Novedades en el tratamiento del cáncer de páncreas...

Novedades en el tratamiento del

cáncer de páncreas avanzado

Dr. Juan Carlos Torrego García.

Hospital Río Hortega, Valladolid

Valladolid, 19 de Mayo de 2016

VIII SIMPOSIUM:

BASES BIOLÓGICAS DEL

CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS

Salamanca 19 y 20 de Junio de 2016

INTRODUCCIÓN

1.- SITUACIÓN ACTUAL

2.- PROBLEMÁTICA

3.- NOVEDADES Y ESTRATEGIAS FUTURAS

4.- CONCLUSIONES

VIII SIMPOSIUM: BASES BIOLÓGICAS DEL CÁNCER Y TERAPIAS PERSONALIZADAS. Salamanca 2016

Parte I: TRATAMIENTO:

SITUACIÓN ACTUAL

ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA (Quimioterapia)

ENSAYO N BRAZO CONTROL

BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p BClínico (%)

Burris (1997) 126 5FU Gemcitabina 4,4 vs 5,7 0.003 4 vs 23

Burris et al. Improvements in Survival and Clinical Benefit With Gemcitabine as First-Line Therapy for Patients With

Advanced Pancreas Cancer: A Randomized Trial. JCO 1997

ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA (QUIMIOTERAPIA)

BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p

•E2297 (02) •Riess (05)

322 473

Gemcitabina Gemcitabina

Gem-5FU Gem-5FU

5,4 vs 6,7 ND

0.09 (ns) ND

•Hermann (07)

•Cunningham (09)

Gemcitabina

Gem-Cape

7,3 vs 8,4 (7,4 vs 10,1

si IK 90-100%) 6,2 vs 7,1

0.23 0.014

0.08 (ns)

•Ueno(13) 834 Gemcitabina S-1 8,8 vs 9,7 0.001 (no-inferioridad)

•Heinemann (06) •Colucci (10) •Chao (13)

195 400 46

Gemcitabina Gemcitabina Gemcitabina

Gem-Cisplatino Gem-Cisplatino Gem-Cisplatino

6 vs 7,5 7,2 vs 8,3 7,7 vs 7,9

0.15 0.38 0,75

•Louvet (05) •Poplin (09)

326 522

Gem-Oxaliplatino Gem-Oxaliplatino

7,1 vs 9 4,9 vs 5,9

0,13 0.16

•Rocha-Lima (04) •Stathopoulos (06)

342 145

Gem-CPT11 Gem-CPT11

6,6 vs 6,3 6,5 vs 6,4

0,79 0,97

•Oettle (05) 565 Gemcitabina Gem-Pemetrexed 6,3 vs 6,2 0,85

•Reni (05) 104 Gemcitabina Gem-CP-Epi-5FU SG 1 año: 21 vs 39 SG 2 año: 2 vs 12

0,11 0,033

ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª Línea (BIOLÓGICO)

BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p

Bramhall (02) 239 Gemcitabina Gem-Marimastat 5,5 vs 5,5 0.95

Van Cutsem (04) 651 Gemcitabina Gem-Tipafirnib 6 vs 6,5 0,75

AVITA (09) 607 Gem-Erlotinib Gem-Erlo-Beva 6 vs 7 0.21

Philip (10) 719 Gemcitabina Gem-Cetuximab 5,9 vs 6,3 0.23

Van Cutsem (09) Kindler (10)

301 602

Gem-Bevacizum. Gem-Bevazicum.

6 vs 7,1 5,9 vs 5,8

0,2 0.95

Kindler (11) 522 Gemcitabina Gem-Axitinib 8,3 vs 8,5 0.54

Goncalves (12) 102 Gemcitabina Gem-Sorafenib 9,2 vs 8 0,23

Rougier (13) 427 Gemcitabina Gem-Aflibercept 7,8 vs 6,5 0,20

ENFERMEDAD METASTÁSICA: 1ª LÍNEA. Ensayos positivos

BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p

•Moore (07). PA-3 569 Gemcitabina Gem-Erlotinib 5,9 vs 6,2 0.03

Moore et al. JCO 2007

BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p

•Conroy (11). PRODIGE 342 Gemcitabina FOLFIRINOX 6,8 vs 11,2 0.001

Moore et al. JCO 2007 Conroy. NEJM 2011

Conroy. NEJM 2011

BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p

•Conroy (11). PRODIGE 342 Gemcitabina FOLFIRINOX 6,8 vs 11,2 0.001

•Von Hoff (13). MPACT 861 Gemcitabina Gem-Nabpaclitaxel 6,7 vs 8,7 0.001

Moore et al. JCO 2007 Conroy. NEJM 2011 Von Hoff. NEJM 2013

Von Hoff. NEJM 2013

ENFERMEDAD METASTÁSICA. SITUACIÓN ACTUAL

ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fase III vs BSC

BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p

Pelzer (11) 46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc. (OFF)

2,3 vs 4,8 0.008

OFF: AF 200 mg/m2 + 5-FU 2 g/m2 (24 h), d1, d8, d15, d22 y oxaliplatino 85 mg/m2, d8 yd 22, cada 6 semanas.

ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases III

BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p

Pelzer (11) 46 BSC 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.

2,3 vs 4,8 0.008

Oettle (14) 168 5FU/AF sem. 5FU-AF sem. + Oxaliplatino quinc.

3,3 vs 5,9 0.01

Gill (14) 108 5FU/AF sem. FOLFOX6 modificado

9,9 vs 6,1 0.02

Wang-Gillam (16) 417 5FU/AF sem. CPT-11 lipos (*) VS

5FU/AF quinc. + CPT-11 lipos

4,2 vs 4,9 (*) vs

BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p

2,3 vs 4,8 0.008

3,3 vs 5,9 0.01

9,9 vs 6,1 0.02

Wang-Gillam (16) 417 5FU/AF sem. CPT-11 lipos (*) VS

4,2 vs 4,9 (*) vs

Oettle. JCO 2014 Gill. ASCO 2014

BRAZO ESTUDIO

Mediana SG (meses)

Valor-p

2,3 vs 4,8 0.008

3,3 vs 5,9 0.01

9,9 vs 6,1 0.02

Wang-Gillam (16) 417 5FU/AF sem. CPT-11 lipos (*) vs

4,2 vs 4,9 (*) vs

Wang-Gilliam et al. The Lancet 2016

5FU-LV

CPT-11 lipos

5FU-LV + CPT-11 lipos (vs 5FU-LV)

4,2 4,9 6,2 HR:0,67 (0,49-0,92)

p=0.012

1,6 2,7 3,1 HR:0,56 (0,41-0,75)

p=0.0001

1,4 1,7 2,3 HR:0,65 (0,45-0,78)

p=0.0002

RO 1% 6% 15% P<0.0001

Wang-Gilliam. Lancet 2016

ENFERMEDAD METASTÁSICA: 2ª LÍNEA. Fases II / Retrosp.

ENSAYO N TIPO ESTUDIO

TRATAMIENTO RP/EST/CE X SLP (m.)

SG OTROS

Demols (06) 33 Fase II GEMOX 21% RP BC:52%

Xiong (08) 42 Fase II XELOX 2,5% RP 2,5 m. 6 m.: 44% 12 m..:21%

BC:22%

Assaf (11) Kobayashi (16)

Retrospectivo Fase I/II

FOLFIRINOX FOLFIRINOX

19% RP; 44% EST 22% RP; 39% EST

5,4 m. 2,8 m.

X SG: 9,8 m

Neutr.3/4:56%; NF: 3,7% Neutr.3/4:66%; NF: 5,6%

Cantore (04) 30 Fase II OXALIPLATINO + CPT11 10% RP 12 m.:23% BC: 20%

Reni (06) 41 Fase II RALTRITEXED + OXALIPLATINO

24% RP X SG:5,2 m.

Kulke (07) 32 Fase II CAPECITABINA + ERLOTINIB

10% RP X SG:6,5 m. Diarrea3/4:17% EPP3/4:13% Rash3/4:13%

Gebbia (10) Zaniboni (12)

90 Fase II 5 FU + CPT11 8-14% RP 35% CE

Kozuch (01) 34 Retrospect. G-FLIP 24% RP 21% EST

X SG:10,3 m. Neutr.3/4:38% Tromb.3/4: 53%

Maeda (11) 30 Fase II PACLITAXEL sem. 10% RP;47% CE X SG: 6,7 m.

Hosein (13) 19 Fase II NAB-PACLITAXEL sem. 5% RP; 31% EST X SG: 7,3 m.

Ettrich (13) 44 Fase II DOCETX + OXALIPLATINO 16% RP; 32% EST 1,7 m X SG: 9 m.

Portal (15) Zhang (15)

Retrospectivo Retrospectivo

GEMC + NAB-PACLITAXEL GEMC + NAB-PACLITAXEL

18% RP; 40% EST 18% RP; 28% EST

5,1 m. X SG: 8,8 m. X SG: 6 m.

