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Caso di Ipertensione Polmonare in Pretermine
Master II livello in Terapia Intensiva Neonatale e Pediatrica 0-18 anni
Direttore: Prof.ssa Paola Papoff
Università degli Studi di Roma La Sapienza Facoltà di Medicina e Chirurgia
Dott. Francesco Morrone
Anamnesi gravidica
Madre 41 aa, 2 precedenti gravidanze.
Gravidanza misconosciuta fino alla 28° settimana di EG (donna obesa)
Terapia in gravidanza : estroprogestinici per amenorrea, Valsartan, Eutirox.
Parto Cesareo d’urgenza alla 30° sett di EG per tracciato CTG fortemente bradicardico.
LAT 3 maleodorante.
Cordone Ombelicale patologico: estremamente sottile.
Assistenza in Sala Parto
PIP 24 mmHg, PEEP 5 cm H2O, Ti 0.34, FiO2 1, FC 160 bpm, SaO2 84%, PA 67/33 (45) mmHg
Ega Venoso a 30’ di vita: pH: 7.23, pCO2: 68 mmHg, HCO3
- :15.1, SBE: -9
Depressione Cardio-Respiratoria Intubata al 1° min. di vita. Peso alla nascita 1800 gr
Ricovero in UTIN
Inizia CMV Parametri Respiratori Iniziali
Rx torace
GB: 28000 (N 60%, L: 20%), Hb 13, PLT 158000, PCR : 10 mg/L
Inizia Unasyn + Gentalyn e.v.
Laboratorio
Manovra di Reclutamento Alveolare: Incremento MAP 15 23 18 cmH2O
Impossibile stabilire la CDP di apertura e chiusura del polmone SaO2 ≅ 88-90 %, FiO2: 1
Progressivo peggioramento clinico che richiede rianimazione con MCE, Adrenalina soluzione 1:10.000 e.v.: 0,01 mg/kg ( 2 dosi) a breve distanza.
Aumentato dosaggio Catecolamine 10mcg/kg/min
Tp con Curosurf 200 mg/kg per via E.T.
A 5 hdv modalità ventilatoria in HFO
Iniziale miglioramento poi progressivo peggioramento quadro respiratorio
Dopamina e Dobutamina : 5 mcg/kg/min
FiO2 1, MAP 14, DP 30, I:E 1:1, Hz 15 FC 150 bpm , SaO2 90%
A 10 h di vita Ecocardiogramma
Diagnosi di PPHN:
PAPs 55-60 mmHg, PA: 50-25 (33) mmHg
Richiesto RX d’urgenza
Drenaggio Bilaterale
(4) Intrinsic obstruction: high viscosity due to polycythemia resulting in intravascular obstruction and elevated PVR
PPHN Classification 1
PPHN can be characterized as one of 5 types:
(1) Maladaptation: Secondary to lung parenchymal diseases such as meconium aspiration syndrome (MAS), respiratory distress syndrome (RDS), or pneumonia
(2) Maldevelopment: Lung with normal parenchyma and remodeled pulmonary vasculature, also known as idiopathic PPHN
(3) Underdevelopment: Hypoplastic vasculature as seen in CDH and other causes of pulmonary hypoplasia (oligohydramnios secondary to Potter’s Syndrome, renal disease or chronic leakage of amniotic fluid)
1. Sharma V, Berkelhamer S, Lakshminrusimha S. Persistent pulmonary hypertension of the newborn. Matern Health Neonatol Perinatol. 2015 Jun 3;1:14
(5) Pulmonary Venous Hypertension: pulmonary vein stenosis in cases of severe BPD
Ipertensione Polmonare Persistente Neonatale 2
2. Mathew B, Lakshminrusimha S. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn. Children (Basel). 2017 Jul 28;4(8).
PPHN Patogenesi
Persistenza Circolo Fetale Elevate PVR e Basse SVR
Normale circolazione di transizione
Perfusione polmoni, Pneumatizzazione alveoli > SaO2
A livello della superficie respiratoria: Parete Alveolo Capillare
Liberazione NO cellule endoteliali (grazie all’ATP proveniente dai GR attivati) attivazione cGMP nelle
cellule muscolari liscie
Riduzione ioni Ca++ citosol delle cellule
muscolari lisce vasali vasodilatazione
Liberazione PGI2 cellule endoteliali attivazione cAMP nelle cellule
muscolari liscie
PPHN Patogenesi
Condizioni predisponenti per Ipossia e Acidosi
NO, PGI2 ET
ioni Ca++
NO può combinarsi con Anione Superossido ( O - )
Perossinitrite (potente
vasocostrittore)
Iperossigenazione
VASOCOSTRIZIONE
+
PPHN Patogenesi 2
2. Mathew B, Lakshminrusimha S. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn. Children (Basel). 2017 Jul 28;4(8).
