Atteintes rAtteintes réénales des Ig monoclonales nales des Ig monoclonales Gammapathies monoclonales de Gammapathies monoclonales de

signification rsignification réénale (MGRS)nale (MGRS)

Frank Bridoux1, Jean-Paul Fermand2

1CHU Poitiers, 2Hôpital Saint Louis, Paris, France

Centre de référence des amyloses primitives et autres maladies de dépôts d’immunoglobulines monoclonales

Séminaire national du DES de Médecine Interne Paris, 21 mars 2014

Objectifs Objectifs

• Savoir définir le concept de gammapathie monoclonale de signification rénale (MGRS)

• Connaître les principaux types de MGRS et la stratégie du diagnostic

• Définir les principes du traitement des principales atteintes rénales des MGRS

Lymphocyte B -plasmocyte

événement (s) oncogène (s)

Clone lympho et/ou plasmocytaire anormal

Immunoglobuline (Ig) monoclonale

« quiescent »: gammapathie monoclonale de

signification indéterminée (« MGUS »)

Étape intermédiaire (Stade I = Myélome indolent)

« actif »: hémopathie lympho et/ou plasmocytaire avérée

Myélome (Critères CRAB), Waldenström, autre

Manifestations rManifestations réénales des prolifnales des proliféérations rations lympho/plasmocytaireslympho/plasmocytaires

• Mécanismes– Liés à la tumeur ou son traitement

• Infiltration tumorale du parenchyme rénal

• Hypercalcémie• Infections

• Néphrotoxiques: aminosides, diurétiques, AINS, biphosphonates

• Syndrome de lyse tumorale….

– Liés spécifiquement à l’immunoglobuline monoclonale • Direct: dépôt ou précipitation tissulaire• Indirect: activité autoanticorps

Hutchison CA, et al. Nat Rev Nephrol. 2011; 8: 43-51

Associations possibles !!

GN GN àà ddéépôts de C3 isolpôts de C3 isoléés et MIg s et MIg

Bridoux F et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2165-74

Activation locale/systémique de la voie alterne du complémentvia activité autoAc de la MIg (anti-H)

Light chains filtered (MW ~ 22 kDa)

mTAL

Cubilin Megalin

antigen

binding

sites

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

antigen

binding

sites

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

antigen

binding

sites

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

AL amyloidosisLCDDOther glomerulardiseases

Fanconi syndrome

Tamm-Horsfallprotein (uromodulin)

Myeloma cast nephropathy

Points clés: Les caractéristiques physico-chimiques (structure

primaire) du domaine variable déterminent les lésions rénales

La récidive sur le greffon rénal est inexorable en l’absence de contrôle du clone B sous-jacent

Classification des nClassification des nééphropathies associphropathies associéées aux es aux gammapathies monoclonalesgammapathies monoclonales

• Néphropathies tubulo-interstitielles– A cristaux de CL :

• Néphropathie à cylindres myélomateux • Syndrome de Fanconi, histiocytoses cristallines de surcharge

• Néphropathies glomérulaires– A dépôts organisés d’Ig monoclonale:

• Fibrillaires: Amylose AL et AH• Microtubulaires: Cryoglobulinémies type I et type II

GOMMID («GN immunotactoïde»)– A dépôts non-organisés (granulaires/amorphes) d’Ig monoclonale:

• MIDD de type Randall : LCDD, HCDD, LHCDD• GN proliférative à dépôts non-organisés d’Ig monoclonale

(« immune-complex like »)• Autres (thrombi glomérulaires d’IgM dans la MW) – Sans dépôts d’Ig monoclonale :• GN à dépôts de C3 isolés• MAT (POEMS…)

Leung N, Bridoux F, Hutchison CA, et al. Blood 2012; 120: 4292-5

NNééphropathie phropathie àà cylindres mycylindres myéélomateux lomateux

• Principale cause d’IRA dans le MM(30 à>80% dans études histologiques)

• MM de forte masse (MM à CL)• κ = λ• Protéinurie de CL prédominante

(albumine < 10%)• Facteurs précipitants• Association possible à LCDD, SF, AL• Réponse rénale : 50% (<20% si HD)• Persistance IR: impact pronostique ++

