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ANTIMICOBATTERICI
MICOBATTERIGenere di bacilli acido-resistenti, della famiglia Mycobacteriacee
TUBERCOLOSI (M. tuberculosis)
Koch 1882
LEBBRA (M.leprae)
Hansen 1871
Micobatteriosi atipiche
TUBERCOLOSI
TBC si trasmette principalmente attraverso le vie respiratorie
In genere, 2 settimane di terapia fa cessare il contagio
Localizzazione prevalentemente polmonare (80-85%); il b. può raggiungere, attraverso i vasi sanguigni e linfatici, altri distretti, come cervello, ossa, occhi, pelle: TBC extra-polmonare, nei malati di AIDS frequenza 40-75%
TBC polmonare
TUBERCOLI
M. TBC Alveoli Ingestione da Macrofagi
Fibroblasti
Inglobano il sito di infezione
L’infezione, così incapsulata, può rimanere “silente” nella lesione fibrotica per anni, per poi ricomparire
Diffusione della TBC (2006)
DOTS (directly observed treatment, short-course)
TB/HIV CO-INFECTION
An estimated 1.3 million lives were saved globally between 2005 and 2011
by implementing collaborative TB/HIV activities.
Globally, 48% of the TB patients known to be living with HIV in 2011 were
started on antiretroviral therapy (ART).
MULTIDRUG-RESISTANT TB
In 2011, there were an estimated 310 000 cases of multidrug-resistant TB
(MDR-TB) among notified TB patients with pulmonary TB. Almost 60% of
these cases were in India, China and the Russian Federation.
The number of MDR-TB cases notified in the 27 high MDR-TB burden
countries doubled between 2009 and 2011, and reached about 60 000
worldwide. This is only one in five (19%) of the MDR-TB cases estimated to
exist among notified TB patients. In the two countries with the largest
number of estimated cases, the figure is less than one in ten.
At least half a million children became ill with TB and an estimated 64 000
children died of TB in 2011.
Worldwide, 3.7% of new cases and 20% of previously treated cases were
estimated to have MDR-TB. The highest proportions of TB patients with
MDR-TB are in eastern Europe and central Asia.
XDR-TB Extensively drug-resistant TB,, has been identified in 84
countries; the average proportion of MDR-TB cases with XDR-TB is 9%.
Almost 80% of TB cases among people living with HIV reside in Africa.
Struttura parete batterica mycobacterium
M.tuberculosis; M. bovis; M. avium; M. leprae "White Plague" of the 17th and 18th
centuries in Europe
arabino
galattano
lipoarabino
mannano
CH3(CH2)17(CH2)17
(CH2)23CH3
OH
COOH
(CH2)14
(CH2)17
(CH2)23CH3
OH
COOH
(CH2)15
O
CH3(CH2)17
CH3
(CH2)17
(CH2)23CH3
OH
COOH
(CH2)15CH3(CH2)17
CH3
OCH3
Acidi micolici (b-idrossiacidi)
-micolati
chetomicolati
metossimicolati
La resistenza dei
micobatteri (Gram+)
a soluzioni diluite di
acido solforico è
dovuta al contenuto
in lipidi: acidi grassi
caratteristici
CICLOSERINA (2a scelta)
• Prodotta da Streptomyces lavendulae, garyphalus, orchidaceus)
• Meccanismo di azione: inibisce la Ala racemasi e la D-Ala-DAla sintetasi
•Attiva su alcuni Gram +, diversi Gram- e su micobatteri (mdr-tTbc, xdrTb)
•Tossicità: convulsioni, Jap: aumento della tendenza al suicidio (?)
