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NEUROLEPTIQUES,ANTIPSYCHOTIQUESetautrescamisoles(chimiques)désaliénantes
IgorTHIRIEZ(2015)
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Quelsmédicamentssontutilisésenpsychiatrieavantl'arrivéedesneuroleptiques?
Commenta-t-ondécouvertla«neurolepsie »?Quipeut-êtrecréditédecettedécouverte?Commentdéfinirlaneurolepsie ?Quelestlepremierneuroleptiquecommercialisé?Neuroleptique/antipsychotique:quelle(s)différence(s)?Pourquoiuntelsuccès?Quelleestlaprincipalelimitedecesuccès?
ASPECTSHISTORIQUES
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AVANTLESNEUROLEPTIQUESEtunpeuaprèsaussi…
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• C’estlacrise:peud’efficacité,peudescientificité• Debellesdescriptionscliniques,definesobservations
sansgrandecohérencenicorroboration,notammentanatomopathologique
• Desmoyensthérapeutiqueslimitésauxcuresetauxchocs:• Curesdesommeil/hibernation/coma :chloral,barbituriques,anti-H1,
malariothérapie (1917), choc insulinique (1933)• Convulsions :chocaucardiazol (1932)ouélectrique(1938)• Psychochirurgie=lobotomie(1935)
• Desconséquencesasilairesmisesencause
Lapsychiatriedesannées40
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• Objectifs=explorationdesmaladiesmentalesetinductiondelaparoleplutôtquesédationetéradicationdessymptômes• Narco-analyseauxbarbituriques• Chocamphétaminique• Mescaline• LSD
• Conséquences=étudesdemodèles+/- expérimentauxet+/- approximatifsdemaladiesmentales• Intérêtthéorique:meilleurecompréhensiondecertainsmécanismes
pathogéniques• Intérêtpratique:trèslimité,notammentsurleplanthérapeutique
Expérimentationschimiques
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Sédationanti-histaminique
Antergan®Diminueladuréedesépisodesmaniaquesmaispasletauxderécidives(Daumezon,1943)
Phénergan®Efficacité remarquablesurl’agitationpsychiatrique(PaulGuiraud,1949)
4560RP« Phénergan bis »
Dansunpremiertemps,lespsychiatrespassentàcotédupotentieldecesmolécules
PlantesIndigoAniline colorants
plusieursanti-H1trop toxiques
PhébenzamineBleudeméthylène
fongicidebactéricide
Phénothiazineinsecticide,antiparasitairevermifugeantipaludéen
Prométhazineanti-H1 maissédatif
Chlorpromazine
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• LechirurgienHenriLaborit développeses« cocktailslytiques »(anesthésiques)associant:• Curares• Antalgiques, notammentmorphiniques• Sédatifs,notammentbarbituriques etanti-H1
• Aprèsyavoirincorporélaprométhazine(Phénergan®),ilconstateun« étatd'indifférencedumaladepoursonenvironnement»
• IlsollicitelelaboratoireRhône-Poulencpourobtenirundérivéquiaccentueraitceteffetultérieurementnommé« ataraxie ».
• Ilobtientlachlorpromazine(4560RP)
Del'anesthésieàlapsychiatrie
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• Laborit incitelespsychiatresàessayercesproduitsdontleseffetss'apparententselonluiàune« lobotomiechimique ».
• DelayetDenikerexpérimententavecsuccèsle4560RPsur38casdepsychoseàSainte-Anneetconstatent:• Indifférenceapparente• Retardderéponseauxstimulationsextérieures• Neutralitéémotionnelle etaffective• Diminution del'initiativeetdespréoccupations• Absenced'altérationdelaconsciencevigileetdesfacultés
intellectuelles
• Lachlorpromazineestcommercialiséefin1952souslenomdeLargactil®(largeaction).