Urgence thérapeutique• Traitement symptomatique• Introduction rapide d’une chimiothérapie

adaptéeSchémas à base de Bortezomib+Dex

• “High cut-off hemodialysis”• Essais randomisés en cours (MYRE)

pour optimiser la prise en charge

Lymphocyte B -plasmocyte

événement (s) oncogène (s)

Clone lympho et/ou plasmocytaire anormal

Immunoglobuline (Ig) monoclonale

« quiescent »: MGUS

Étape intermédiaire (stade I)

« actif »: hémopathie lympho et/ou plasmocytaire avérée (Myélome, Macroglobulinémie de

Waldenström, autre)

antigen

binding

sites

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

Previously

hidden surface

and antibody

target

exposed surface

Lambda

Kappa

antigen

binding

sites

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

antigen

binding

sites

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

Previously

hidden surface

and antibody

target

exposed surface

Previously

hidden surface

and antibody

target

exposed surfaceexposed surface

Lambda

Kappa

Amylose AL, Amylose AL, MIDD de type Randall, MIDD de type Randall, autres glomautres gloméérulopathiesrulopathies

Syndrome de Syndrome de FanconiFanconi

Gammapathie le plus souvent indolente

voire MGUS

Monoclonal gammopathy of renal significance (MGRS)

= small B-cell clone

+ related renal disorder

NNééphropathie phropathie ààcylindres mycylindres myéélomateux lomateux

(NCM)(NCM)

EPU : si albuminurie < 30% (<0.5 g/j)EPU : si albuminurie < 30% (<0.5 g/j)

NNééphropathie phropathie àà cylindres cylindres mymyéélomateuxlomateux

Composition de la protComposition de la protééinurie ?inurie ?

Syndrome de FanconiSyndrome de Fanconi

CL CL κκ, MGUS ou MM indolent

IRC + ostIRC + ostééomalacieomalacieHHypouricémie, hypophosphatémie, aminoacidurie, AT type 2, glycosurie normoglycémique, protéinurie de faible PM …

CL CL κκ ou ou λλ

IRA IRA «« nue nue »»

MyMyéélome lome àà CL, forte masseCL, forte masse

Insuffisance rInsuffisance réénale et Ig monoclonale :nale et Ig monoclonale :DDéémarche diagnostiquemarche diagnostique

Syndrome de Fanconi et CL dSyndrome de Fanconi et CL d’’Ig monoclonalesIg monoclonales

Composition de la protComposition de la protééinurie ?inurie ?

Amylose AL

Protéinurie ± syndrome néphrotique, Symptômes extra-rénaux fréquents MGUS ou MM stade I, 2λ/1κ

MIDD type Randall (L ou HCDD)

Protéinurie ± syndrome néphrotique, HTA hématurie, Insuffisance rénale ± symptômes extra-rénaux MM, κ>λ

CryoglobulinémiesInsuffisance rénale, proteinurie, hématurie,

HTASN, syndrome néphritique, IRA anurique

Symptômes extra-rénaux évocateurs (purpura vasculaire)

Cryoglobulinémie type I ou type II

Autres: - GOMMID (GN immunotactoïde)- GN à dépôts non-organisés non-Randall…..

Si albuminurie > 30Si albuminurie > 30--40% 40% NNééphropathie phropathie glomgloméérulairerulaire type?type?

Caractéristiques de la gammapathie monoclonale

Autres manifestations rénales

Symptômes extra-rénaux

Biopsie extra-rénale

Biopsie rénale :

- étude en MO, IF (Ac spécifiques CL ± sous classes IgG), ME

- intérêt diagnostique et pronostique

Insuffisance rInsuffisance réénale et Ig monoclonale :nale et Ig monoclonale :DDéémarche diagnostiquemarche diagnostique

antigen

binding

sites

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

Previously

hidden surface

and antibody

target

exposed surface

Lambda

Kappa

antigen

binding

sites

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

antigen

binding

sites

exposed surface

hidden surface

hinge region

carbohydrate

light chain

heavy chain

Previously

hidden surface

and antibody

target

exposed surface

Previously

hidden surface

and antibody

target

exposed surfaceexposed surface

Lambda

Kappa

Amylose ALMIDD, autres

Fanconi Fanconi syndromesyndrome

type? MGUS ou non?