CH
NHCOCH3
N NH C
S
NH2
Tiacetazone
(farmaco orfano)
Chelante
COOH
OH
NH2
Ac. p-amminosalicilico(PAS)
Antagonista PAB
N
CONHNH2
Isoniazide
(INI, INH)Inib. sintesi ac. micolico
(Inib. piridossal fosfato,
effetto tossico)
N
N CONH2
Pirazinamide (Piraldina)
Antag. niacinammide
EtionammideAntag. niacinammide
HN
CS NH2
C2 5
Etambutolo (Etapiam)
Interferenza sintesi acido micolico;
interaz. con RNA e chelante
HO
NN
OH
H
H
2a scelta
2a scelta
ANTITUBERCOLARI
ISONIAZIDE (isonicotinoilidrazide)
(1) Inibizione di piridossal fosfato, per formazione irreversibile di un idrazone (tossicità sul SNC -convulsioni)
Sintetizzata come analogo del tioacetazone
N
CO NH NH2
INI, INH(Nicizina)
Meccanismo/i d’azione
H
N
CO NH N
CH
O
H3C
CH2 OPO3H2
N
(2) Inibizione sintesi acidi grassi (ac. micolico)
INH complessa lo ione Cu++; blocca l’enzima DESATURASI, inibendo la conversione degli acidi grassi saturi (C24 e C26) ai corrispondenti acidi grassi insaturi, precursori della sintesi dell’acido micolico, componente essenziale della parete cellulare del M. TBC (giustifica la selettività). Inibitore FAS II (vedi dopo)
(3) Biosintesi di NAD+ fraudolento
INH è trasformato in acido isonicotinico, che verrebbe incorporato nell’NAD+ (antimetabolita). NAD+ fraudolento non sarebbe più in grado di catalizzare le normali reazioni redox. Teoria suggestiva, ma necessita di ulteriori prove.
Biosintesi di NAD+ fraudolento
N
N
N
N
O
OPO3HOH
O
NH2
P
O
O-
OPO
O
O-
OOHHO
N
O-
O
+
OHN
NH2
N N
OHN
NH2
N
O OH
Parete cellulare Parete cellulare
NAD+ fraudolento
INH
Idrazoni di chetoni ed aldeidi
• Da acido piruvico e salicilaldeide ancora attivi e
meno tossici
• Da streptomicina (CHO dell’-streptosio): sinergismo
Derivati INH
N
OHN
NCH
R
IDRAZONI Idrolizzati nel tratto GI (profarmaci?)
N
O NN
R1
R3
R2
IDRAZIDI
Idrazidi dell’acido isonicotinico: nessuna è più
attiva di INH
R1 = R2 = Alchile; R3 = H Attive
R1 = R2 = H; R3 = Alchile Inattive
Facilmente assorbita per os
Cibo e antiacidi, soprattutto a base di Al, interferiscono con l’assorbimento di INH, rallentandolo. Preferibile la somministrazione a stomaco vuoto
Distribuzione in tutti i tessuti, compresi quelli infettati, e metabolizzazione a prodotti inattivi
Farmacocinetica e Metabolismo
Metabolismo INH
N
OHN
NC
CH3
COOHN
OHN
NH2
N
OHN
NH
O
CH3
N
O OH
H2N
HN CH3
ONH
HN CH3
O
O
H3C
NH2NH2
N
OHN
NC
CH2CH2COOH
COOH
+
N-Ac-INH(met. Principale)
Acetilidrazide Diacetilidrazide
Epatotossicità
Nelle urine coniugato con glicina
N-acetiltransferasi citosolica
(Ac. 2-chetoglutarico)(Ac. piruvico)
Acetilidrazide è substrato per un citocromo P450 microsomiale
H2N
HN CH3
O
HN
HN CH3
O
HO CH3
O
Radicale acetile
Acetilazione delle proteine del fegato
Epatotossicità
ANALOGHI DELLA VITAMINA PP
Pirazinamide(Piraldina)
N
N CONH2
CONH2
N
Nicotinammide (vit. PP)Lieve attività anti -TBC
Non generano resistenza crociata con INH(diverso meccanismo d’azione)
Etionammide
HN
CS NH2
C2 5 N
CS NH2
C3H7
Protionammide
PIRAZINAMIDE
Bioisostero della nicotinammide, induce rapidamente resistenza
Meccanismo d’azione (Inibitore FAS I)
Non completamente delucidato. Sembra si comporti come profarmaco. Gli organismi suscettibili producono una DEAMINIDASI, che la converte in acido pirazinoico (ceppi resistenti non producono questo enzima). L’acido pirazinoico potrebbe abbassare il pH nelle immediate vicinanze del microrganismo, impedendone la crescita.
