LYME BORRELIOSE:IMMUNOLOGISCHE

REAKTION

17. Berner Infektiologie Symposium16. Berner Immunologie Tag

den 20. November 2014

Reto Lienhard, FAMH, CNRT Borrelia, La Chaux-de-Fonds

Zielen

Serologie für Lyme Borreliose Diagnostik

Was wir noch nicht sagen können

Was nun ?

Plan

Epidemiologie

Diagnostik der Borreliose

Immunreaktion und Serologiewerte

Neue diagnostische Mitteln

Andere zeckenübertragene Erreger

Bis zur « Lyme Disease »

1883 Akrodermatitis chronica atrophicans

1908 Erythema (Afzelius)

1911 Lymphocytoma

1922 Zeckenparese

1948 Spirocheten in der Haut

1975 Lyme Borreliose, Connecticut USA

1983 Borrelia burgdorferi

BorreliaBorrelia

TickTick

AnimalAnimalHumanHuman

Bezi

ehun

gen

Ixodes ricinus

Modified from www.tugendheim.de

Ixod

esric

inus

KatzeHund

Vogel

Eichhörnchen

Epidemiologie in der Schweiz

Ixodes ricinus< 1500mDichte 10‐150/100m2

Infektionsräte 25% (5‐50%)Patienten ohne Sticherinerrung > 60% EMRisiko nach Zeckenstich = 3 % (1‐5%)Inzidenz = 85‐155 per 100’000 Einwohner

Borrelia burdorferi s.s.Borrelia afzeliiBorrelia gariniiBorrelia bavariensisBorrelia spielmanii

Borrelia bisettiiBorrelia lusitaniaeBorrelia valaisiana

Und anderen ….

Borrelien

NICHT !!RückfallfieberBorrelien

Borrelien ÖkologieBorrelia afzelii häufiger

Nagetieren meistens von B.afzelii befallen

Eichhörnchen: B.burgdorferi und B.afzelii

Vögel : B.garinii und B.valaisiana

Igel: alle 4 Borrelienspezies

Borrelien und Klinik

Borrelia afzelii häufiger isoliert in Erythema und

Akrodermatitis

B.garinii und B.bavariense in Neuroborreliose

B.burgdorferi in Arthritis

Diagnostik

Klinik Labor

Epidemiol

Diagnose nach Symptomen

Infektionsort - OrganZeitpunkt der KrankheitAnamneseEpidemiologieImmunreaktionErreger Pathophysiologie

Borreliose Zeit Haut Neuro Artik. Herz

Früh lokal <6 W EM

Früh disseminierte <1 Jahr

EM multiLCB

X X X

Spät >1 Jahr ACA X X

klinische Stadien

Nach Schweizer Guideline 2005

Erythemamigrans

Diagnosis

Klinik Lab

Epi

Erythemamigrans

Klinische Diagnose ! pathognomonisch Serologie nicht nötig

Aber was dann mitatypischemErythema

Prädiktives Werte - EM

Pos Neg Total

Pos 50 37 87 PPW 57.5 %

Neg 50 263 313 NPW 84 %

Total 100 300 400 Prävalenz 25 %

Test Sens. Spez.

50% 87.6%Sero

logi

e

Prädiktive Werte - EM

Pos Neg Total

Pos 50 236 286 PPW 17.5 %

Neg 50 1666 1716 NPW 97.1 %

Total 100 1902 2002 Prävalenz 5 %

Test Sens. Spez.

50% 87.6%Sero

logi

e

Welche Hilfe vom Labor?

Analyse mittels PCR (Genom Nachweis)

Sensitivität 50 - 80%

Spezifizität >99 %

Kultur

>2-3 Wochen aber kann auch mit PCR getestet

werden

Biopsie

Aspirat intradermale Injektion

Lymphocytoma cutis benigna

Knoten blau-rot Ohre, Brustwarzen,

Skrotum Atypisch flach (Körper) Selten (<5%)

Serologie in HochverdachtfallBiopsie für besseren PPW

NeuroborrelioseGarin-Boujadoux-Bannwarth Syndrom Lymphocyten Meningitis Radiculo-Neuropathie Liquorpleocytose

o Bell’s Palsy in Kindern zuerst Borreliose denken

o Aber dann auch Müdigkeit, Deprimiert, Kopfschmerzen, Parästhesien

Serum und Liquor: intrathekale Antikörper NachweisSensitivität 50 – 80% , Spezifizität >98 %

