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Malattie psichiatriche
La schizofrenia
Origine e cause della schizofrenia
- 1% popolazione (giovani)
- Fattori genetici (neuroregulin 1, dysbindin (maturazione e plasticità sinapsi),
DISC 1 (migrazione neuronale), COMT…….)
- ambientali ed evolutivi
- 50% gemelli omozigoti
- Cannabis, psicostimolanti
- Teorie neurochimiche:
dopamina
glutammato
DSM
Manuale diagnostico statistico
dei disturbi mentali
Frequenza dei sintomi
Sistema dopaminergico
Il sistema dopaminergico uomo
Glu
Glu
Henry Laborit
Jean Delay
iproniazide (IMAO,
clorpromazina)
Pierre Deniker
(clorpromazina)
Leo Hollister
(reserpina)
John Cade
proprietà
antimaniache (Litio)
Mogens Schou
disturbo bipolare
(Litio)
1949 John Cade Scopre gli effetti antimaniacali dei sali di litio
Dicembre 1950 Paul Charpentier Sintesi della clorpromazina
Dicembre 1951 Sigwald e Bouttier Primo trattamento con clorpromazina
Marzo 1952 Hamon et al. Prima pubblicazione dell’efficacia della clorpromazina
Maggio 1952 Jean Delay e Pierre
Deniker
Prima sistematica valutazione della clorpromazina in
clinica
1952 Selikoff Scoperta delle proprietà antidepressive dell’isoniazide
1954 Steck e Thiebaux Primo resoconto formale del parkinsonismo da
clorpromazina
1955 Leo Hollister ,Natan Kline Reserpina
1954 Metilfenidato
1954 Frank Berger Meprobamato
1955 Rolan Kuhn Imipramina
1955 Jean Delay Introduzione del termine neurolettico
1956 Frank Ayd Identificazione della distonia da clorpromazina
1957 Nathan Kline Introduzione degli IMAO
1957 Lowell Randall Effetti comportamentali delle benzodiazepine
1958 P.V. Petersen Tioxanteni
1958 Paul Janssen Aloperidolo
1959 Sigwald et al. Identificazione della discinesia tardiva
1959 Clozapina
1960 Cohen e Tobin Effetti ansiolitici del clordiazepossido
Utilizzi terapeutici antipsicotici
Schizofrenia, depressione psicotica, stati psicotici iperattivi,
mania, demenza AD
Corea di Huntington (aloperidolo)
Antiemetici (fenotiazine)
Efficacia
Circa 70% dei pazienti risponde
Basso controllo dei sintomi negativi (appiattimento affettivo,
isolamento sociale)
Clozapina : leponex
Olanzapina: zyprexa
Quetiapina: seroquel
Risperidone: risperdal
Cloropromazina: largactil
Tioridazina: melleril Aloperidolo: serenase
Classi di antipsicotoci
Fenotiazine: cloropromazina (1950), tioridazina, flufenazina, perfenazina
Tioxanteni: flupentixolo, tiotixene
Butirrofenoni e simili: aloperidolo
Difenilbutilpiperidine: pimozide
Benzamidi: sulpiride, amisulpride, eticlopride, raclopride, remoxipride
Dibenzapine: clozapina, olanzapina, quetiapina, loxapina
Altri eterociclici: fluperlapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo
Meccanismo d’azione
Azioni bloccanti sui recettori dopaminergici dei
farmaci antipsicotici tipici
Inizialmente aumento attività elettrica
neuroni DA (risposta compensatoria
blocco recettori pre).
Dopo qualche settimana compenso
ed effetto terapeutico
Effetti del trattamento cronico con aloperidolo
H1 5HT2A
5HT1A
M1
Classi di recettori a cui si legano i
farmaci neurolettici
Affinità relativa di clozapina, clorpromazina e aloperidolo
per i recettori D1 e D 2
Correlazione tra il potenziale clinico e l’affinità
per il recettore D2
+
Occupazione recettoriale
Aloperidolo > 75% di D2R in striato (effetti extrapiramidali)
Clozapina 40-50% di D2R in striato; 70-90% 5HT2R in CTX
Quetiapina 40-50% di D2R in striato; 50-70% 5HT2R in CTX
Olanzapina 50-90% di D2R in striato; 80-100% 5HT2R in CTX
antimuscarinico (basso rischio effetti extrapiramidali)
Risperidone 50-90% di D2R in striato; 80-100% 5HT2R in CTX
Emivita dei principali antipsicotici
Aloperidolo 12-36 (24)
Cloropromazina 8-35 (24)
Clozapina 4-66 (12)
Quetiapina 6
Olanzapina 20-54 (30)
Pimozide 29-111 (55)
Risperidone 20-24
Variabilità individuale nella relazione tra dose e concentrazione
plasmatica della clorpromazina in pazienti schizofrenici
Interazioni farmacologiche
Blocco effetto L-DOPA
Cloropromazina: (+ potenziamento effetti di antistaminici, morfina (resp. analg.)
Clozapina, tioridazina (tachicardia, confusione, delirio)
o
Effetti collaterali
Effetti collaterali non motori dei farmaci antipsicotici
- apatia
- riduzione capacità di
prendere iniziative
- riduzione emozioni
- lentezza risposte
Effetti collaterali motori dei farmaci antipsicotici
Sindrome metabolica da trattamento con atipici
Aumento di peso
Obesità addominale
Diminuiti livelli di HDL
Aumento trigliceridi
Iperglicemia resistente all’insulina
Ipertensione
Neurolettici
TIPICI
Neurolettici
ATIPICI
Frequenza di recidive tra pazienti schizofrenici dopo terapia di mantenimento
con risperidone o aloperidolo
Parkinsonismo da neurolettici 1
Parkinsonismo da neurolettici 2
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