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Avances en inmunoterapia deAvances en inmunoterapia de melanoma con anticuerpos pmonoclonales anti‐CTLA4
Simposio Educacional 6: Melanoma
Alfonso Berrocal JaimeHospital General Universitario de ValenciaHospital General Universitario de Valencia
Anticuerpos anti‐CTLA‐4p
• CTLA‐4: Cytotoxic T lymphocyte Antigen 4: Regulador negativo de la respuesta inmune celular del linfocito T
• Anticuerpo monoclonal IgG1: Ipilimumab• Anticuerpo monoclonal IgG2: Tremelimumab• Anticuerpo monoclonal IgG2: Tremelimumab• Efectos adversos fundamentales de tipo i ló iinmunológico
• Asociación ocasional entre respuesta y toxicidad
Mecanismo de acciónInhibiciónCélula T
ActivaciónCélula T
PotenciaciónCélula T
Célula TCélula T Célula TCélula T
CTLA4
TCRCTLA4
CD28
TCRCD28
CTLA4
MHC B7
TCRCTLA4
MHC B7 IPILIMUMAB
APC
MHC B7
APC
MHC B7
APC
MHC B7 IPILIMUMABbloqueaCTLA-4
Tremelimumab fase I• 39 pacientes incluidos 34 con melanoma• Siete niveles de dosis de 0 03 a 15 mg/kg• Siete niveles de dosis de 0.03 a 15 mg/kg• En 29 melanomas evaluables
2 RC 25+ y 34+ meses de duración– 2 RC 25+ y 34+ meses de duración– 2 RP 25+ y 26+ meses de duración– 4 Estabilizaciones
• Tras tratamiento local 5 pacientes con EE o EP presentaron una SLP prolongada (23+, 24+, 26+, 35+, 36 )36+ meses)
• Se tolero dosis de 15 mg/kg con diarrea y dermatitis como DLTcomo DLT
Ribas et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8968
Tremelimumab fase I/II
• Dos niveles de dosis 10 mg/kg (20 pacientes) y 15 /k (10 i )15 mg/kg (10 pacientes)
• 4 de 12 pacientes con toxicidad inmunológica experimentaron respuesta frente a 1 de 18
• Los pacientes con respuesta presentaronLos pacientes con respuesta presentaron reducción significativa de los linfocitos T reguladores y de la producción dereguladores y de la producción de interleuquina 10 asi como un incremento de la producción de interleuquina 2 por las células Tproducción de interleuquina 2 por las células T activadas.
Reuben et al Cancer 2006; 106: 2437Reuben et al. Cancer 2006; 106: 2437
Tremelimumab fase II d i drandomizado
Eficacia 10 mg/kg 15 mg/kgEficacia 10 mg/kg 15 mg/kgN 41 43RG 4 (10%) 3 (7%)RC 1 (2.5%) 2 (5%)RC 1 (2.5%) 2 (5%)RP 3 (7.5%) 1 (2.5%)SG 10 2 11 5SG 10.2 m 11.5 mSG en RG 11-34 m 29-33 mTiempo a resp 219 días 125 días
Ribas et al- ASCO 2007: 3000
Ensayo Fase II tremelimumabtremelimumab
No alcanzo el 10% de respuestas requerido por FDA
Kirkwood Clin Cancer Res 2010:16:1042
No alcanzo el 10% de respuestas requerido por FDA
Fase III tremelimumab frente a quimioterapiaquimioterapia
Temozolomida 200 mg/m2 oral dias 1-5 cada 28 o DTIC 1000 mg/m2 iv / 21 dias
655 pacientes
N= 328
655 pacientes randomizados
Tremelimumab 15 mg/kg iv cada 90 diasN= 328
Tremelimumab fase III
Ribas et al. ASCO 2008: 9011
Ipilimumab Fase I/II
Cohorte RG EE Duración Tasa Control
A (n=34) 1 PR 4 246 15%A (n 34) 1 PR 4 246 15%
B (n=30) 1 PR 3 211 13%
C ( 24) 1 PR 1 CR 7 263 / 275 39%C (n=24) 1 PR + 1 CR 7 263 / 275 39%
W b l ASCO 200 8 23Weber et al. ASCO 2007: 8523
Fase II de ipilimumab y Vacuna
• 139 pacientes con dosis de 3 a 9 mg/kg con o sin vacunasin vacuna
• Supervivencia global 15.7 mesesl b l• Respuestas globales 17% por RECIST
• Tiempo mediano a progresión 2.9 meses• Sin diferencias en respuesta o supervivencia en función de vacuna
• Sin diferencias en respuesta o supervivencia por esteroidesp
Downey et al. Clin Cancer Res 2007;13:6681y ;
Ensayos de registro de segunda líneasegunda línea
• Incluyen 487 pacientes con estadio III y IV enIncluyen 487 pacientes con estadio III y IV en tres ensayos– 008: En pacientes en progresión a tratamiento008: En pacientes en progresión a tratamiento estándar
– 022: Evalúa 3 dosis distintas 0.3, 3 y 10 mg/kg en pacientes en progresión
– 007: Evalúa la eficacia de bumesonida profiláctica• El 008 no llego al limite de respuesta del 10%• El estudio 022 demuestra una clara relación dosis respuesta
Supervivencia ensayos de d lísegunda línea
O´Day et al. ASCO 2009: 9033
