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AN – Sua Eficácia a Longo Prazo e o
Dilema de Quando PararPaulo Roberto Abrão Ferreira
Prof. Adjunto da Disciplina de Infectologia
Universidade Federal de São Paulo
Conflitos de Interesse
• Nada a declarar
Eficácia do Tratamento comanálogos nucleosídeos (AN) na Hepatite B
Buti M, Riveiro-Barciela M, Esteban R. Liver Int. 2018;38(Suppl. 1):84–89.
• Resposta virológica e perda do HBsAg em pacientes HBeAg positivos e HBeAg negativos em tratamento com ETV ou TDF entre 3 e 5 anos
Altas taxas de resposta virológica e taxas reduzidas de perda do HBsAg
EASL CPG HBV. J Hepatol 2017;67:370–98
24
38
49
6770
03
11
18
29
4
17
0.50.21.2
0 0 0 0 0 0 00
10
LAM
20
30
40
50
ADV TBV ETV TDF† TAF
60
70
80
1 ano
2 anos
3 anos
4 anos
5 anos
Taxas Cumulativas de Resistência com AN em Pacientes Virgens de Tratamento
Diferentes populações e desenhos de estudoTa
xas
Cu
mu
lati
vas
de
Re
sist
ên
cia
com
NU
C (
%)
Score de fibrose Ishak
Pacie
nte
s(%
)
100
80
60
40
20
0
6
5
4
3
2
1
0
Basal Ano 1 Ano 5
38%
39%
12%
63%
P < .001
P < .001
• Regressão de fibrose foi observada em 51% dos pacientes
• Reversão de cirrose em 74% dos pacientes com 5 anos de tratamento
Marcellin P, et al. Lancet. 2013;381:468-475.
Benefícios do Tratamento com AN na Hepatite B
• Regressão de fibrose e cirrose com o uso de tenofovir, n= 348
Resistance Rates Among Nucleos(t)ides
6
5
4
3
2
1
0
Missing
50
40
30
20
10
0Basal Sem 48 Ano 3-7
60
Pa
cie
nte
s(n
)
Ishak Fibrosis Score
Chang TT, et al. Hepatology. 2010;52:886-893.
• Regressão de fibrose (≥ 1 ponto no score de Ishak) ocorreu em 88% dos
pacientes
• Reversão de cirrose em 4/10 pacientes
Benefícios do Tratamento com AN na Hepatite B
• Regressão de fibrose e cirrose com o uso de entecavir, n= 57
Benefícios do Tratamento com AN na Hepatite B
• Comparação das taxas de incidência cumulativa de CHC entre pacientes tratados com ETV e grupo controle não tratado
Hosaka T et al., Hepatology. 2013, 58(1):98-107
Risk of HCC With TDF vs ETV: Conclusions
▪ Among treatment-naive patients with CHB in Hong Kong, risk of HCC lower with use of TDF (n= 1309) vs ETV (n=28.041)
‒ 5-yr cumulative HCC incidence in univariate analysis:
1.1% with TDF (95% CI: 0.5% to 2.3%) vs 7.0% with ETV (95% CI: 6.6% to 7.3%); P < .001
▪ Findings consistent in multivariate analysis and after PS weighting
‒ Multivariate analysis: SHR, 0.32 (95% CI: 0.16-0.65; P = .002)
‒ PS-weighted analysis: SHR, 0.36 (95% CI: 0.16-0.80; P = .013)
‒ PS-matched analysis: SHR, 0.42 (95% CI: 0.17-1.04; P = .060)
Yip. EASL 2019. Abstr LB-03.
