Myasthenia gravis: Klinische und immunologische Grundlagen · VGCC Spannungabhängiger Calciumkanal...

Myasthenia gravis:

Klinische und immunologische

Grundlagen

Prof. Dr. med. Sebastian Jander

Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Düsseldorf

jander@uni-duesseldorf.de

COI

Vortrags- und Beraterhonorare von:

• Alexion

• Heterogene Erkrankung

• Klinisch-immunologische

Klassifikation als Grundlage für

rationale Therapie

Myasthenia gravis

Klinisch:

• Manifestationstyp

• Krankheitsschwere

Mysthenia gravis - Heterogenität

Immunologisch:

• Antikörperstatus

• Thymuspathologie

Therapiekonzept:

• Modalität

• Intensität

Typische Manifestationen der Myasthenie

Okulär: Ptose, Doppelbilder

Bulbär: Dysarthrie, Dysphagie

Generalisiert: belastungsabhängige

Schwäche der Arm- und

Beinmuskulatur

Myasthene Krise: respiratorische Insuffizienz,

schwere Dysphagienach Köhler W, Sieb JP, 2003

Die neuromuskuläre Endplatte

Nerv

Muskelfaser

Autoantigene an der neuromuskulären Endplatte

Nervenendigung

Muskelfaser

Acetylcholin

AChR

AChR (Myasthenia gravis)

MuSK

MuSK (Muscle-specific Kinase)

VGCC

Spannungabhängiger Calciumkanal (VGCC; Lambert Eaton-Syndrom)

VGKC

Spannungabhängiger Kaliumkanal (VGKC; Neuromyotonie)

AChR-Antikörper bei generalisierter Myasthenie

ctr MG

>64.0

32.0

16.0

8.0

4.0

2.0

1.0

0.4

< 0.1

AC

hR

-A

K T

ite

r (n

M/l)

modifiziert nach Vincent

ACh/a-BuTx Bindungsstelle Main immunogenic region

Antikörper gegen den nikotinischen AChR

a a

bd

aa

bd

e e

AChR-Auto-Ak:

- sind nicht funktionsblockierend, d.h. Ionenkanalfunktion bleibt

intakt

- IgG1, verursachen komplementvermittelte Destruktion

Autoantikörper

Ablagerung von AChR-

spezifischen IgG-Ak

Ablagerung von

aktiviertem

Komplement (C9)

Sahashi, Engel et al., 1980

3%

11%

19%

15%

11%

20%

15%

6%

0%2%

0%

10%

4%

19%

29%

27%

9%

2%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

2 3 4 5 6 7 8 9 10

An

teil

Altersdekade

f

m

Alters- und Geschlechtsverteilung bei

AChR-Ak-positiver MG

n=298, retrospektive Studie MG-Ambulanz Düsseldorf

Thymus bei AChR-

Ak+ MG

Rückert, Berlin

Suto et al., 2004

AChR+ „early onset“ Myasthenie

(<40. LJ):

• follikuläre Thymushyperplasie

AChR+ „late onset“-Myasthenie

(>40. LJ):

• Thymusatrophie

Ca. 10% der AChR+ Myasthenien

• Thymom

Autoantikörper gegen Titin

• Kommt nur bei AChR-Ak-positiver Myasthenie vor

• In ca. 70-80% positiv bei

• Thymom-assoziierter MG

• Spätmanifester Myasthenie (>60.LJ) ohne

Thymom

• n=126

• 18-65 Jahre

• AChR-Ak-positiv

• Generalisiert

• kein Thymom

Thymektomie bei AChR-Ak+ MG

• Sichere Indikation bei generalisierter early onset

MG bis 40. LJ

• Bei Late onset >65. LJ derzeit keine Indikation

• Grauzone 40.-65. LJ – kann erwogen werden

• Bei Thymom-assoziierter MG immer

AChR-Antikörper bei generalisierter Myasthenie

ctr MG

>64.0

32.0

16.0

8.0

4.0

2.0

1.0

0.4

< 0.1

AC

hR

-A

K T

ite

r (n

M/l)

modifiziert nach Vincent

Auto-Ak bei seronegativer generalisierter

Myasthenie binden an MuSK

Hoch et al, 2001

MuSK: Muskel-spezifische Tyrosin-Kinase

Liyanage et al., 2002

Muskelfaser

AChR

MuSK-Ak sind IgG4, d.h. nicht komplementaktivierend!

IgG1- vs. IgG4-mediierte Autoimmunität

z.B. AChR+ MG, AQP4+ NMO:

• Autoantikörper vom IgG1-Subtyp

• komplementvermittelte Attacke auf

Kanalproteine

z.B. MuSK+ MG, Contactin1+ CIDP:

• Autoantikörper vom IgG4-Subtyp

• Komplementunabhängige Funktionsblockade

von „Bridging“-Proteinen

Huijbers et al., Ann NY Acad Sci 2018

• Häufig schwere Myasthenie mit bulbären und

respiratorischen Symptomen

• Schlechtes Ansprechen auf Standardtherapie

• Häufig wiederholte Plasmaseparationen

erforderlich

• Defektzustände mit persistierender Muskelatrophie

• Kein Benefit von Thymektomie

Lymphofollikuläre Thymushyperplasie:

• AChR-Ak-positiv 20/30 (66,6%)

• MuSK-Ak-positiv 0/12

• AChR-/MuSK-negativ 7/20 (35 %)

Immunologische Klassifikation der Myasthenie

https://www.dgn.org/leitlinien/3005-ll-68-ll-diagnostik-und-therapie-der-myasthenia-gravis-und-des-lambert-eaton-syndroms

Myasthenia gravis

• Klinisch und immunologisch heterogene

Erkrankung

• Heterogene Pathomechanismen bedingen

unterschiedliche Therapiekonzepte

Diese Fortbildung wird Ihnen auf cme.medlearning.de mit freundlicher

Unterstützung von Alexion Pharma (8.750) angeboten.