Farmacocinetica & Metabolismo
Rapidamente assorbita per os, estensivamente metabolizzata
N
NNH2
O
N
NOH
O
N
NOH
O
HO
Deaminidasi microsomiale
epaticaXantina Ossidasi
Nelle urine coniugato con Gly
Zimhony, O., Cox, J.S., Welch, J.T., Vilchèze C. & Jacobs, W.R., Jr. Pyrazinamide inhibits the eukaryotic like fatty acid synthetase I (FASI) of Mycobacterium tuberculosis.Nature Med. 6, 1043–1047 (2000).
InhA5
Pyrazinamide inhibits mycobacterial
fatty acid synthetase I (FAS-I), a large
multifunctional enzyme involved in
lipid biosynthesis. Mycobacteria such
as M. tuberculosis specialize in lipid
biosynthesis. A large number of
individual enzymes are dedicated to
lipid metabolism. FAS-I is a large
single protein whose individual
domains catalyze various steps in
synthesis of conventional long-chain
fatty acids from two-carbon
precursors, while FAS-II is a complex
of non-covalently bound subunits with
similar functionalities to the domains
of FAS-I
DERIVATI TIOSEMICARBAZIDE
F
NH C
S
NH NH 2
Flusone(antibatterico per uso topico)
N
N
NH
NH
C
C
NH
S
NH 2
NH 2
Ambazone(antibatterico per uso topico)
NH
CH N NH C NH 2
S
CO CH3
Tioacetazone(antiTBC, sistemico, epatotossico)
N
CH3
O
N NH C NH 2
S
Metisazone(antivirale, sistem., profil. del vaiolo)
Probabilmente esercitano azione chelante su tracce di metalli pesanti.
*
CH 3
CH 2
CH
CH 2 OH
NH CH 2 CH 2 NH CH
CH 2 OH
CH 2
CH 3
*
Etambutolo (Etapiam) (2 centri chirali)
ETAMBUTOLO EMB
Forma
D (-)
L (+)
MESO
Conf. ass.
RR
SS
RS
mic
0.5
100 -
8 -
CH3
CH2
CH
CH2 OH
NH 2* ClCH2 CH2 Cl
CH3
CH2
CH
CH2 OH
NH 2*Ac. L (+) glutammico
2 2 +
Butanolammminaracemica (DL)
L(+)-Butanolammmina Etilene cloruro
200-500 volte più attiva la forma D (-)
Non ancora completamente chiarito
Forse chelante di metalli pesanti. Interferisce con la biosintesi di RNA in antagonismo con spermidina [H2N(CH2)3NH(CH2)4NH2]
Interferisce con la costruzione della parete cellulare inibendo l’enzima arabinosil transferasi che polimerizza l’arabinosio in arabinano e quindi arabinolattano.
Meccanismo/i d’azione 1
Analogia con MICOLATO della parete cellulare
O
OH O
OH
OH
NH
HO
Tetralosio monomicolato
NH
HOHN
OH
Etambutolo
EMB mima l’arabinano e inibisce
l’arabinosil transferasi, la cui
funzione è quella di catalizzare la
polimerizzazione del D-
arabinofuranosio per dare AG.
Blocca la sintesi di AG e LAM.
Meccanismo d’azione 2
HHO H
H OHO
HH
HO O P
O
OH
O7
b-D-arabinofuranosil-1-monofosforildecaprenolo
Arabinosil transferasi EMB
AG
LAM
SARNessuno dei numerosi analoghi ha mostrato migliori attività
METABOLISMO• Idrosolubile, assorbito (75-80%) per os.
