Redeye kan genomföra analyser på uppdrag av, och mot en ersättning från, det bolag som belyses i analysen alternativt ett
emissionsinstitut i samband M&A, nyemission eller en notering. Läsaren av dessa rapporter kan anta att Redeye har erhållit eller kommer
att erhålla betalning för utförandet av finansiella rådgivningstjänster från bolaget/bolag nämnt i rapporten. Ersättningen är ett på förhand
överenskommet belopp och är inte beroende av innehållet i analysen.
Angående Redeyes analysbevakning
Redeyes analys präglas av case-baserad analys vilket innebär att frekvensen av analysrapporter kan variera över tiden. Om annat inte uttryckningen
anges i analysen uppdateras analysen när Redeys analysavdelning finner att så är påkallat av t.ex. väsentliga förändrade marknadsförutsättningar eller
händelser relaterade till analyserad emittent/analyserat finansiellt instrument.
Rating/Rekommendationsstruktur
Redeye utfärdar ej några investeringsrekommendationer för fundamental analys. Däremot så har Redeye utarbetat en proprietär analys och
ratingmodell, Redeye Rating, där det enskilda bolaget analyseras, utvärderas och belyses. Analysen ska ge en oberoende bedömning av bolaget, dess
möjligheter, risker mm. Syftet är att ge ett objektivt och professionellt beslutsunderlag för ägare och investerare. Redeyes rekommendationer för
teknisk analys är: Köp (Buy) och Sälj (Sell). Placeringshorisonten för dessa rekommendationer är mycket kort, oftast mindre än 1 månad.
Redeye Rating (2014-06-10)
Rating Ledning Ägarskap Tillväxt- utsikter
Lönsamhet Finansiell styrka
7,5p - 10,0p 22 28 11 4 16
3,5p - 7,0p 43 32 54 30 26
0,0p - 3,0p 1 6 1 32 24 Antal bolag 66 66 66 66 66
*För investmentbolag ser parametrarna annorlunda ut.
Mångfaldigande och spridning
Detta dokument får inte mångfaldigas för annat än personligt bruk. Dokumentet får inte spridas till fysiska eller juridiska personer som är medborgare
eller har hemvist i ett land där sådan spridning är otillåten enligt tillämplig lag eller annan bestämmelse.
Copyright Redeye AB.
Recommended