Del'ataraxieàlaneurolepsie
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CHLORPROMAZINE:LARGACTIL®
« Ilestplusfaciledeprofesserenparolesunhumanismedebonaloi,quederendreserviceàsonvoisindepalier. »
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• 1955:5millionsdemaladestraitésdanslemonde• DelayetDenikercréentlenom« neuroleptique»:
• ataraxie• sédation• réductiondestroublespsychotiques• syndromeextra-pyramidal• actionsouscorticale
• AuxUSA:tranquillisantmajeurouantipsychotique• 1956:levomépromazine (Nozinan®)• 1957:PaulJanssensynthétisel'halopéridol(Haldol®)
• entre50et100foispluspuissantqueleLargactil®• moinsd'effetssecondaires
Unerévolutionpsychiatrique
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HALOPÉRIDOL:HALDOL®
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• Lemodèledelacurejusqu’àdisparitiondessymptômesmontreseslimites
• 50%derechutesdanslessixmoisquisuiventl’arrêtdutraitement
• Évolutionversdescuresprolongéesaudelàdeladisparitiondessymptômes,pouruneduréesouventindéfinie,ou« àvie »
• Latolérancedevientunobstaclemajeur,avecdeseffetssecondaires:• nombreux,variés,insidieux,parfois retardés• invalidants, stigmatisants, trompeursetparfoisaggravants• ex.symptômesnégatifs,akathisie
Quelquesbémols résonnent
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SurquelsrécepteursagissentlesNLclassiques?Surquelssymptômessont-ilsefficaces?Surquelssymptômessont-ilsinefficacesouaggravants?Qu'est-cequirendunNLsédatifouantiproductif ?Quelssontlesplusantiproductifs ?Quelssontlesplussédatifs?Qu'est-cequirendunNLdésinhibiteur/antiautistique ?Quedésignentlessymptômesextrapyramidaux ?Qu'est-cequel'akathisie ?
PREMIÈREGÉNÉRATION
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AntagonismeD2
• Neurolepsie =antagonismeD2• Théorieproposéeen1963
• Voiesdopaminergiquesméso-corticale nigro-striéeméso-limbique tubéro-infundibulaire
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• Voiemésolimbique :émotions&motivation• ↘émotions/affects :anxiété/angoisse,irritabilité/colère,euphorie• ↘et/oumiseàdistancedesidéesdélirantesetdeshallucinations• détachementproportionnelàlaparticipation affective
• Voiemésocorticale :planification&motricitévolontaire• ↘agitation,excitation,instabilitépsychomotrice,hyperactivité• ↘troublesducomportement,agressivité• ↘tachypsychie(déliranteounon,hallucinatoireounon)
• Logiquementefficacesur:• symptômespositifdelaschizophrénie• symptômesmaniaques
• Mais…
Thérapeutiqueanti-D2
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• Voiemésolimbique :émotions&motivation• émoussementaffectif, anhédonie• réduction/pertedesintérêts• apathie,indifférence
• Voiemésocorticale :planification&motricitévolontaire• ralentissementpsychomoteur,aboulie,apragmatisme• troublescognitifs
• Voienigro-striée:motricitéautomatique• symptômesextra-pyramidaux etakathisie• syndromeparkinsonien(akinésie, rigidité,tremblements)• dyskinésies/dystoniesaigües/tardives
• Voietubéro-infundibulaire :inhibitionprolactine• hyperprolactinémie
Effetssecondairesanti-D2
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SYMPTÔMES NÉGATIFS DÉPRESSIFS ANTI-D2
Émoussement affectif + + +Anhédonie + + +↘libido + + +Aboulie + + +Apragmatisme + + +Amimie + + +RalentissementPM + + +Pauvretédudiscours + + +Retraitsocial + + +Incurie + + +
Déficitaire?Dépressif?NL?
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SYMPTÔMES POSITIFS AKATHISIQUESDélire/hallucinations + -Agitation + +Sensation d’inconfort - +Instabilitépsychomotrice + +Angoisse + +Irritabilité/colère + +Troubles deconcentration + +Insomnie + +
Délire?Manie?Akathisie?
• Akathisie =25à75%despatientssousNL• Composantesubjective:agitationinterne,impatience,inconfort• Composanteobjective:agitationouincapacitéàtenirenplace
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• Effetssecondairesanticholinergiquespériphériques• Sécheressedesmuqueuses(buccale+++)• Constipation• Troublesdel’accommodation visuelle
• Effetssecondairesanticholinergiquescentraux• Somnolence, confusion, agitation,hallucinations (âge+)
• Effets« positifs »anticholinergiquescentraux• ↘effetsanti-D2 surlavoienigro-striée• ↘Symptômesextrapyramidaux
• Implicationspratiques:• LesNLlesplusanticholinergiques sontlesmoinspourvoyeursdeSEP• Les« correcteurs »aggraventleseffetssecondairesanticholinergiques
AntagonismemuscariniqueM1
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• Effetssecondairesantihistaminiques(anti-H1)• Prisedepoids• Sédation
• Effetssecondairesadrénolytiques(anti-α1)• Hypotension+/- orthostatique• Vertigesetsédationsecondaires
• Lesdeuxpremièrescausesd’interruptiondetraitementsontlasédationetlaprisedepoids,qu’ils’agissedeneuroleptiquesoudespsychotropesengénéral.