Kultur oder PCR nicht sehr hilfreich (10-20 %)

Karditis Akuter AV-Block II, III

gelengentlich Myokarditis oder Pnkarditis

Serologie ja aber schwacher PPW

o Sehr selten (<< 1%)o Hohe Morbidität o Kann Tod verursachen

Serologie einzige MöglichkeitSensitivität 80 % , Spezifizität 95 % (Immunoblot)

Sehr guter NPW >99 % aber schwacher PPW < 20 %

Arthritis

Typisch wenn Grossgelenk Schwellungen Knie (Gonarthritis) Synovialerguss Wiederholtes Auftreten

o Selten in Europa (oft in USA)o Aber nicht allein Myalgie, Arthralgie oder

Fibromyalgie

Serologie Sensitivität >99 % , Spezifizität 95 % (Immunoblot)

Genomnachweis in der Synovialflüssigkeit und Biopsie mit Sensitivität bis 80%

Akrodermatitis Hand, Arm, Bein, Fuss, Extremität

feine Papierhaut

Blau rot langdauernde Läsionen

o Selten (1%)o Spätstadium, chronische Borrelioseo Möglicherweise keine Erinnerung an

Zeckenstich

Serologie Sensitivität >99 % , Spezifizität 95 % (Immunoblot)

Genomnachweis in der Biopsie mit Sensitivität bis 80%

Prädiktive Werte - ACA

Pos Neg Total

Pos 10 49.5 59.5 PPW 16.8 %

Neg 0 940.5 940.5 NPW 100 %

Total 10 990 1000 Prävalenz 1 %

Test Sens. Spez.

100 % 95 %Sero

logi

e

Prädiktive Werte - ACA

Pos Neg Total

Pos 250 37.5 287.5 PPW 87 %

Neg 0 712.5 712.5 NPW 100 %

Total 250 750 1000 Prävalenz 25 %

Test Sens. Spez.

100 % 95 %Sero

logi

e

Zusammenfassung I

• Früh lokaliserte Borreliose wird man klinisch diagnostizieren oder mit einer Biopsie analysiert. Einzelne Serum Untersuchungen bringen keinen Interessanteen Mehrwert

• Disseminierte typische Manifestationen könnte man auch ohne Serologie bewerten. Einzelne Antikörper Analysen geben aber bessere Resultate und die post-test Wahrscheindlichkeit wird erhöht

• Späte oder chronische Borreliose hat einen höheren NPW der es uns ermöglicht eine Borreliose zu ausschliessen

• PPW ist nie sehr hoch, kann aber mit guter Kenntnis der Klinik wertvoll sein

Atypisch – selten – anderenNicht immer wie gelernt

Wenig Fälle um Fachwissen zu vermitteln

Websites mit viel beschriebenen Symptomen

Internet und persönliche Erfahrung

Schmerzen ohne klare Ätiologie

Angst

…

➪Wenige Studien, wenige Antworten.

SerologieEUCALB/ESGBOR auch CDC= Testen in 2 Stufen ( Model HIV)Screening IgM und IgG (EIA)

wenn reaktiv dann:

Bestätigung mittels Immunoblots

SerologieEs wird ihr vorgeworfen dass sie:

- ungenügende Sensitivität hat

- Nicht alle Spezies getestet sind

- Immunoblot sind unnötig

- Nur mit Immunoblots getestet werden sollte

- Einige Formen keine humorale Antwort geben

- Dann man Borrelien direkt im Blut sehen kann

AlternativVerbesserung der Serologie-Kits

Entdeckung neuen Antigenen

• OspA, OspC, p39, p90, p66, p18,

• VlsE, C6 peptid

Erhöhung der Sensitivität

Anderung der Strategie

Diagnostik

Antikörper

DNS

Zecke

KulturAntigen

CD57

T Zellen

Färbung

Mikroscopie

Chemokin

Analyse

Quantitative VlsE IgG Bestimmung

Usefullness of quantitative IgG assays Borrelia VLSE LIAISON® and the new VIDAS® Lyme for serological follow-up of patients with Lyme

borreliosisO. Péter1 5, R. Lienhard2 5, R. Vonlanthen1, A. Bonnet-Pierroz1, C. Béguelin4, A.Schaller3, D.