Neutr/neuro. 3/4: 12,5% Neutr 3/4: 18%. Anemia y trombop, 25%

ENFERMEDAD METASTÁSICA. SITUACIÓN ACTUAL

Parte II:

PROBLEMÁTICA

IMPORTANCIA GLOBAL

• 8º cáncer en incidencia y 4º en mortalidad por cáncer en España (se estima 2ª causa de mortalidad por cáncer hacia el 2030…)

• Alto índice de letalidad

• SG a 5 años: 5-7% (similar aproximadamente hace 30 años)

• SG a 5 años en enfermedad localizada: 15-20%

• Mediana SG CPavanzado: 9-11 meses

• No screening efectivo

• Mayoría de los pacientes: enfermedad avanzada

• “Complejidad”: macroscópico/ microscópico

• Resistencia a tratamientos sistémicos

• Enfermedad sistémica desde su inicio ¿?

EPIDEMIOLOGÍA

Las cifras del cáncer en España. SEOM 2014

Letalidad

EPIDEMIOLOGÍA

Malvezzi et al. European cancer mortality predictions for the year 2013. Ann Oncol 2013

Próstata

Intestino

Leucemia

Pulmón

Páncreas

Estómago

Intestino

Páncreas

Pulmón

Útero

Páncreas

EPIDEMIOLOGÍA

Rahib et al. Projecting cancer incidence and death to 2030. Cancer Res 2014

Páncreas

FACTORES DE RIESGO

Ducreux et al. ESMO Guidelines. Ann Oncol 2015 Kamisawa et al. Pancreatic cancer. The Lancet 2016

Parte III: NOVEDADES y PERSPECTIVAS

FUTURAS

NOVEDADES y PERSPECTIVAS FUTURAS

Célula tumoral

Adaptado de Hidalgo. NEJM 2010

Microambiente

Inmunoterapia

Células madre

• Célula pancreática tumoral

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

- Inhibidores de JAK

- Inhibidores de RAS/MEK

- Inhibidores de PI3K-Mtor

- Metabolismo tumoral

• Microambiente

- Inhibidores Hedgehog

- Inhibidores mastocitos

- Hialuronidasa

• Inmunoterapia

- Anticuerpos monoclonales

- Vacunas

- CART-cells, inhibidores IDO

• Células madre…..

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

• Microambiente

- Hialuronidasa

• Inmunoterapia

- Vacunas

Célula tumoral

- Citotóxicos: nuevos fármacos

- Inhibidores PARP

• Microambiente

- Hialuronidasa

• Inmunoterapia

- Vacunas

N TIPO

BRAZO CONTROL

BRAZO ESTUDIO

RO SLP (meses)

SG (meses)

Van Cutsem (16)

346 Fase III

Rand. 1ª L

GEMC GEMC + TH302

15% vs

3,7 vs 5,5

P=0.05 (HR:0,77; 0,65-0,92)

7,6 vs

8,7 P=0. 05

(HR:0,84; 0,71-1,01)

TH-302: Evofosfamida

- Citotóxicos: biomarcadores

- Inhibidores PARP

• Microambiente

- Hialuronidasa

• Inmunoterapia

- Vacunas

Stripoli et al. Oncotarget 2016

ERCC1 sobreex

ERCC1 normal

HR:0,26 (0,14-0,5)

P< 0,001

ERCC1 sobreex

ERCC1 normal

HR:0,23 (0,12-0,46)

P< 0,001

- Citotóxicos: mantenimiento

- Inhibidores PARP

• Microambiente

- Hialuronidasa

• Inmunoterapia

- Vacunas

Reni et al. Eur J Cancer 2013

N TIPO

BRAZO CONTROL

BRAZO ESTUDIO

SLP a 6 meses

SG a 2 años

Reni (13)

56 Fase II

Rand 1ª L

Observ Sunitinib 3,6% vs

22% P<0,01

7,1% vs

22% P=0. 11

Reure et al. ASCO 2015

N TIPO

TRATAMIENTO X SG

X SLP1 X SLP 2

SG 1 año

SG 2 años

Reure (15)

103 Retro Folfirinox 4-6 c. > Capecitabina

(n:31) > Folfirinox en la

progresión (n:14)

11 m 16 m

74% 24%

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

• Microambiente

- Hialuronidasa

• Inmunoterapia

- Vacunas

Kaufman et al. Olaparib Monotherapy in Patients With Advanced Cancer and a Germline BRCA1/2

Mutation. JCO 2015

RESPUESTA N (%)

•RC 1 (4%)

•RP 4 (17%)

•EST >8sem 8 (35%)

•PGR 9 (39%)

•NE 1 (4%)

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

• Microambiente

- Hialuronidasa

• Inmunoterapia

- Vacunas

N TIPO

BRAZO CONTROL

BRAZO ESTUDIO

SG (meses)

Hurwitz (14)

127 Fase II Rand. 2ª L

CAPE + PLACEBO

CAPE + RULOXITINIB

4,3 vs 4,6 (*)

