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Neurophysiologischen Untersuchungen des Serotonin-Systems
Georg Juckel
Klinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Präventivmedizin, LWL-Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum
Biochemische Indikatoren für das zentrale serotonerge System
• Serotonin im Vollblut, Serum, Plasma oder Thrombozyt
• Serotonintransporter (Uptake), serotonergeRezeptoren an der Thrombozytenmembran
• 5-HIES im Liquor• Cortisol, Prolaktin im Blut nach Fenfluramin, m-CPP oder Citalopram-Gabe
• Tryptophan-Depletion
PET/SPECT-Liganden für 5-HTT: Metabolische versusRelease-Seite des serotonergen Systems
• Uptake: indirektes Maß für Release
• 5-HTT nicht alleine,OCT1-3 (MAO)
• 5-HIES r<0.5• Rolle der Autorezep-
toren• Gegenregulationspro-zesse, Feedbackkreis-läufe
• Bindung hoch/niedrig: 5-HT hoch/niedrig ?
Lautstärkeabhängigkeit akustisch evozierter Potentiale (LAAEP) als Indikator des synaptisch freigesetzten terminalen Serotonins(primärer akustischer Kortex)
Juckel et al. 1996, 1997, 1999,Hegerl und Juckel 1993
Simultane Messung von LAAEP und Simultane Messung von LAAEP und SerotoninSerotonin--SpiegelSpiegel im primim primäären akustischen Kortex der Ratteren akustischen Kortex der Ratte
Microdialysis, HPLC
AEP vor und nach Injektion des SSRI AEP vor und nach Injektion des SSRI CitalopramCitalopram
before citalopram injection
1 h after citalopram injection
SerotoninSerotonin--SpiegelSpiegel und LAAEP im primund LAAEP im primäären ren akustischen Kortexakustischen Kortex
LDAEPSerotonin level
beforeSSRI
1 h afterinjectionof SSRI
Wirkung von 5-HT1A-Agonisten (8-OH-DPAT) und 5-HT2-Antagonisten (Ketanserin) auf LAAEP (Juckel et al. 1997)
5HT-Neuron(Raphe-Kerne)
TerminaleSynapse
Serotonintransporter
5HT-Autorezeptoren(somatodendritisch: 5HT1A)
5HT-Rezeptoren(postsynaptisch: 5HT 1,2,3...)
β-CIT
SERT-Imaging
Genetik 5ht1b
G A
0,100
0,125
0,150
0,175
0,200
0,225
0,250
right
tang
entia
l dip
ol
G C
0,100
0,120
0,140
0,160
0,180
0,200
0,220
0,240
right
tang
entia
l dip
ol
5-HT1B-Rezeptor Polymorphismen: SNPs (rs1213368 and rs6296)
Juckel et al. 2008
Haplotype Score=3.05, p=0.002
-0,2
0,2
0,4
0,6
0,8
1LA
AEP
[µV/
10dB
]
Patientenmit Zwangsstörung
GesundeProbanden
p = 0.006
LAAEP des primären akustischen Kortex bei Patienten mit Zwangsstörung
Mavrogiorgou et al. 2011
Patienten mitZwangsstörung
GesundeProbanden
0,15
0,2
0,25
0,3
Abl. 1 Abl. 2
LAA
EP [µ
V/10
dB] p = 0.08
n. s.