PPHN nel Pretermine?
iNO in Preterms
PPHN Diagnosi 1
Nei neonati con RDS e sospetta PPHN
SaO2 pre e post duttale (saturazione differenziale) RX Torace (Cause Sottostanti) Emogasanalisi arteriosa (Ipossiemia , HT) Emocromo (Sepsi, Policitemia e Iperviscosità)
Sospetto diagnostico per PPHN
Ipossiemia sproporzionata con
la patologia polmonare all’RX
(DD con CHD)
Differente SaO2 e PaO2 pre e post-
duttale rispettivam. di 5-10% e di 10-20
mmHg
Nota bene: Se assente o non significativo PDA Cianosi e ipossiemia simili nei 2 distretti.
Ispesso Ipossiemia Labile con brusche variazioni SaO2
per rapidi cambiamenti PVR e SVR anche in seguito
a minimi stimoli e senza cambiamenti setting
ventilatorio
1. Sharma V, Berkelhamer S, Lakshminrusimha S. Persistent pulmonary hypertension of the newborn. Matern Health Neonatol Perinatol. 2015 Jun 3;1:14
PPHN Diagnosi 2
Normal Circulation PPHN
Ecocardiografia (Gold Standard)
Ipertrofia VDx
Deviazione del SIV a Dx
Rigurgito della Tricuspide (calcolo della PAPs)
Funzione ventricolo Dx e Sx
Fusso degli shunt nel PFO e DA
2. Mathew B, Lakshminrusimha S. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn. Children (Basel). 2017 Jul 28;4(8).
PPHN Management Importante assegnare un grado di severità alla patologia:
1) Indice di Ossigenazione (OI): FiO2 x MAP x 100/PaO2
• Lieve ≤ 15 • Moderato >15 e ≤ 25 • Severo > 25 e ≤ 40 • Molto severo > 40
2) A-aDO2: gradiente di ossigeno alveolare-arterioso :
FiO2 x (P. Barometrica – P. vapore acqueo) – PaCo2/ R) – PaO2.
• Valori normali tra 4-20 mmHg. Può arrivare a più di 600mmHg nei casi severi di PPHN
2. Mathew B, Lakshminrusimha S. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn. Children (Basel). 2017 Jul 28;4(8).
PPHN Management
3) P/F Ratio : PaO2/ FiO2 (il rapporto tra pressione parziale di O2 arterioso sulla concentrazione della frazione di O2 inspirato)
• Lieve >200 e ≤ 300 mmHg • Moderato >100 e ≤ 200 mmHg • Severo ≤ 100 mmHg
A-aDO2 spesso è un valore derivato sia su emogasanalisi sia su respiratore, pertanto più che il valore assoluto meglio considerare l’andamento.
P/F Ratio e OI mostrano ampia variabilità a seconda se pre o post-duttali
Criticità
2. Mathew B, Lakshminrusimha S. Persistent Pulmonary Hypertension in the Newborn. Children (Basel). 2017 Jul 28;4(8).
PPHN Management E’ più efficace considerare PaO2 e FiO2 pre-duttali o post-duttali?
Per circa 15 anni negli studi scientifici sono stati utilizzati prelievi di sangue arterioso da catetere arterioso ombelicale, quindi post-duttale. Lo stesso dicasi per la saturazione di Ossigeno. Il tutto per una stima del grado di ossigenazione fornito dall’aorta discendente a tutto il corpo.
Nell’ultimo anno, sulla base degli studi e di una recente review sui neonati con PPHN associata a Ernia Diaframmatica Congenita17 è stata consigliata una gestione meno aggressiva della PPHN, scegliendo PaO2 e SaO2 Pre-duttali, sulle quali basare il setting ventilatorio e l’utilizzo di iNO.
17. Chasekharan et al. Congenital Diaphragmatic Hernia – a review. Matern Health neonatol perinatol.2017.Mar11;3:6
E’ stato quindi ipotizzato un altro indice di severità:
4 ) OSI : MAP x FiO2 x 100/ Preductal SaO2 Se SaO2 70-99% OSI = OI /2
1. Sharma V, Berkelhamer S, Lakshminrusimha S. Persistent pulmonary hypertension of the newborn. Matern Health Neonatol Perinatol. 2015 Jun 3;1:14
PPHN Management
Terapia Supporto
Normotermia, Correggere ipoglicemia, ipocalcemia, acidosi metabolica e policitemia. Sedare il neonato e fornire quanto meno stimoli possibile, minimal handling.