AntagonismeH1etα1
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chlorpromazine (Largactil®)
Unpeuderangement
Potencysédatif
antiproductifanti-D2
anti-H1/anti-M1/antiα1
SédationPrisedepoidsHypoTAAnticholinergie
Symptômes extra-pyramidauxHyperprolactinémieémoussement affectifapragmatisme
halopéridol (Haldol®)pimozide (Orap®)lévomépromazine (Nozinan®)
loxapine (Loxapac®)zuclopenthixol (Clopixol®) flupenthixol (Fluanxol®)
clozapine (Leponex®)
rispéridone (Risperdal®)
quétiapine (Xeroquel®)olanzapine (Zyprexa®)
aripiprazole (Abilify®)
amisulpride (Solian®)cyamémazine (Tercian®)
atypicité
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• Observationcliniqueaveccertainesmolécules• Effetdésinhibiteur/antidéficitaire/antiautistique• Théorieproposée:antagonismeD2 présynaptique• Phénomènepeuétayéaudelàdesétudesdecas• Lesmoléculesconcernéesvarientd’unauteuràl’autre
• Aveclerecul,uneautrethéorie,plusrationnelle?• Administrationdedosesélevées,parfoistrèsélevées(« mégadoses »)• Administrationdeplusieursneuroleptiques• Transition,parfoisrapideversunemonothérapieavec:• Desmoléculesplussélectivementanti-D2:moinssédatives• Desdosesplusfaibles:moinsdesédation,moinsdeSEP(akinésie)• Ils’agiraitplutôtd’unemoindreinhibitionqued’unedésinhibition
• S’agirait-ildespréliminairesdel’atypicité ?
DesNLdésinhibiteurs?
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Commentdéfinirl'atypicité ?QuelssontlesmoléculesconcernéesenFrance?Lesatypiquessontilsplusefficaces?Lesatypiquessontilsefficacessurplusdetroubles?Stabilisentilsvraimentl’humeur?Lesatypiquessontilsantidépresseurs?Lesquelsfontleplusgrossir?Lesquelssontlesmoinssédatifs?L’amisulpride (Solian®)estilunatypique?
ATYPICITÉ/SECONDEGÉNÉRATION
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• Pointdevueclinique• Moinsdesymptômesextra-pyramidaux• Prétendumentactifs surlessymptômesnégatifs
• Pointdevuepharmacologique:moindreblocagedelatransmissiondopaminergiquepar• Antagonisme5-HT2A +D2 (ASD)• DissociationD2 rapide(H&R)• Agonisme D2 partiel(ADP)• Agonisme 5-HT1A partiel(ASP)
• MoinsdeSEP(DKtardivesnotamment)• Moinsd’hyperprolactinémies
Atypicité &secondegénération
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• L'efficacitésurlessymptômespositifsn'estpassupérieure
• Lessymptômesnégatifsnesontpasameliorés,maispossiblementmoinsaggravés
• Bienquemoindres,lesSEPdemeurent,ainsiquel’hyperprolactinémie,defaçondose-dépendante
• L’observancerestemauvaise,pourlesmêmesraisons• Lerisquecardiométaboliqueestglobalementaugmenté
• prisedepoids,diabète,dyslipidémies• maladiescardiovasculaires =1ère causededécèsencasdemaladie
mentalesévère(risque10foissupérieuràceluidusuicide)• risquevariableselonlamoléculeconcernée
Pasdeseconderévolution
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NL SEP Poids Sédation
aripiprazole ++ + +
lurasidone ++ + ++
clozapine + +++ +++
olanzapine ++ +++ ++
quétiapine + ++ +++
rispéridone +++ ++ ++
halopéridol ++++ + +
Cataloguedel’atypicité
• Efficacitésimilaire(manie&SCZ)• Leprofildetoléranceestplusdéterminant• Utilisation >90%auxUSAet<50%auRoyaume-Uni
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• Retiréedumarchédanslesannées70• syndromemalin• risquecardiométabolique• Agranulocytose
• RéintroduitepourlesSCZ« résistantes »• 30%despatientsqui« nerépondaientpas »auxNLclassiquesétaient
amélioréssousclozapine :renaissance• S’agissait-ild’uneintoléranceauxSEPetakathisie ?• S’agissait-ildel’effetdépressogène etdéficitairedesNLclassiques?• S’agirait-ild’uneffetnonidentifiédelaclozapine ?