Mavrogiorgou et al. 2011
Zwangspatienten (n=31) vor und nach einer 10-wöchigen Behandlung mit dem SSRI Sertralin
0
0,2
0,4
0,6
0,8
LAA
EP [µ
V/10
dB]
Zwangspat.mit frühem
Krankheits-beginn (<17.5 Jahre, n=23)
Zwangspat.mit spätem Krankheits-
beginn (>17.5 Jahre, n=25)
Gesunde Probanden
p=0.002p=0.08
Früher vs. später Krankheitsbeginn
Inverse Beziehung zwischen LAAEP und Serotonin
Serotoninagonisten/-antagonisten: Zimelidin (SSRI), Sertralin (SSRI), Ecstasy, Fenfluramin, Zolmitrirptan/Naratriptan, Lithium, Phenytoin, Alkohol, Nikotin, 8-OH-DPAT, Ketanserin, Clozapin, Olanzapin
Prädiktion: Fenfluramin, Fluvoxamin (SSRI), Fluoxetin (SSRI), Lithium, Schlafentzug, Buprion, Paroxetin, Citalopram (differentiell zu Reboxetin)
Genetik: Serotonintransporter (SLC6A4), Tryptophan-Hydroxylase (Intron-7)
Persönlichkeit: Sensation Seeking, Impulsivität, Novelty Seeking
Verhalten: Suizidalität, Schlaf, Angst, Schmerz, Aggression, Antisoziale Tendenzen, Serotonin-Syndrom
Erkrankungen: Depression, Somatisierungstörung, Borderline-Störung, Anorexia nervosa, Migräne, Schizophrenie, OCD
Chemie: 5-HIES im Liquor, 5-HIES im Serum, 5-HT im Vollblut, 5-HT im Serum, MAO in Thrombozyten
Klinische Anwendungsmöglichkeiten:
Prädiktion der z.B. Antidepressiva-Response
Monitoring von Suizidalität
UAW (z.B. Serotonin-Syndrom)
Früherkennung (z.B. Schizophrenie)
Clinical value of the prediction of therapeutic response to antidepressants
• Faster remission and reduction of time to suffer fromdepression for the patients (as well as for their relatives)
• Reduction of suicide risk
• Avoiding of unnecessary side effects caused by the not-effective antidepressant medication
• Reduction of lay-days
• Reduction of costs
Neurochemical subtypes of depressedpatients
• Patients with a more serotonergic deficit and withbetter response to serotonin enhancing treatments(SSRIs: e.g. citalopram)
• Patients with a more noradrenergic deficit and withbetter response to norepinephrine enhancingtreatments (NARIs: e.g. reboxetine)
Monoamine deficit hypothesis (Schildkraut, Schatzberg1962…)
Previous studies of LDAEP as predictor of thetherapeutic response to serotoninagonisticmedication
- Lithium: Antidepressant and antimanic treatment(review: Hegerl und Herrmann 1990)- Lithium: Relapse prophylactic therapy (Hegerl et al. 1987, 1992, Juckel et al. 2004)- Fenfluramine: treatment of autistic children (Bruneauet al. 1989)- Fluvoxamine: Antidepressant treatment (Hegerl et al. 1991)- Fluoxetine: Antidepressant treatment (Paige et al. 1994)
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
50 60 70 80 90 Lautstärke [dB]
N1/
P2-A
mpl
itude
des
tang
entia
len
Dip
ols
[µV]
Responder (n=12)Nonresponder (n=7)
p = 0.002
Prediction: prophylactic treatment with lithium
Juckel et al. 2004
05
101520253035
Baseline week 2 week 4
HD
RS-
Scor
e
low LDAEP
high LDAEP
n.s. p=0.083
p=0.04
(n = 14)
(n = 15)
Gallinat et al2000
Prediction: Antidepressive therapy with SSRI
Reboxetine-Citalopram-Study
LDAEP at baseline
Unmedicated depressed patientsrandomized to
Reboxetine for 4 weeks Citalopram
Treatment evaluation: HAMD, BRMS, MADRS, BDI
0,00
0,10
0,20
Citalopram Reboxetin
[µV
/10d
B] Responder
Non-Responderp=.07