Obiettivi
Promuovere: Reclutamento polmonare, Vasodilatazione polmonare, Migliorare l’Ossigenazione con rilascio di adeguato ossigeno ai tessuti
Reclutamento Polmonare
Usare PEEP adeguata a raggiungere FRC: 8-9 coste all’RX torace in proiezione antero-post.
Strategia Terapeutica
Ottenere una Vasodilatazione Polmonare e Sostenere il Circolo Sistemico
PPHN Management 1
Ossigenazione
Importante Vasodilatatore. Ipossia Vasocostrizione
Somministrazione O2 per ottenere PaO2 tra 50 e 80 mmHg. PaO2 > 100 mmHg formazione radicali liberi vasocostrizione e alterata risposta a iNo .
Target SaO2 preduttale compresa tra 92% e 97% evita vasocostrizione polmonare da ipossia e danni da stress ossidativo.
Evitare iperventilazione e somministrazione NaHCO3 (alterazione circolo cerebrale e deficit uditivi associati ad alcalosi respiratoria; ECMO associata a infusione di basi e.v.)
Evitare anche acidosi respiratoria con PH < 7.25 (porta a vasocostrizione polmonare): PH desiderato tra 7.25 e 7.40 durante la fase acuta
Ventilazione gentile e Ipercapnia permissiva PaCO2 tra 40 e 60 mmHg
Ventilazione e Equilibrio Acido-Base
Se patologia severa, se PIP > 28 cmH2O o VT > 6cc/kg per mantenere pCO2 < 60 mmHg Passare a HFOV. In alcuni studi iNO+HFOV Miglior ossigenazione (in RDS e Polmoniti neonatali)
PPHN Management 1
Vasodilatatori Polmonari
• iNo (Ossido Nitrico Inalatorio)
- L’unico vasodilatatore polmonare approvato dalla FDA per i neonati a termine e late preterm con RDS o PPHN dal 2000 (15). Nei Pretermine < 34 sett di EG è off-label review del 2014 (14)
- Ha minimi effetti sistemici perché inattivato dall’emoglobina circolante nei vasi polmonari
- Vasodilata quei vasi che circondano gli alveoli ben ventilati con migliorato rapporto V/Q
- Criteri per iniziare iNO *
• OI ≥ 25 o OI ≥20 con segni ecocardiografici di PPHN (neonati a termine) • OI ≥ 15 o OI ≥ 10 con segni ecocardiografici di PPHN ( neonati pretermine)
* C. Romagnoli. Percorsi Assistenziali Neonatologici. Bimedia 2013
PPHN Management 1
- Dose iniziale di 20 ppm E’ possibile da manuale Inomax arrivare a 40 ppm ma non sono dimostrati benefici in letteratura.
- Risposta clinica: incremento del rapporto PaO2/ FiO2 di ≥ 20 mmHg entro 40 min
- Importante monitorare i livelli di meta emoglobina a 2 e 8 ore dall’inizio e poi una volta al giorno . Essa non deve eccedere il 5% dell’Hb totale.
- Se fallisce terapia con iNO (nonostante adeguato supporto del circolo, ventilazione adeguata) sospendere per evitare down-regolation NO endogeno e formazione di Peroxinitrite.