• La gran parte viene escreto immodificato; ca. 15% trasformato nei metaboliti I e II entrambi inattivi
NH
HOHN
OH
CHO
NH
HN
CHO
COOH
NH
HN
COOH
I II
FLUOROCHINOLONI
Antibatterici a largo spettro attivi contro
M. tubercolosis e M. avium-intracellulare (MAC)
N
O
COOH
N
HN
F
R8
R3'
R5'
N
O
COOH
N
N
F
OCH3H3C
I chinoloni non fluorurati sono inattivi contro i micobatteri
Ciprofloxacina: R8 = R3’ = R5’ = H
Sparfloxacina: R8 = F; R3’ = R5’ = CH3
Ofloxacina
Fluorochinolonici anti TBC
ACIDO p-AMMINOSALICILICO (PAS)
NH 3 CO2
NH 4 HSO3 KHCO 3
PAS
OH
OH
OH
NH2
OH
NH 2
COOH
Scoperta: Nel 1940 Bernein nota che benzoati e salicilati stimolano la respirazione del micobatterio. Lehmam di conseguenza cerca inibitori tra analoghi strutturali e studia direttamente le azioni sulla crescita.
Agisce probabilmente come antagonista del PABA; inibitore di crescita pur essendo stimolante della respirazione.
E’ instabile: a 150 °C - CO2 m-amminofenolo (lentamente anche in
soluzione acida).
Usati: sale Na (Quadrasa®), sale Ca (alte dosi provocano disturbi gastrici); analoghi attivi: N-benzoile, N-glicil, Estere Ph
2a scelta
OCH3
NH 2
COOH
OH
COOH
NHCH 3
OH
COOH
NHCOCH 3
OH
COOH
NHCOCHCl 2
Analoghi attivi, ma meno del PAS
OH
COOH
NO
COOH
NH 2
NH 2
COOH
NH 2
Cl
NH 2
OH
SO3 H
Analoghi inattivi
OH
COOH
H N2
ANTIBIOTICI ANTITUBERCOLARI
ANSAMICINE
Rifampicina (1a scelta)
AMINOGLICOSIDICI
Streptomicina (1-2a scelta)
Kanamicina (2a scelta)
Cicloserina (2a scelta)
Chemioterapici anti-TBC di seconda scelta
Etionamide
PAS
Kanamicina
Cicloserina
Generalmente mal tollerati o con effetti collaterali più pesanti. Utilizzati in casi di resistenza o intolleranza ai farmaci di prima scelta.
Tossicità ed effetti collaterali
INH: epatotossicità, danni renali, neuropatia periferica (ridotta se si associa piridossina)
Pirazinamide: epatotossicicità
Etambutolo: nevrite ottica e iperuricemia
Rifampicina: epatite, trombocitopenia, nefrotossicità
Streptomicina: nefro- e oto-tossicità
Nocardia mediterranea, Amycolatopsis mediterranea
Ansamicine
PirazinamideInibizioneFAS-I micobatterio
NO
N
NH2
EtambutoloInibizione Arabinosil-transferasi
NHNH
OH
OH
IsoniazideInibizione desaturasi
O
N
NHNH2
RifampicinaInibizione RNA polimerasi DNA-dipendente
NH
O
NNO
N
O
OOH
OH
OH
OH
OH
O
OO
S
N
NH2
NHO
ONH2
O
OH
OH
NH2
OH
OO
NH2 NH2
O
OH NH2
OH
OH
O
OHOH
OH
NH2
NH
N
HNH
O
N
H
NH
O
NH
NH
NH2
O
N
H
ON
H
NH2
O
NH
O
OHO NH2
NH2
NN
O
NH
OF
OH
Kanamicina
Capreomicina Ciprofloxacina
MDR TB (res. INH+Rifa)
XDR TB (INH, Rifa,FQ+ injAG)
BadiquilineApprovato dalla FDA nel 2012;inibitore dell’ATP sintasi;
Blocca il flusso Protonico.Distrugge l’ omeostasidel pH
http://www.farmacia.uniba.it/didattica/lezioni-in-rete/CTF/chimica-farmaceutica-2/index.html
LEBBRA
Infezione granulomatosa cronica.
Agente causale: Mycobacterium leprae
Classificata in:
1) Lepromatosa
2) Tubercoloide
3) Di confine (intermedia tra (1) e (2))
CONTAGIO: pelle e mucose delle vie respiratorie. Regioni più suscettibili di attacco: pelle e sistema nervoso
SINTOMI: all’inizio macchie ipo- e iperpigmentate, sensazioni di anestesia e parestesia; il coinvolgimento del SN porta ad atrofia muscolare, riassorbimento delle piccole ossa e amputazione spontanea; ulterazioni della cornea e cecità, se vengono colpiti i nervi facciali.