Genne3

1 Service of Infectious Diseases, Central Institute of Valais Hospital, Sion 2 ADMed Microbiology, La Chaux-de-Fonds, Switzerland3 Centre Hospitalier, Biel-Bienne, Switzerland, 4 Department of Infectious Diseases, Bern University Hospital, Switzerland, 5 ESGBOR Member

E-Poster at ECCMID 2014 Barcelona

0

50

100

150

200

250

300

350

0 3 6 9 12

IgG anti-VlsEBl

utsp

ende

r

Lym

ePa

tient

en

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

IgG anti-VlsE

CAS CLINIQUE;Neuroborreliosis.

1. Patient traité à la Doxy 2 semaines suite à l’ augmentation VlsE

2. Apparition de symptomes de NB avec SIA dans le LCR traité à la Ceftriaxone 3 semaines

0.

25.

50.

75.

100.

125.

0.

1750.

3500.

5250.

7000.

8750.

Neuro No 8

T

T

Ergebnisse Anti VlsE IgG sind stabil bei Blutspendern

Blutspender stehen für asymptomatische Seroprävalenz

VlsE IgG Werte sind von Stadien (Kontaktzeit) abhängig

VlsE IgG sinken in Lyme Patienten nach Behandlung

IgG können in den ersten 2 Monaten ansteigen

Nach 6 Monaten sinken alle IgG Werten

Es fehlen aber: Prospektive Studien Genaue Indikation Genaue Bewertung

Zusammenfassung II Atypische Symptome mit sicherer Diagnostik bewerten.

Kein IgM allein aber Serokonversion IgG

Genom Nachweis sehr interessant

Bakterie kultivieren kann hilfreich sein

Wenig effiziente Alternativen

Quantitativ IgG gegen VlsE sinkt nach Behandlung

IgG VlsE aber auch erhöht wenn symptomatisch

What else ?Zecken sind oft co-infiziert

In Europa nicht genaue dieselben wie in US

Co-infizierten Patienten sind aber möglich

In der Schweiz zeigt die Seroepidemiologiedass es geben kann

Sehr wenig publizierten Beweisen

Suisse 2010 -Hôpital Universitaire et Microbiologie de Zurich

Other pathogensSingle infection or multiple infection ?Atypical disease or mix of typical disease ?Known pathogen or emerging disease ?

Look at:1) Clinical signs2) Microbiological diagnostic tools3) Epidemiological knowledge

Good medical news.Doxycycline will treat all the tick borne bacteria

CLINICAL ASPECTSAnaplasma Ehlichia Neoerhlichia Lyme

Fever ++++ +++ +++ (0)headache +++ ++ ++ ++myalgia ++ ++ + ++arthralgia ++ ++ +++ ++neurological 0 + +respiratory + + + 0nausea + ++ + (0)rash 0 0 + EM

thrombocytopenia +++ +++ 0ASAT/ALAT +++ +++ 0leucopenia ++ ++ (+)

Staining Serology PCR CultureAnaplasma + ++ ++ ( +)Ehrlichia spp + ++ ++ ( +)Neoerhlichia ? / +++ /B.miyamotoi ? (+) +++ (+)B. relapsing fever ++ 0 ++ (+)F.tularensis 0 ++ ++ ++Coxiella burnetii 0 +++ ++ (+)Viruses 0 + ++ 0Babesia spp ++ ++ +

T,pallidum + +++ ++ 0B.burgdorferi s.l. 0 +++ + +

MICROBIOLOGICAL ASPECTS

MTTPatient mit kompletter AnamnesePatient mit kompatibelen SymptomenPatient mit evokativen biologischen Parametern

EDTA Blut 2x10ml – Biopsie oder Liquor

Komplete aktuelle mikrobiologische AnalyseKonservierung der Proben jahrelang für weitere

Analysen

Take Home Message

Serologie der Lyme-Borreliose ist nicht zuverlässig ohnespezifischen klinischen Kontext

IgM nicht zuverlässig

VlsE IgG ist ein dynamischer Parameter und noch zu überprüfen

Genom Nachweis wie Kultur sind beweisend in atypischen Fälle

Zecken Test kostet nur und hat keine Indikation

DANKE FÜR IHRE AUFMERSAMKEIT