- Svezzamento da iNO: • Per evitare effetto rebound ridurre di 5ppm ogni 4 ore fino ad arrivare a 5ppm, poi di
1ppm ogni 4 ore. • Effettuare svezzamento solo se, per almeno 60 min, abbassando FiO2 < 60% PaO2 ≥
60 mmHg o SaO2 pre-duttale ≥ 90%
1. Sharma V, Berkelhamer S, Lakshminrusimha S. Persistent pulmonary hypertension of the newborn. Matern Health Neonatol Perinatol. 2015 Jun 3;1:14
Se Ipossia e Cianosi persiste con PA stabile Inibitori PDE: • Sildenafil (inibitore PDE 5) se funzione ventricolare ed epatica buona (dose range 1-2
mg/kg/ ogni 6h x os) (5-6) oppure intravenoso 0,42 mg/kg (0,14mg/kg/h) x 3 ore seguito da infusione di 0,07mg/kg/h
• Milrinone (inibitore PDE 3) se funzione ventricolare ed epatica compromessa (7-8):
dose di attacco 50 mcg/kg ev in 20-30 min, poi infusione di 0,33mcgKkg/min. - Nei pretermine o se ipotensione sistemica la dose di attacco non è consigliata. - Effettuare bolo di sol. Fisiologica prima della dose di attacco x evitare ipotensione
PPHN Management 1
Altri Vasodilatatori Polmonari: - Bosentan (blocco del recettore Endotelina 1): studio multicentrico non mostra utilità
nei neonati con PPHN (9) mentre possono essere utili nella BPD o nella HCD - Treprostinil (analogo sintetico della prostaciclina): 2 pretermine trattati con successo
(16)
* * Sharma V, Berkelhamer S, Lakshminrusimha S. Persistent pulmonary hypertension of the newborn. Matern Health Neonatol Perinatol. 2015 Jun 3;1:14
Vasodilatatori Polmonari
PPHN Management 1
Supporto Emodinamico
Mantenere adeguata Pressione Arteriosa Sistemica e controllare la volemia. Cause: • Ridotto efflusso polmonare ridotto afflusso cuore sinistro ipotensione e
ipovolemia. • Disfunzione ventricolare destra.
Utile Monitoraggio invasivo e continuo della PA
Ecocardiogramma utile oltre che per la diagnosi, per seguire l’effetto della terapia con iNo e per individuarne le cause di fallimento.
se rapido peggioramento clinico o OI > 40 Valutare ECMO
Se Ipotensione sistemica: • Boli di Soluzione Fisiologica (10 ml/kg) seguiti da Dopamina fino a 10 mcg/kg/min
e.v. dosi più elevate effetti anche sui vasi polmonari (11) • Se persiste ipotensione Noradrenalina: 0,05-1mcg/kg/min ev (12) o
Vasopressina: 0,1-1,2 mUI/kg/min ev (quest’ultima con effetti selettivi sistemici) (13) • Possibile iniziare Idrocortisone se non vi è una infezione in corso Normalizza
l’attività della PDE5 (10): - >1500 grams 1.5 mg/kg/day every 8 hours - ≤1500 grams 1 mg/kg/day every 12 hours
• Non è più raccomandato elevare la pressione arteriosa sistemica oltre quella polmonare. Il DA infatti funziona da valvola di Pop Off scaricando a sinistra limita la disfunzione VDx. Impedendo lo shunt dx-sn nel dotto sovraccarico pressorio VDx a causa della costrizione arteriosa polmonare.
PPHN Management 1
1. Sharma V, Berkelhamer S, Lakshminrusimha S. Persistent pulmonary hypertension of the newborn. Matern Health Neonatol Perinatol. 2015 Jun 3;1:14
A 10 ore di vita Ecocardiogramma
Diagnosi di PPHN:
PAPs 55-60 mmHg, PA: 50-25 (33) mmHg
PPHN In Neonato Pretermine
FiO2 1, MAP 14, DP 30, I:E 1:1, Hz 15
FC 150 bpm , SaO2 90%
EAB (Art) PH : 7.23, pAO2: 45, pCO2: 65, HCO3- : 20. Lac
OI : 30, P/F ratio: 45. Iniziato Ossido Nitrico 20 ppm
iNO 20 ppm 25 ppm
Dopamina 15mcg/kg/h, eliminata Dobutamina
Iniziale miglioramento SaO2 98% (pre-duttale) nelle prime 4 h dall’inizio della terapia, quindi peggioramento graduale. Dopo 10 ore dall’inizio dell’iNO: SaO2 93%(pre-duttale), Fc 158 bpm, FiO2 95 %,
• Modifiche ai parametri della ventilazione
PPHN In Neonato Pretermine
Durante la notte Transitorio peggioramento clinico
Hz da 15 a 10 , DP 50, MAP 18, FiO2 1
• 2 boli di soluzione fisiologica e.v 10 ml/kg in 20 min per PAS di ≅ 40 mmHg
Giorno successivo, a 28 h di vita, condizioni nuovamente peggiorate: cute grigiastra, Refil ≅ 3 sec, Lac 50 mg/dL. Crollo diuresi : ≅ 1 cc/kg/h
EAB (Art ): PH : 7.20, pAO2: 43, pCO2: 69,4, HCO3- : 21,6, SBE -1,4.