Segurança dos AN na vida real
1Ahn J, et al. Aliment Pharmacol Ther 2016;43(1):134-44; 2Seto KW, et al. J Gastroenterol Hepatol 2014;29(5):1028-34; 3Riveiro-Barciela M, et al. Dig Dis Sci2017;62(3):784-793; 4Gish RG, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012;10(8):941-6; 5Rodríguez-Nóvoa S, et al. J Clin Gastroenterol 2016;50(9):779-89; 6MarcellinP, et al. Dig Dis Sci 2016;61(10):3072-83; 7Petersen J, et al. Dig Dis Sci 2016;61(10):3061-71
Estudo
Seguimento (anos)
N NUCDescontinuação
por EAsAcidose láctica
Eventos renais
TDF ETV
USA1 5 658 ETV 8 (1,2%) 2 (0.3%) — 2 (0,3%)
China2 5 222 ETV 0 (0%) 0 (0%) — N/A
Espanha3 4 611 TDF/ETV 0 (0%) 0 (0%) 7 (1.7%) 4 (2,1%)
USA4 N/A 160 TDF/ETV 0 (0%) 0 (0%) 3 (3,8%) 11 (13,8%)
Spain5 3 158 TDF/ETV 0 (0%) 0 (0%) 2 (2%) 2 (3%)
França6 3 440 TDF 23 (5%) 0 (0%) 7 (1,6%) —
Alemanha7 3 400 TDF 11 (2,8%) 0 (0%) 5 (1,3%) —
Eventos adversos e segurança do tto com AN
Recomendações para Interrupção de AnálogosNucleos(t)ídeos (AN) na Hepatite B
HBeAg positivo HBeAg negativo Cirrose
AASLD 2018
• Soroconversão anti-HBecom ≥12m de consolidação terapêutica e ALT normal com HBVDNA indetectável
• Perda do HBsAg
• Terapia indefinida• Exceto perda do HBsAg
e sem cirrose
• Terapia indefinida
APASL 2016
• Soroconversão anti-HBecom ≥12m de consolidação terapêutica e ALT normal com HBVDNA indetectável
• Soroconversão HBsAgou perda do HBsAg >1ano
• Pelo menos 2 anos de HBV DNA indetectável
• Pode ser considerada após 3 anos de supressão viral
EASL 2017
• Soroconversão anti-HBecom ≥12m de consolidação terapêutica e ALT normal com HBVDNA indetectável
• Sem cirrose, HBVDNA indetectável ≥ 3 anos e monitoramento próximo possível
• Perda do HBsAgcom ou sem soroconversãoanti-HBs
Entre os guidelines, não há consenso sobre a interrupção de NUCs napopulação HBeAg negativo
Estudos prospectivos avaliandointerrupção de tratamento em HBeAg (-)
Berg T & Van Bömmel, Liver International 2018
Variouentre 8,4 e 33%
Variouentre 8,3 e 20%Endpoints e tempos de acompanhamento distintos
Associação sugerida entre rebote viral, flare “BOM” e controleimunológico pós suspensão do tratamento
Adaptado de Bertoletti A. J Hepatology, 2016
Primeiro estudo randomizado - FINITE
Berg T et.al, J Hepatol 2017
Resultados do primeiro estudo randomizado“FINITE”
Berg T et.al, J Hepatol 2017
38% com TDF
62% sem TDF
19% de perda do HBsAg no braço interrupção vs. 0 % no braço continuando NA semana 144: p= 0,02
Regras de reintrodução de terapiaEstudo FINITE
• Aumento de Bilirrubina (confirmado por 2 testes consecutivos) e ALT acimado LSN no teste confirmatório
• Aumento sustentado do tempo de protrombina ≥2.0 segundos, desde o baseline, com ALT elevada;
• ALT maior que 10 vezes o LSN, com ou sem sintomas associados;
• ALT 2 × LSN e ≤5 × LSN persistindo por ≥ 12 semanas, com HBV DNA ≥20 000 cópias/mL e
• ALT 5 × LSN e ≤10 × LSN persistindo por ≥ 4 semanas
Berg T et.al, J Hepatol 2017
Segurança
• A recidiva bioquímica da hepatite, com flare de transaminase é esperada (39%)…(e desejada?)
• Em uma metanálise de 25 estudos revisados, apenas 2 de 243 pacientes (0,8%) queapresentavam cirrose no início do estudo desenvolveram descompensaçāo hepáticaapós interrupção de NA
• No estudo FINITE foram estabelecidos critérios de reintrodução de terapia e nãohouve nenhum evento adverso grave
Papatheodoridis et.al, Hepatology, 2016
STOP: Study Design
▪ Single-center, open-label, randomized phase IV trial of patients with CHB who achieved virologic suppression
Liem. EASL 2019. Abstr FRI-190. Liem. AASLD 2018. Abstr 268.
HBeAg negative/positive patients receiving NA therapy for CHB with
undetectable HBV DNA ≥ 12 mos*; no decompensation, HCV or HIV
coinfection, or other liver disease(N = 67)
Discontinue NA Therapy†
(n = 45)
Continue NA Therapy(n = 22)
Wk 72 Virologic Response
Wk 48 Primary Endpoint
†Patients retreated if HBeAg seroreversion, persistent HBV DNA > 20,000 IU/mL, persistent HBV DNA > 2000 IU/mL with ALT > 5x ULN, or HBV DNA > 2000 IU/mL + ALT > 15 x ULN.
Endpoints:▪ Cumulative incidence of
ALT flares > 5 x ULN▪ Predictors of ALT flares
> 5 x ULN off therapy
*If HBeAg positive at start of NA therapy, required to have HBeAg seroconversion and undetectable HBV DNA for 12 mos; if HBeAg negative at start of NA therapy, required to have undetectable HBV DNA for 36 mos.
STOP: Predictors of ALT Flares at Wk 72 After Discontinuing NA Therapy
Liem. EASL 2019. Abstr FRI-190. Reproduced with permission.