p=.04
n=13 n=7 n=6 n=9
HDRS: 29.1±5.3 26.9±5.4 28.7±7.1 29.6±5.6
Differential prediction of the response to SSRI or NARIS
Juckel et al. 2007
0,00
0,10
0,20
Citalopram Reboxetine
[µV
/10d
B] Responders
Non-Responders
p=0.07
p=0.04
p=0.10
Sternbach´s criteria of serotonin syndrome
A) In Verbindung mit Zugabe oder Erhöhung einer serotonergenSubstanz kommt s zum Auftreten von mindestens drei der folgendenSymptome:
1) Bewußtseinsstörungen (Verwirrtheit, Hypomanie)2) Agitiertheit3) Myoklonus4) Hyperreflexie5) Schwitzen6) Schüttelfrost7) Tremor8) Durchfall9) Koordinationsstörungen10) Fieber
B) Andere Ursachen sind nicht gefunden worden
C) Dem Auftreten dieser Symptome ist weder der Beginn noch eineErhöhung einer Medikation mit Neuroleptika vorausgegangen
Serotonerge Dysfunktion bei der Schizophrenie
Erhöhte Neurotransmission (Meltzer 1989, Bennett 1998)
Post-mortem Befunde (Harrison 199)Metabolite (5-HIAA) (Veelen und Kahn 1999)Genetische Befunde (Eastwood et al. 2001)Bildgebung (Ngan et al. 2000)
5-HT2-Rezeptoren:Stimulation (LSD etc.)Blockade (Atypische Neuroleptika)
-0,2
0,2
0,4
0,6
0,8
1
LAA
EP [ µ
V/10
dB]
p < 0.001
GesundeProbanden
SchizophrenePatienten
LAAEP des primären akustischen Kortex bei Patienten mit Schizophrenie
Juckel et al. 2003, 2008
1,5
2,0
3,0
50 60 70 80 90
[dB SPL]
[µV]
vor 5-HT 2-Antagonisten
nach 5-HT 2-Antagonisten
2,5p = 0.08
Diagnose
gesundChronische Schizophr
ErstmanifestationProdromal
Mitt
elw
ert L
D_C
Z
,20
,18
,16
,14
,12
,10
Gudlowski et al. 2009F(3/73)=3.35, p=0.02
p=0.003
p=0.005
p=0.005
LAAEP bei Patientenim schizophrenen Prodromalzustand
Akut depressive, stationäre Patienten (n=25)
- Unmediziert21 unipolar, 4 bipolar56.6 (29-78) Jahre19 Frauen, 6 Männer20.2±3.8 Punkte auf der Hamilton-Depression-Scale
- Vergleich mit 12 gesunden Probanden (52.8±10.1 Jahre; 10 w, 2 m)
- Einmalige Gabe von 150 mg Fluvoxamin (Tag 1), EinwöchigeLichttherapie (Tag 5-11)
- AEP (Tag 1,2,4,8,12), Serotonin (Tag 2,4,12), Rating (Tag 1,4,8,12)
- AEP: Cz, C3, C4, EOG; Clicks 52-82 dB, ISI 2.1s; Artefakte ±50µV; 4x80 Sweeps
- Serotonin: im Vollblut, HPLC u. elektrochemischen Nachweis
- Psychopathologisches Rating: HAMD, AMDP, CGI, DS, BL, VAS
Depressive Patienten vs. Gesunde
Cz: 1.6 vs. 1.0 µV/10dB p=0.09
LDAEP neg korr zu HDRS (r=-0.43; p<0.05)und zu Serotonin im Vollblut (Änderungen x Änderungen r=-0.69; p<0.01)
Wie schaut es aus bei der bipolaren Störung, bzw. im bipolaren Prodrom ?
Ungeklärte Fragen zur Beziehung LDAEP – 5-HT-System
Erhöhter/erniedrigter Aktivitätszustand ?
Welche Rezeptoren ?
Welchen lokalen Veränderungen (Projektionsbahnen, lokale Genexpression, Zelltypen (z.B. GABAerge Interneurone)) ?
Zusammenfassung
LDAEP ist ein mittlerweile tier- und humanexperimentell sowie genetisch gut validerter Indikator des Aktivitätszustandes des zentralen serotonergen Systems.
Es ist daher gerechtfertigt, diesen Indikator verstärkt in die klinische Praxis als neurobiologische Zusatzinformation einzuführen, z.B. zur Prädiktion der Antidepressiva-Response.
Die zellulären und molekularen Mechanismen der serotonergenModulation der LDAEP müssen weiter untersucht werden.
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