FiO2 1, SaO2 pre-duttale 80%, FC 170 bpm
2 boli di SF 10 ml/kg Dopamina 15mcg/kg/min + Noradrenalina 0,1 mcg/kg/min e.v. Lasix 1mg/kg bolo e.v. iNO da 25 35 ppm, HFOV : Hz 8
PPHN In Neonato Pretermine
A 30 h di vita condizioni pressoché invariate
Ecocardiografia di controllo PAPs : 70 mmHg; discreta cinesi biventricolare.
PA: 38 /16 (21) mmHg
PA: 50/20 (29) mmHg
Dopo Rx controllo
A 35° ora di vita nuovo peggioramento clinico
II dose Curosurf temporaneo miglioramento clinico (SaO2 94%, PaO2 50 mmHg)
Trasfusione Emazie (Hb 11,5 mg/dl)
Fc 170 bpm, SaO2 78-80% PA 50/20 (29), PAPs ≅ 70 mmHg
Diuresi ulteriormente contratta: Lasix e.v. in i.c. 0,2 mg/kg/h 0,3 mg/kg/h
Drenaggi toracici non basculanti
PPHN In Neonato Pretermine
I Glipressina: 0,02 mg/kg/ogni 6 ore e.v.
I Terapia con Sildenafil: 1mg/kg/ ogni 6 ore x os
PAM a 45 mmHg, SaO2 85%
Ulteriore peggioramento clinico exitus a 40 ore di vita.
Dopo bolo di SF 5ml/kg
PPHN In Neonato Pretermine
• Mancanza centro ECMO nelle vicinanze (basso peso del neonato la rendeva comunque una strada non percorribile
Spunti di riflessione e possibili Criticità
• Utile l’uso di Plasma e Ig Vena?
• Utile divezzamento e sospensione della Terapia con iNO una volta quando ormai il neonato non era più responsivo?
• Sildenafil da usare subito nonostante la PA sistemica era nei centili bassi per peso ed EG?
• Assenza Monitoraggio continuo della Pressione Arteriosa Sistemica
Bibliografia 1. Sharma V, Berkelhamer S, Lakshminrusimha S. Persistent pulmonary hypertension
of the newborn. Matern Health Neonatol Perinatol. 2015 Jun 3;1:14 2. Mathew B, Lakshminrusimha S. Persistent Pulmonary Hypertension in the
Newborn. Children (Basel). 2017 Jul 28;4(8). 3. Nair J, Lakshminrusimha S. Update on PPHN: mechanisms and treatment. Semin
Perinatol. 2014 Mar;38(2):78-91. 4. Kumar VH et al. Characteristics of pulmonary hypertension in pretermneonates. J
Perinatol. 2007 Apr; 27(4):214-9. 5. Baquero H, Soliz A, Neira F, Venegas ME, Sola A. Oral sildenafil in infants with
persistent pulmonary hypertension of the newborn: a pilot randomized blinded study. Pediatrics. 2006;117:1077–83.
6. Vargas-Origel A, Gomez-Rodriguez G, Aldana-Valenzuela C, Vela-Huerta MM, Alarcon-Santos SB, Amador-Licona N. The use of sildenafil in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Am J Perinatol. 2010;27:225–30.
7. James AT, Bee C, Corcoran JD, McNamara PJ, Franklin O, El-Khuffash AF. Treatment of premature infants with pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction with milrinone: a case series. J Perinatol. 2015;35:268–73.
8. James AT, Corcoran JD, McNamara PJ, Franklin O, El-Khuffash AF. The effect of milrinone on right and left ventricular function when used as a rescue therapy for term infants with pulmonary hypertension. Cardiol Young. 2015:1–10.
9. Steinhorn RH, Fineman J, Kusic-Pajic A, Cornelisse P, Gehin M, Nowbakht P, et al. Bosentan as adjunctive therapy for persistent pulmonary hypertension of the newborn: results of the FUTURE-4 study. Circulation. 2014;130:A13503. 10. Perez M, Lakshminrusimha S, Wedgwood S, Czech L, Gugino SF, Russell JA, et al. Hydrocortisone normalizes oxygenation and cGMP regulation in lambs with persistent pulmonary hypertension of the newborn. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2012;302(6):L595–603. 11. Lakshminrusimha S. The pulmonary circulation in neonatal respiratory failure. Clin Perinatol. 2012;39:655–83. 12. Tourneux P, Rakza T, Bouissou A, Krim G, Storme L. Pulmonary circulatory effects
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Bibliografia
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