MEDİSİNAL KİMYA VE YENİ İLAÇ ETKEN MADDE...

MEDİSİNAL KİMYA VE

YENİ İLAÇ ETKEN MADDE BİLEŞİKLERİN TASARIMI VE

GELİŞTİRİLMESİ

FARMASÖTİK KİMYA TEORİK 5. YARIYIL

CADD | QSAR / 2. Bilgisyar Destekli İlaç Tasarım Kursu, 16-17 Mayıs 2016, Biruni Üniversitesi, İstanbul Prof. Dr. İsmail YALÇIN

YENİ İLAÇ ETKEN MADDE TASARIMI KEŞFİ VE GELİŞTİRİLMESİ

ÇALIŞMALARI

ÖZGÜN (ORİJİNAL) YENİ BİR İLACIN KEŞİF ve ÜRETİM SAFHALARI

ÖN KEŞİF

İLAÇ ETKEN MADDE KEŞFİ

PRE-KLİNİK KLİNİK RUHSAT ÜRETİMFORMÜ

LASYON

15.000BİLEŞİK

YENİ İLAÇ ETKEN

MADDE

AKTİF FARMASÖTİK

MADDE

FARMASÖTİK PREPARAT

ŞEKLİ

ÜRETİM İÇİN RUHSAT

ALINMASI

F.M.H. F.M.H. F.M.H. Ü.M.H.

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

ÖN KEŞİF

İLAÇ ETKEN MADDE KEŞFİ

PRE-KLİNİK KLİNİK RUHSAT ÜRETİM

FORMÜLASYON

YENİ İLAÇ ETKEN

MADDE

AKTİF FARMASÖTİK

MADDE

FARMASÖTİK PREPARAT

ŞEKLİ

ÜRETİM İÇİN RUHSAT

ALINMASI

F.M.H. F.M.H. F.M.H. Ü.M.H.

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

HASTALIĞIN TANIMI

HASTALIK HEDEFİNİN

BELİRLENMESİ

HEDEFİN TANIMI

EFEKTÖR MADDE

ARAŞTIRLMASI

HEDEF EFEKTÖR

İLİŞKİLERİNİNANALİZİ

YENİ İLAÇ ETKEN MADDE

ADAYI MOLEKÜLLERİNBELİRLENMESİ

YENİ İLAÇ ETKEN MADDE ADAYI BİLEŞİKLERİNSENTEZİ VE

YAPILARININ TANIMLANMASI

FORMÜLASYON ÇALIŞMALARI

IN VITRO (INHIBISYON VE HÜCRE) DENEYLERİ

RUHSAT ALMA ETKİNLİKLERİNİN

YÜRÜTÜLMESİ

ÜRETİM ETKİNLİKLERİ

İNSAN ÜZERİNDE

FAZ IFAZ IIFAZ III

ÇALIŞMALARI

ÖZGÜN (ORİJİNAL) YENİ BİR İLACIN KEŞİF ve ÜRETİMİ İLE İLGİLİ AR-GE ÇALIŞMALARI

IN VIVO HAYVAN

DENEYLERİ

BİYOYARARLANIM

(DAĞILIM,

EMİLİM, ETKİ YÖRESİNE

TAŞINMA)

ŞANSESERİ

BİYOLOJİKETKİ TARAMA

KİMYASALÇEŞİTLEME

Hastalık Etmenin Tanımı

EFEKTÖR HEDEF

Tanımı Tanımı

YAPI ETKİ İLİŞKİLERİ

ANALİZİ (QSAR)

Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ

ETKEN MADDE

Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ KEŞFİ YOLLARI

3 BOYUTLUBİLGİSAYAR DESTEKLİ

İLAÇ TASARIM VE GELİŞTİRME YÖNTEMİ

MEKANİSTİK TASARIM

1980 - GÜNÜMÜZ

ŞANSESERİ

BİYOLOJİKETKİ TARAMA

KİMYASALÇEŞİTLEME

MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık Etmenin Tanımı

Efektör Hedef

Tanımı Tanımı

Yapı Etki İlişkilerininÇözümlenmesi (QSAR)

Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin

Gözlenmesi

İlaçlar bazen şanseseri ya da sezgi yardımı ile bulunabilir.

Raslantı sonucu bulunan ilaçlara Sülfonilüre grubu ilaçlar Trisiklik antidepresan ilaçlar örnek verilebilir.

İlaçlar daha sık olarak organize araştırmalar sonucu bulunmaktadır.

Bilgisayar teknolojisi geliştikçe ilaç tasarım yöntemleri de paralel şekilde gelişme göstermektedir..

ŞANSESERİ İLAÇ KEŞFİ

ŞANSESERİ

BİYOLOJİKETKİ TARAMA

KİMYASALÇEŞİTLEME

MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık EtmeninMoleküler Düzeyde Saptanması Tanımı

Efektör Hedef

Tanımı Tanımı

Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ

Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ

TASARIMI

Daha çok geçmişte uygulanan bu yöntemde istenen etki için fazla sayıda bileşik taranır.

Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın mekanizması aydınlatılamaz.

Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına neden olur.

Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemi olarak görülmemektedir.

BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ

BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ

DEZAVATAJLARI (IN VITRO ORTAM):• Etki şekli doğru seçilmemiş ise bileşik elenebilir• Etkili bulunan bir bileşik insan organizmasında etkisiz, ya da tam tersi

olabilir.

DEZAVATAJLARI (IN VIVO ORTAM):• In vivo Ortam (Hayvan testleri): Hayvan modeli insanda meydana gelen

hastalığı tam olarak yansıtmayabilir.• Bileşik hedefe ulaşmadan önce hayvan organizması tarafından farklı şekilde

metabolize olabilir.• Bileşiğin hayvan organizmasında absorbsiyon ve dağılımı farklı olabilir.

• Bileşik etkili olabilecek iken etkisi bulunamadan elenebilir

• Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın mekanizması aydınlatılamaz

• Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına neden olur.

BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ

HTS (High-throughput Screening) Yöntemi

İnvitro olarak çok sayıda bileşiğin etkisi test edilir

Robotlar bir çok bileşiği birarada eş zamanlı olarak analizleyebilir

Bir günde 100,000 bileşik test edilebilir

BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ

ŞANSESERİ

BİYOLOJİKETKİ TARAMA

KİMYASALÇEŞİTLEME

MEKANİSTİK TASARIM

Hastalık EtmeninMoleküler Düzeyde Saptanması Tanımı

Efektör Hedef

Tanımı Tanımı

Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ

Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ

TASARIMI

Etkisi bilinen bir ilaç etken maddesi üzerinde etki değişikliklerini gözlemek amacıyla grup ya da atomlar üzerinde modifikasyonlar (çeşitlemeler) yapmak

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) YOLU İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ

PENİSİLİNLER

PENİSİLİN G

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)

Bu yöntemin uygulanabilmesi için, yapısı bilinen aktif bir bileşiğin var olması gerekir. Doğal veya sentetik yoldan hareketle yapısı belirlenmiş bir aktif bileşik ele geçmiş ise, kimyasal yapı üzerinde birtakım modifikasyonları oluşturarak, etki potensiniarttırmanın veya yan etkileri azaltmanın genellikle mümkün olabileceği görülmüştür.

Ör: ikinci ve üçüncü kuşak sefalosporin türü antibiyotikler.

İzosterik gruplar kullanılır türdeş (analog) veyabenzeş (homolog) türevler

Bu amaç için Fizikokimyasal özellikleri farklı gruplar kullanılır.

• Kimyasal çeşitleme işlemi, genellikle, monovalen, bivalen ve/veya halka eşdeğerleri gibi

izosterik gruplar kullanılarak, eldeki moleküler yapının türdeş (analog) veya

benzeş (homolog) türevlerini oluşturacak modifikasyonlar ile gerçekleştirilir.

• Bu modifikasyon işlemi, sterik, elektronik ve/veya lipofilik özellikler açısından

farklı fizikokimyasal nitelikler içeren yeni bazı türevlerin ortaya çıkmasını sağlayarak,

aktivite için optimum moleküler nitelikleri taşıyan yapının ele geçirilmesini amaçlar.

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) YOLU İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ

Bu yöntemin uygulanışı sırasında karşı karşıya kalınabilecek en önemli sınırlama,

eğer, çeşitlemenin yürütüldüğü öncü bileşikten hareketle elde edilen modifiye türevler beklenen etkinliği sağlayamaz

durumda kalırsa, yeni bir öncü bileşik bularak,

modifikasyon işlemine tekrar baştan başlamak gereksiniminin doğmasıdır.

KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) YOLU İLE YENİ İLAÇLARIN KEŞFİ

Bir deneme-yanılma yöntemi şeklinde gerçekleşen bu uygulamada,

hedefin yapısı ile ilgili pek fazla bir bilgiye gereksinim duyulmaz.

Eğer, modifikasyon işlemi sistematik bir kimyasal çeşitlendirme yöntemi içerecek şekilde yürütülürse,

elde edilen bilgi birikimi, yapı ile etki arasındaki ilişkileri tanımlayabilecek bazı

verilerin açığa çıkmasını da sağlayabilir.

ŞANSESERİ

BİYOLOJİKETKİ TARAMA

KİMYASALÇEŞİTLEME

Hastalık Etmenin Tanımı

EFEKTÖR HEDEF

Tanımı Tanımı

YAPI ETKİ İLİŞKİLERİ

ANALİZİ (QSAR)

Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı

Sentezi

YENİ İLAÇ

ETKEN MADDE

Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ KEŞFİ YOLLARI

3 BOYUTLUBİLGİSAYAR DESTEKLİ

İLAÇ TASARIM VE GELİŞTİRME YÖNTEMİ

MEKANİSTİK TASARIM

1980 - GÜNÜMÜZ

Biyolojik yolak bilinmeli

Tüm çalışmalar moleküler düzeyde gerçekleştirilir

Yapı-Etki İlişkileri tanımlanmaya çalışılır.