• Inspirationd’unesecondegénérationdeNLmoinspourvoyeursdeSEPetqualifiésd’atypiques
Histoiredelaclozapine
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• Avantages:lemoinsparkinsonien• LemoinspourvoyeurdeSEPetd’akathisie :intérêtdanslamaladiede
parkinson• Peuvoirepasd’hyperprolactinémie• Leplusprotecteurvis-à-visdusuicide
• Inconvénients:nombreux• Leplusàrisquecardiométabolique• Prisedepoids+++• Sédation+++(fractionner lesdoses)• Anticholinergique+++(constipation)• Leplusàrisqued’agranulocytose :instaurationlenteetsurveillance
contraignante+interactions(carbamazépinecontre-indiquée)• Letabac induitsadégradation• AttentionauxBZD(quelquesmortssubites)
clozapine :Leponex®(1991)
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• Avantages:polyvalence• AMMàpartirde5ansetjusqu’à l’Alzheimer• FormeLP:RisperdalConsta®(tousles15jours)
• Inconvénients:lemoinsatypiquedesatypiques• Atypicité dose-dépendante• ≤4mg/j=profilatypique• ≥4mg/j=profil classiquetype« Risperdol »• LepluspourvoyeurdeSEP/akathisie etd’hyperprolactinémie
• Métaboliteactif=palipéridone (Xeplion®)• UniquementsousformeLPenFrance(toutesles4semaines)• Moinsd’interactions (ex.fluoxétine etparoxétine)• Plusd’EPS/akathisie etd’hyperprolactinémie• Prolongedavantagel’intervalleQTC
rispéridone :Risperdal®(1995)
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• Avantages:pratiqueetefficace• Trèsincisif• Priseuniquejournalière• Velotab®=lameilleureformeorodispersible• Peud’allongementduQTC• FormeLP:Zypadhera®
• Inconvénients:cardiométaboliques• Prisedepoids+++(entre5et15Kgenmoyenne)• Sédatif++• Anticholinergique++• ≤10mg/j=profilatypique• ≥15mg/j=profilclassique(SEP/akathisie/hyperprolactinémie)• Letabac induitsadégradation
olanzapine :Zyprexa®(1996)
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• Avantages:3ème générationpourcertains• Profildetolérancebeaucoupplusfavorable• Lemoinsàrisquecardiométabolique• Lemoinspourvoyeurdeprisedepoids• Lemoinssédatif• FormeLP:Abilify Maintena®• AMMàpartirde15ans
• Inconvénients• Peuvoirepasanxiolytique• Akathisie ++:pasforcémentplusprononcéemaismoinsmasquée,
notammentparlasédation(composanteobjective)• Réactionsparadoxalesenrelaibrutal(agonisteD2 partiel)• Peurassurantpourbeaucoupdeprescripteursquil’utilisentplutôt
danslecadredebithérapiesNLinjustifiées
aripiprazole :Abilify®(2004)
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• Avantages:une« clozapine light »• PeudeSEPetd’akathisie :intérêtdanslamaladiedeParkinson• Peud’hyperprolactinémie• Priseuniquejournalière:ils’agitd’uneformeLP• AMMpourladépression
• Inconvénients• Risquecardiométabolique intermédiaire• Prisedepoids++• Sédation++(priseaucoucher)• Anticholinergique++• Hypotension++
quétiapine :Xeroquel®(2010)
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• « Abiliquel »ou« Xerofy »?• Avantages
• Faiblerisquecardiométabolique• Priseuniquejournalière
• Inconvénients• Sédation++• SEP/akathisie ++• Priseaucoursdesrepas• Encoredespromesses(5-HT7):dépression,mémoire,
apprentissage/cognition, anxiété,douleur,nontenuesàcejour
lurasidone :Latuda®(2015?)