Univariate Model Final Multivariate Model
Cox Proportional Hazards Model: Likelihood of ALT > 5 x ULN in Patients Discontinuing NA Therapy(n = 27 with ALT > 5 x ULN by Wk 72)
HR (95% CI)
AgeMale vs female
HBV genotype B vs CPrevious use of IFN
ETV vs TFVNA therapy duration (yrs)
SOT HBsAg (log IU/mL)EOT HBsAg (log IU/mL)EOT liver stiffness (kPa)
Peak total bilirubin (umol/L)Wk 4-6 HBV DNA > 10,000 IU/mL
Wk 4-6 ALT (IU/mL)HBeAg SC duration (yrs)
Anti-HBe SC duration (yrs)HBV DNA undetectable duration (yrs)
0.1 1 10HR (95% CI)
Wk 4-6 HBV DNA > 10,000 IU/mL
Male vs female
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
STOP: Incidence of ALT Flares After Discontinuing NA Therapy▪ Cumulative rate of off-therapy ALT flares: ALT > 5 x ULN, 61%; ALT > 10 x ULN, 49%
▪ 1 patient in discontinuation arm who did not initiate retreatment experienced HBsAg loss
Liem. EASL 2019. Abstr FRI-190. Reproduced with permission.
Cumulative Incidence of ALT > 5 x ULN in Patients Discontinuing NA Therapy, by Sex, HBV DNA at
Wk 4-6 (n = 45)
ALT Elevation in PatientsDiscontinuing NA Therapy (n = 45)
ALT > ULNALT > 2 x ULNALT > 5 x ULNALT > 10 x ULN
n =
Wk 72
40/45 32/45 27/45 22/45
Pati
ents
(%
)
0
20
40
60
80
10089
72
61
49
Log-rank P = .001
P = .002
Pati
ents
wit
hA
LT >
5 x
ULN
(%)
Wks Off Therapy
Male, > 10,000 IU/mL
Male, ≤ 10,000 IU/mL
Female, ≤ 10,000 IU/mL
Female, > 10,000 IU/mL
0
20
40
60
80
100
0 12 24 36 48 60 72
NS
NS
STOP: Conclusions
▪ In HBeAg-negative patients with undetectable HBV DNA who discontinued NAs, high cumulative rates of ALT flares by 72 wks off therapy
‒ ALT > 5 x ULN: 61%
‒ ALT > 10 x ULN: 49%
▪ ALT > 5 x ULN independently associated with HBV DNA > 10,000 IU/mL at Wk 4-6 and male sex
‒ Investigators suggest that patients with these risk factors may require more intensive follow-up and prompt retreatment
Liem. EASL 2019. Abstr FRI-190. Slide credit: clinicaloptions.com
Lampertico P, BergT. Hepatology 2018
Tempo
NUC
Lag-phase(<1-12meses)
HBV DNA
Fase de reativação
(∼ 3 meses)
Limite de detecção def HBV DNA
Fase de consolidação(∼ 12 meses)
Desfecho a longo prazo
Fase de tratamento (> 3 anos)
B) Resposta virológica sustentada (verdadeiro estado de portador inativo) ±declínio HBsAg level ∼ 20–30%
C) Estado indeterminado não preenchendo critério imediato para retratamento(∼10–20%)
D) Hepatite B crônica com necessidade de retratamento (∼ 40%)
Desfechos: bom, ruim e indeterminado
Evolução dos Pacientes HBeAg Negativos após Interrupção de NUCs sem Perda do HBsAg
Risco de flare grave?
ALT
A) Perda HBsAg (∼ 20% após
2–3 anos de seguimento)
Fatores preditivos de recidiva pós parada de NA
Diversos estudos prospectivos propõe HBsAg, HBcrAg e HBV RNA como possíveis marcadores
Devemos seguir a conduta de interromper os NA?
NÃO
▪ Alta barreira genética
▪ Boa eficácia
▪ Boa tolerância
▪ Risco de reativação grave/fatal
▪ Redução progressiva do preço e aumento do acesso (genéricos)
▪ Sem necessidade de acompanhar a fibrose hepática
▪ Redução significativa do risco de HCC e descompensação hepática
SIM
▪ Maior chance de perda do HBsAg
▪ Possibilidade de resistência (exceto TDF)
▪ Custo atual importante
▪ Potenciais EA (rim, osso, outros)
▪ Suposta restauração da resposta imune CD8 e soroconversão
▪ Perda da adesão no longo prazo
▪ Terapia de muito longo prazo e os benefícios adicionais não estão bem definidos
Carey, I et al. OS-055, EASL 2019
Carey, I et al. OS-055, EASL 2019
Carey, I et al. OS-055, EASL 2019
Carey, I et al. OS-055, EASL 2019
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