Malattie psichiatriche

La schizofrenia

Origine e cause della schizofrenia

- 1% popolazione (giovani)

- Fattori genetici (neuroregulin 1, dysbindin (maturazione e plasticità sinapsi),

DISC 1 (migrazione neuronale), COMT…….)

- ambientali ed evolutivi

- 50% gemelli omozigoti

- Cannabis, psicostimolanti

- Teorie neurochimiche:

dopamina

glutammato

DSM

Manuale diagnostico statistico

dei disturbi mentali

Frequenza dei sintomi

Sistema dopaminergico

Il sistema dopaminergico uomo

Glu

Glu

Henry Laborit

Jean Delay

iproniazide (IMAO,

clorpromazina)

Pierre Deniker

(clorpromazina)

Leo Hollister

(reserpina)

John Cade

proprietà

antimaniache (Litio)

Mogens Schou

disturbo bipolare

(Litio)

1949 John Cade Scopre gli effetti antimaniacali dei sali di litio

Dicembre 1950 Paul Charpentier Sintesi della clorpromazina

Dicembre 1951 Sigwald e Bouttier Primo trattamento con clorpromazina

Marzo 1952 Hamon et al. Prima pubblicazione dell’efficacia della clorpromazina

Maggio 1952 Jean Delay e Pierre

Deniker

Prima sistematica valutazione della clorpromazina in

clinica

1952 Selikoff Scoperta delle proprietà antidepressive dell’isoniazide

1954 Steck e Thiebaux Primo resoconto formale del parkinsonismo da

clorpromazina

1955 Leo Hollister ,Natan Kline Reserpina

1954 Metilfenidato

1954 Frank Berger Meprobamato

1955 Rolan Kuhn Imipramina

1955 Jean Delay Introduzione del termine neurolettico

1956 Frank Ayd Identificazione della distonia da clorpromazina

1957 Nathan Kline Introduzione degli IMAO

1957 Lowell Randall Effetti comportamentali delle benzodiazepine

1958 P.V. Petersen Tioxanteni

1958 Paul Janssen Aloperidolo

1959 Sigwald et al. Identificazione della discinesia tardiva

1959 Clozapina

1960 Cohen e Tobin Effetti ansiolitici del clordiazepossido

Utilizzi terapeutici antipsicotici

Schizofrenia, depressione psicotica, stati psicotici iperattivi,

mania, demenza AD

Corea di Huntington (aloperidolo)

Antiemetici (fenotiazine)

Efficacia

Circa 70% dei pazienti risponde

Basso controllo dei sintomi negativi (appiattimento affettivo,

isolamento sociale)

Clozapina : leponex

Olanzapina: zyprexa

Quetiapina: seroquel

Risperidone: risperdal

Cloropromazina: largactil

Tioridazina: melleril Aloperidolo: serenase

Classi di antipsicotoci

Fenotiazine: cloropromazina (1950), tioridazina, flufenazina, perfenazina

Tioxanteni: flupentixolo, tiotixene

Butirrofenoni e simili: aloperidolo

Difenilbutilpiperidine: pimozide

Benzamidi: sulpiride, amisulpride, eticlopride, raclopride, remoxipride

Dibenzapine: clozapina, olanzapina, quetiapina, loxapina

Altri eterociclici: fluperlapina, risperidone, ziprasidone, aripiprazolo

Meccanismo d’azione

Azioni bloccanti sui recettori dopaminergici dei

farmaci antipsicotici tipici

Inizialmente aumento attività elettrica

neuroni DA (risposta compensatoria

blocco recettori pre).

Dopo qualche settimana compenso

ed effetto terapeutico

Effetti del trattamento cronico con aloperidolo

H1 5HT2A

5HT1A

M1

Classi di recettori a cui si legano i

farmaci neurolettici

Affinità relativa di clozapina, clorpromazina e aloperidolo

per i recettori D1 e D 2

Correlazione tra il potenziale clinico e l’affinità

per il recettore D2

+

Occupazione recettoriale

Aloperidolo > 75% di D2R in striato (effetti extrapiramidali)

Clozapina 40-50% di D2R in striato; 70-90% 5HT2R in CTX

Quetiapina 40-50% di D2R in striato; 50-70% 5HT2R in CTX

Olanzapina 50-90% di D2R in striato; 80-100% 5HT2R in CTX

antimuscarinico (basso rischio effetti extrapiramidali)

Risperidone 50-90% di D2R in striato; 80-100% 5HT2R in CTX

Emivita dei principali antipsicotici

Aloperidolo 12-36 (24)

Cloropromazina 8-35 (24)

Clozapina 4-66 (12)

Quetiapina 6

Olanzapina 20-54 (30)

Pimozide 29-111 (55)

Risperidone 20-24

Variabilità individuale nella relazione tra dose e concentrazione

plasmatica della clorpromazina in pazienti schizofrenici

Interazioni farmacologiche

Blocco effetto L-DOPA

Cloropromazina: (+ potenziamento effetti di antistaminici, morfina (resp. analg.)

Clozapina, tioridazina (tachicardia, confusione, delirio)

o

Effetti collaterali

Effetti collaterali non motori dei farmaci antipsicotici

- apatia

- riduzione capacità di

prendere iniziative

- riduzione emozioni

- lentezza risposte

Effetti collaterali motori dei farmaci antipsicotici

Sindrome metabolica da trattamento con atipici

Aumento di peso

Obesità addominale

Diminuiti livelli di HDL

Aumento trigliceridi

Iperglicemia resistente all’insulina

Ipertensione

Neurolettici

TIPICI

Neurolettici

ATIPICI

Frequenza di recidive tra pazienti schizofrenici dopo terapia di mantenimento

con risperidone o aloperidolo

Parkinsonismo da neurolettici 1

Parkinsonismo da neurolettici 2