Rasyonel biçimde etki mekanizması açıklanmaya çalışılır

Bilgisayar ve İnformasyon teknolojilerinden yararlanılır

Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir

MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI

RASYONEL (AKILCI)

İLAÇ ETKEN MADDE TASARIM VE

GELİŞTİRME ÇALIŞMALARI

RASYONEL İLAÇ ETKEN MADDE TASARIM ÇALIŞMALARININ AMACI

Bilgisayar ve İnformasyon Teknolojilerini Kullanarak EMEK, MASRAF ve SÜRECİ

Minimize Etmeye Çalışmaktır.

MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI

MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI

Bilgisayarve

İnformasyonTeknolojileri

BilgisayarDestekli

İlaçTasarımı(CADD)

CADD çalışmaları;Yapı-Etki İlişkilerini (SAR) moleküler seviyede analizleyip,

tümevarım şeklinde bilgiler sağlayarak, etki mekanizması aydınlatılmasını sağlar.

I. DİREKT TASARIM TEKNİKLERİ

II. İNDİREKT TASARIM TEKNİKLERİ

Bu Analizler başlıca 2 teknik kullanılarak yürütülür:

Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı (CADD)

3D-QSAR

HipHop

Docking Çalışmaları

Önder GeliştirmeÖnder Optimizasyonu

CoMSIACoMFA

FarmakoforGeliştirme

Bilgisayar Destekli İlaç Tasarım (CADD) Teknikleri

Hedef Bazlı Tasarım(STRUCTURE BASED DESIGN)

Efektör Bazlı Tasarım(LIGAND BASED DESIGN)

CDOCKER

DİREKT İLAÇ TASARIMI İNDİREKT İLAÇ TASARIMI

HypoGen

QSAR

QSAR ( Quantitative Structure Activity Relationships )

Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri

Kimyasal BileşiklerinYapısal Fizikokimyasal

Özellikleri (Moleküler Nitelikleri)ile Biyolojik Aktiviteleri Arasındaki İlişkileri Matematiksel Yöntemlerle

Nicel Olarak Çözümleme Çalışmalarıdır.

KİMYASAL BİLEŞİKLERİN NİCEL OLARAK SAPTANAN MOLEKÜLER NİTELİKLERİ İLE

BİYOLOJİK ETKİLERİ ARASINDAKİ İLİŞKİLERDEN YARARLANILARAK,

İDEAL İLAÇ ETKEN MADDESİ OLABİLECEK YENİ ÖNDER BİLEŞİKLERİN TASARLANMASINI VEYA

GELİŞTİRİLMESİNİ SAĞLAMAKTIR.

“ Bir Bilimsel Çalışmanın Hipotetik (Varsayımsal) İçerik Taşımaması İçin

Ölçütlerle Kanıtlanması Gereklidir. “

LEONARDO DA VİNCİ (1452 1519)

CADD | QSAR / 2. Bilgisyar Destekli İlaç Tasarım Kursu, 16-17 Mayıs 2016, Biruni Üniversitesi, İstanbul Prof. Dr. İsmail YALÇIN

ETKİ MEKANİZMASI BETİMLEMESİNİ(Descriptive QSAR)

YENİ ETKİN BİLEŞİKLERİN ÖNGÖRÜLMESİNİ(Predictive QSAR)

İLAÇ ETKEN MADDESİ OLABİLECEK

SAĞLAMAKTIR

Biyolojik Etki (Fizikokimyasal Özellikler) + c (sabite)

Biyolojik Etki (Hidrofobik + Elektronik + Sterik Özellikler) + c

Hansch’ın QSAR Analiz Metodolojisi

1868 Crum Brown ve Fraser BA = ƒ (C)

1962 Corvin Hansch :

Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımının Amaçları

Önder Bileşik Geliştirme, Belirleme (Lead Identification)- İstenilen terapötik kategoride güçlü biyolojik etki gösterebilecek yeni bileşiklerin tasarımı ve tanımlanması

İdeal Önder Bileşiğe Ulaşma (Lead Optimization)– Önder bileşiğin istenilen özelliklerinin artırılması, istenmeyen özelliklerinin azaltılması

Successes with QSAR

• NOROXIN®, antibacterial agent - Kyorin Pharmaceutical

• Norfloxacin: QSAR techniques were used in its development. Following its discovery,

6-fluoroquinolones became a major class of antibiotics.

• Koga, H. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1358-1363.

Successes with QSAR

• COZAAR® for Hypertension treatment - DuPont, Merck

• Losartan: Angiotensin II receptor antagonist developed via QSAR

• Duncia, J. V. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, 1312-1329; Duncia, J. V. et al. Med. Res. Rev. 1992, 12, 149-191.

Quant. Struct.–Act. Relat. 1982-2002QSAR & Combinatorial Science 2003-2009Molecular informatics 2010-

detailed information for our research please visit the Internet Web page;

http://www.esisresearch.org