Fase III randomizado doble i d líciego segunda línea
• Ipilimumab 3 mg/kg cada 3 sem x 4 dosis vs vacuna gp100 en pacientes HLA‐A2 +gp p
• Tratamiento previo con quimioterapia o inmunoterapiainmunoterapia
• 70% metástasis viscerales no pulmonares
• 40% LDH elevada
M tá t i b l itid• Metástasis cerebrales permitidas
O´D t l ASCO 2010 4O Day et al. ASCO 2010: 4
Diseño del estudio
Ipilimumab + gp100 N=403
Melanoma t táti Ipilimumab + PlaceboRmetastático
pre-tratadoIpilimumab + Placebo
N=137R
gp100 + Placebogp100 + PlaceboN=136
Supervivencia
O´Day et al. ASCO 2010
HLA y Eficacia
Wolchok JD et al. Cancer Immunity 2010;10:9
Análisis de subgrupos Ipi + gp100 vs gp100gp100 vs gp100
Hodi FS et al NEJM 2010: 14 JunHodi FS et al. NEJM 2010: 14 Jun
Análisis de subgrupos Ipi vs gp100
Hodi FS et al. NEJM 2010: 14 Jun
Toxicidad
O´Day et al. ASCO 2010: 4
Toxicidad inmunológica
O´D t l ASCO 2010 4O Day et al. ASCO 2010: 4
Fase II randomizado primera lílínea
I ili b 3 /k i DTIC• Ipilimumab 3 mg/kg con o sin DTIC• 72 pacientes incluidos (35 DTIC +IPI y 37 IPI)R t 14 3% (95% CI 4 8 30 3) i ili b• Respuestas 14.3% (95% CI, 4.8‐30.3) con ipilimumab mas DTIC y 5.4% (95% CI, 0.7‐18.2) con ipilimumab solosolo
• Supervivencia global14.3 meses (95% CI, 10.2‐18.8) y 11.4 meses (95% CI, 6.1‐15.6)
• Supervivencias a 12, 24 y 36 meses fueron de 62% vs 45%, 24% vs 21% y 20% vs 9%
• Efectos adversos inmunes en 65.7% y 53.8% y de grado III o superior de 17.1% y 7.7%
Hersh et al. Invest New Drugs 2010; Jan 16
Ipilimumab en 1ª línea
Criterios de inclusión:
18 ñ
Criterios de exclusión:
L tá t i b l‐ ≥ 18 años‐ Estadio IIIC, N3 (no resecable) o en estadio IV‐ No tratada para la enfermedad avanzada‐ ECOG performance status de 0‐1
- Las metástasis cerebrales- Enfermedades autoinmunes
‐ Cualquier nivel LDH‐ Independientemente del estado de mutación del B‐RAF o el tipo de HLA
Objetivo Primario: Supervivencia GlobalObj i S d i S i i lib ióObjetivo Secundario: Supervivencia libre progresión
Ipilimumab en 1ª línea
INDUCCIÓN MANTENIMIENTO
RAN
Ipilimumab 10 mg/Kg x 4c cada 21 días
Ipilimumab 10 mg/Kgcada 12 semanas
Melanoma irresecable EIII/IV
NDOM
Dacarbacina 850 mg/m2X 8 c cada 21 dias
EIII/IV. No tratados
n: 502
IZACn: 502
1:1ION
Placebox 4c cada 21 dias
Placebo cada 12 semanas
Dacarbacina 850 mg/m2
Semana 1 Semana 24Semana 12
X 8 c cada 21 días
Semana 1 Semana 24Semana 12
Ipilimumab en 1ª línea
Ipilimumab en 1ª líneaSUPERVIVENCIA GLOBAL
1 ñ 2 ñ 3 ñ1 año 2 años 3 añosIpilimumab + DTIC
N:25047.3 28.5 20.8
Placebo + DTICPlacebo + DTICN: 252
36.3 17.9 12.2
Ipilimumab en 1ª líneaSUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN
Ipilimumab en 1ª líneaDURACIÓN DE LA RESPUESTA
I ili b + DTIC Pl b + DTICIpilimumab + DTICN:250
Placebo + DTICN: 252
RC 4 (1.6) 2 (0.8)
RP 34 (13 6) 24 (9 5)RP 34 (13.6) 24 (9.5)
EE 45 (18) 50 (19.8)
PE 111 (44.4) 131 (52)
DURACIÓN 19 3 8 1DURACIÓN 19.3 m 8.1 m
Eficacia por subgruposp g p
Ipilimumab en 1ª línea
Ipilimumab en 1ª línea
T t l G 3 4 T t l G 3 4 M t tt
EFECTOS ADVERSOS EFECTOS ADVERSOSRELACIONADOS CON FCO
Total G 3‐4 Total G 3‐4 Muerte por tto
Ipilimumab + DTICN:250 98.8 56.3 89.5 50.6 0
Placebo + DTICN: 252 94 27 5 76 5 11 6 0 4N: 252 94 27.5 76.5 11.6 0.4
Características especiales de la respuesta a Ipilimumabrespuesta a Ipilimumab
i d f d d• Los pacientes pueden presentar enfermedad estable muy prolongada seguida de respuesta
• En algunos casos hay una respuesta inicial seguida de una muy lenta inducción de RC
• Algunos casos presentan progresión inicial por nuevas lesiones seguida de estabilización prolongada o respuesta
• Se han definido criterios de respuesta especialesp p• Mal parámetro para la valoración de la eficacia
¿Aporta algo la QT?p g
•No parece modificarNo parece modificar los resultados de supervivencia a largo plazo•Puede interferir por t i id dtoxicidad con administración de Ipi•Puede depleccionarPuede depleccionar linfocitos CD4•Combinaciones con TEM o fotemustina similares
¿Es la dosis adecuada?
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