DIAGNOSI: presenza di anticorpi
Comune nei Paesi caldi.Incubazione: 3-5 anni. I bambini più facilmente esposti all’infezione (i sintomi compaiono più tardi).
SOLFONI (diarilsolfoni)
Relazione di fenilogia con la sulfanilammide (Regola di Angeli).
Maggiore attività, ma anche maggiore tossicità. Attività su micobatteri
(TBC, lebbra).
Simile meccanismo d’azione: antagonismo con PABA.
Sulfanilammide
S NH2H2N
O
O
SH2N
O
O
NH2
Dapsone (DDS)p.p.-Diamminodifenilsolfone
SHN
O
O
NHR R
DAPSONE
Base debole, pKb ca. 10, quasi insolubile in acqua
LP ca. 70%
La scarsa solubilità è responsabile dell’irritazione GI, dal quale tuttavia è ben assorbito
S
O
O
NHH2N
OH
S
O
O
NH2H2N
S
O
O
NH2H3COCHN
METABOLISMO
Glucuronati e SolfatiN-Ac-DDS
(met. principale)
N-Ac-tranferasi epatica
N-idrossilazioni
N-OH-DDS
(met. minori)
H,
Nome
Acedapsone
Acediasolfone
Solfossone sodico
Solasolfone sodico
Glucosolfone sodico
R
Poco sol. (az. ritardo), meno attivoe meno tossico di DDS,antimalarico
CH2 SO2Na
CH CH2 CH
SO3Na SO3Na
CH
SO3Na
OHOH
OH
CH2OH
OH
Sale Na solubile in H2O
Solubile in H2O
Molto solubile in H2O
Molto solubile in H2O (uso i. v.)
Note
CH2 COOH
-CO-CH3
SH2N
O
O S
N
NH2
Tiazolsolfone
(isostere)
SHN
O
O
NHR R Sviluppati per migliorare la solubilità e la tolleranza gastrica
Diverse modificazioni, ma nessuna ha dato risultati migliori del DDS
N
N
NH
Cl
N CH
CH3
CH3
Cl
CLOFAZIMINA
Attività simili a quelle del dapsone (diverso meccanismo d’azione). Utile nelle forme DDS-resistenti.
1
2
3
10
47
5
MECCANISMO/I D’AZIONE
Non completamente chiarito. Molto probabilmente legato alle sue proprietà redox.
Osservati incremento sintesi PG e formazione, da parte dei neutrofili, di reattivi ossidanti, che possono avere un ruolo contro M. Leprae.
Relazioni struttura-attività
Attività antibatterica correlata con l’attività pro-ossidativa, misurata come capacità di formare anione superossidoN
N N
NH
Cl
Cl
2
Gruppo imminico in pos. 2 essenziale; l’attività aumenta se N reca un alchile o un cicloalchile
3
10
4-Cl sui fenili in C-3 e N-10 aumentano l’attività, ma non appaiono essenziali/indispensabili
Metabolismo
Lenta eliminazione. Data l’elevata lipofilia, si accumula nei tessuti adiposi, dove permane a lungo (EV = 9-69 gg). Identificati numerosi metaboliti (nel complesso, però, non più dell’1% della dose somministrata):
1)Deamminazione idrolitica2)Idratazione3)Dealogenazione idrolitica
CLOFAZIMINA
N
N
N
Cl
OH(1)
N
N
NH
Cl
HN Cl
HO H
(2) N
N
N
Cl
HN OH
(3)
glucuronidi
CHEMIOTERAPIA DELLA LEBBRA
Dapsone (acedapsone) - rifampicina - etionammide - clofazimina
OMS:
RIF + CLZ + DDS (MB: multibacillary)
RIF + DDS (PB: paubacillary)
Uso combinato di 3 farmaci
Dal 1977 la monoterapia con DDS è stata abbandonata. Si usano associazioni
Attualmente i chemioterapici anti-lebbra vengono studiati anche come possibili agenti terapeutici da impiegare contro le infezioni da M. avium –intracellulare, una delle più comuni infezioni opportunistiche in malati AIDS
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