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• Bonnesélectivitéanti-D2 +/- agonisme partiel?• Tolérancerelativementbonneàfaiblesdosesmais
parmilesplushyperprolactinémiants• Sulpiride:Dogmatil®(1973)
• AMMpourl’anxiété• AMMàpartirde6ans
• Tiapride :Tiapridal®(1974)• AMMàpartirde3ans• Agitation :personneâgéeetéthylismechronique
• Amisulpride :Solian®(1986)• Entre50et100mg/j=profilatypique« Abilifian »• >300mg/j=profilclassiquetype« Haldolian »• Formesbuvableetinjectable+++
L’atypicité desbenzamides
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• Découverteultérieured’antagonisme5-HT2A• Atypicité àfaibledose• Cyamémazine :Tercian®(1971)
• NLleplusprescritenFrance• AMMpouranxiétédansl’EDM…• …maisallongementdeQTC :pasd’association aveccertainsATD• Risquecardiométabolique ++
• Loxapine :Loxapac ®(1978)• Promotion récente« antiproductive »danstouslessensduterme• Légèrementplussélectifanti-D2 (plusdeSEPetc.)• Entre10et50mg/j:profilatypique• Lemoinsallongeurdel’intervalleQTC
Sédatifset/ouatypiques?
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Quelleslimitespourquellesinfluences?• AMM?• EBM?• Expérience(personnelleoucollègues)?• Promotiondeslaboratoires?• Réputation(médiatique,judiciaireetc.)?• Modesd’administration(ex.priseunique,LP)• Patients?• Profildetolérance?
COMMENTCHOISIR?
Asenapine!
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IDÉESREÇUESDUPRESCRIPTEUR
Effetssecondaire
s
Interruptio
n(souvent)brutale
Sevrage/Re
chute
Cequicomptec’estlamaladie,paslesymptôme• Lesneuroleptiques, c’estpourlespsychotiques(etinversement)• Plusladoseestélevée,mieuxçamarche• Silepatientest/resteagité,ilfautmonterladose• S’ilrestedessymptômesnégatifs, ilfautaugmenterladose• Siçamarche,mieuxvautnepasdiminuerladose• S’ilyadeseffetssecondaires,c’estqueçamarche (etinversement)
Deuxneuroleptiquesvalentmieuxqu’un• Lesbenzodiazépines, c’estmal• Lesantidépresseurs,çafaitflamber
Lepatientnesaitpascequiestbonpourlui• Plusoninformesurleseffetssecondairesplusilyenaura• Unneuroleptiquenesenégociepasaveclepatient• Mieuxvautdirequ’un traitement,c’estpourlavie
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Lessymptômesprimentsurlamaladie• Lesneuroleptiquesagissentseulementsurcertainssymptômes• Ilsfontaussiapparaitredenouveauxsymptômes:leseffetssecondaires• Certainsd’entreeuxseconfondentparfoisaveclessymptômesdelamaladie• Ilestsouventbeaucoupplusfaciled’augmenterquedebaisser• Ilestsouventbeaucoupplusfaciled’instaurerqued’interrompre• Ilestsouventbeaucoupplusfaciledeposerundiagnosticquedelechanger
Larecherchedel’alliancedoitresterprioritaire• Latranquillitéduprescripteurn’estpasforcémentcelledupatient• Lesrisques(rechute,dangerosité)nedoiventpasdeveniruneobsession• Partagerlesinformations etlesdécisionsaveclepatientdevraitenêtreune• Carlepatientauratoujours lederniermot• Mieuxvautunedoseplusfaiblequ’unerupturedesuivi/traitement• Mieuxvautunmédicamentmoinsefficacequ’unmédicamentnonpris
IDÉESREVUESDUPRESCRIPTEUR
Alliance/confiance
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QUELQUESSOURCES
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• Homme59ans• ATCD:Bipolarité+Parkinson• Amaigrissement+++• Episodemaniaque• Caractéristiquespsychotiques• Agitation+insomnie• Quefaire?
Caspratiquen°1
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• Femme28ans• ATCD:1épisodedélirantaiguilya1an• Surpoids• Interruptiondetraitement(amisulpride)• Délireparanoïde• Apragmatisme+retrait+clinophilie• Quefaire?
Caspratiquen°2
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• Homme34ans• ATCD:schizophrénie• Hospitalisédepuis15jours• Rispéridone (8mg/j)+loxapine (75mg/j)• Regression hallucinationsauditives• Persistanceagitation,agressivité,insomnie• Quefaire?
Caspratiquen°3
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• Femme21ans• Episodemaniaque• Olanzapine (20mg/j)depuis1mois• Valproate (1500mg/j)depuis1mois• Efficacité+• Prisedepoids(8Kg)+somnolence• Quefaire?
Caspratiquen°4
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• Homme45ans• ATCD:schizophrénie,surpoids• Halopéridoldécanoas (5ampoules/mois)• TS+symptomatologied’alluredépressive• Ajoutquétiapine (600mg/j)• Améliorationpartiellemaisapragmatisme++• Quefaire?
Caspratiquen°5
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