(*) Si PCR>13: * SG a 6 meses: 11% vs 42% HR:0,47, p=0.01 * X SG: 1,9 m vs 2,8 m; p=0,04

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

• Microambiente

- Hialuronidasa

• Inmunoterapia

- Vacunas

N TIPO

BRAZO CONTROL

BRAZO ESTUDIO

SG (meses)

Infante (13)

160 Fase III

GEM + PLACEBO

GEM + TRAMETINIB

6,7 vs 8,4

P=0.45

Van Cutsem (15)

88 Fase II Rand. 1ª L

GEM + PLACEBO

GEM + PIMASERTIB

8,3 vs 7,3 ns

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

• Microambiente

- Hialuronidasa

• Inmunoterapia

- Vacunas

RESPUESTA N (%) (33)

•RC 0 (0%)

•RP 0 (0%)

•EST >2 meses > 4 meses

6 (18%) 1 (3%)

•PGR 22 (67%)

•NE 4 (12%)

X SLP: 1,8 meses; X SG:4,5 meses

Wolpin et al. JCO 2009

Klumpen et al. JCO 2011

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

• Microambiente

- Hialuronidasa…..

• Inmunoterapia

- Vacunas

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

• Microambiente

- Hialuronidasa

• Inmunoterapia

- Vacunas

Microambiente

ESTROMA TUMORAL: R. DESMOPLÁSICA:

1.- Células estromales: miofibroblastos, cels.

endoteliales, cels. inmunes, mastocitos, adipocitos…..

2.- Matriz extracelular: SPARC, colágeno, fibronectina,

MMP, ácido hialurónico, vit.D…..

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

• Microambiente

• Inmunoterapia

- Vacunas

- CART-cells

- Inhibidores IDO

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

• Microambiente

• Inmunoterapia

- Vacunas

N TIPO

BRAZO CONTROL

BRAZO ESTUDIO

SG (meses)

Catennacci

(13) 106 Fase

IB/ II Rand. 1ª L

GEM + PLACEBO

GEM + VISMODEGIB

6,1 vs 6,9 P=0.84

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

• Microambiente

• Inmunoterapia

- Vacunas

- CART-cells, nhibidores IDO

Massó-Vallés et al. Clin Can Res 2015

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

• Microambiente

- Hialuronidasa

• Inmunoterapia

- Vacunas

- CART-cells, nhibidores IDO

Provenzano Ca Cell 2012

Hingorani et al. ASCO 2015

1ª L, Fase II/R PEGPH20-AG AG P-value

N = 135 34% 23% 0.17

- HAHigh 71% 29% 0.02

- HALow 50% 50% 0.94

N = 135 5.7 months 5.2 months 0.10

- HAHigh 9.2 months 4.3 months 0.03

- HALow 4.8 months 5.6 months 0.81

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

• Microambiente

- Hialuronidasa

• Inmunoterapia

- Vacunas

Inmunoterapia

N TIPO

TRATAMIENTO RO (RECIST)

(10) 27 Fase

II IPILIMUMAB (4 dosis x 2)

0/27 ND

Royal et al. J Immunoth. 2010

1 pt MPC: tras progresión RECIST inicial, “respuesta” 9 meses

Brahmer et al. NEJM. 2013

14 pacientes con CPA: 0/14 RO (RECIST)

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

• Microambiente

- Hialuronidasa

• Inmunoterapia

- Vacunas

- Citotóxicos

- Inhibidores PARP

• Microambiente

- Hialuronidasa

• Inmunoterapia

- Vacunas

• Células madre

Middleton et al. Lancet Oncol 2014

Le et al. JCO 2015

GV-1001: 1ª Línea. Fase III Randomizado. N:1062

GVAX y CRS207: 2ª Línea. Fase II Randomizado. N:90

Garrido-Laguna e Hidalgo. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015

Parte IV: CONCLUSIONES

• Cáncer de pancreas es un problema oncológico de 1ª magnitud: - Prevención primaria y secundaria - Enfermedad resecable: nuevos esquemas, biomarcadores….. - Enfermedad border-line/irresecable: nuevos esquemas, biomarcadores,

QT/RT… • 1ª LÍNEA Cáncer pancreas avanzado: - PS/IK, único “biomarcador” - Folfirinox / Gemcitabina-Nabpaclitaxel • 2ª LÍNEA Cáncer pancreas avanzado: - CPT-11 liposomal + 5FU/LV, beneficio SG vs monoterapia • A considerar: - Inhibidores PARP (platinos) en BRCA mutados - Folfirinox/ERCC (¿??) - Inhibidores JAK/PCR elevada (¿??) - PEGPH20/ácido hialurónico elevado (¿??)

CONCLUSIONES

Novedades en el tratamiento del cáncer de páncreas...

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