Manifestations extra-rénales ?

Quelle néphropathie? (Histologie rénale)

Sévérité de l’atteinte rénale ? Stade MRC?

MGRS: principes du traitementMGRS: principes du traitement

AL amyloidosisAL amyloidosis

Anti-lambda x 200

AL amyloidosisAL amyloidosis

MGUS or indolent MM renal impairment +++extra-renal manif.:

frequent +++

NT-proBNP, Troponin

→ Mayo Clinic staging

Mel-Dex, Mel-Dex + Bortezomib

(Cyc-Thalidomide-Dex)

Cardiac stage 1-2

Cyc-Bortezomib-Dex

(CyBorD)

Cardiac stage 3

High-dose therapy + auto-SCT?

selected young pts (cardiac &

CKD stage 1)

Si gammapathie IgM: traitement de type MW

Surveillance efficacité: réponse hématologique (FLCs)

Type I cryoglobulinemiaType I cryoglobulinemia

Anti-γ x 400 Anti-γ3 x 400 Anti-κ x 400

Type I cryoglobulinemiaType I cryoglobulinemia

extra-renal manifestations ±renal impairment ±

therapy adapted to the underlying lymphoid proliferation

Symptomatic and/or progressive

MGUS, MM, MW or other lymphoid disorders

Plasmacytic (including IgG/IgA MGUS)

Myeloma therapy (No Rituximab!)

lympho-plasmacytic (including IgM MGUS)

MW therapy (Rituximab ± ….)

other

CLL/lymphoma therapy (usually

with Rituximab)

Few symptoms

observation

If renal failure, prefer Bortezomib, Cyclophosphamide and/or thalidomide (Fludarabin contra-indicated)

RandallRandall--type monoclonal Ig deposition diseasetype monoclonal Ig deposition disease

Monoclonal Ig deposition diseaseMonoclonal Ig deposition disease (LCDD and others)(LCDD and others)

overt MM frequent renal impairment +++extra-renal manif.:

frequent, usually not symptomatic

CKD stages 1-3

preserve the kidney

CKD stage >3

preserve heart & other extra renal

organs

preserve renal graft

CKD stage >3 + planed renal transplantation

Trying to achieve the best tumor mass reduction

Cy-Bor-Dex

±

HDT & ASCT (if < 65 yrs)

Cy-Bor-Dex

Cy-Bor-Dex

±

HDT & ASCT (if < 65 yrs, after

renal Tx)

Gammapathies monoclonales Gammapathies monoclonales de signification rde signification réénale : nale : Points fortsPoints forts

1. MGRS: petit clone B + atteinte rénale liée à Ig monoclonale sécrétée2. Diagnostic précoce indispensable

– Confrontation des données cliniques et immunologiques (Moelle osseuse, immunofixation, FLCs, ± Western blot…)

– Histologie rénale : MO, étude en IF détaillée (CL + sous classes IgG…), ME ± immuno ME, protéomique + spectrométrie de masse

3. Pronostic rénal (et parfois vital) conditionné par la suppression rapide du clone B sous-jacent par chimiothérapie adaptée (au clone et à la fonction rénale)

4. Evaluation régulière de la réponse hématologique (FLCs)5. La stratégie thérapeutique doit prendre en compte :

– Severité de l’atteinte rénale : stade MRC? Projet de greffe rénale?

– Atteintes extra-rénales

6. Importance des mesures symptomatiques (contrôle HTA, protéinurie…)

Centre de référence Amylose AL et autres maladies par dépôts d’Ig monoclonales

Remerciements

Services de Néphrologie et Pathologie, CHU PoitiersEstelle Desport Corinne Lacombe, Beatrice Fernandez, Nathalie Quellard, Jean-Michel Goujon

CNRS UMR7276, LimogesChristophe Sirac, Michel Cogné, Sébastien Bender, Claire Carrion

Department and Laboratory of Nephrology, UCL Medical School, BrusselsOlivier Devuyst, Sara Terryn, Claudia Raggi