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Nuevos Nuevos anticoagulantes oralesanticoagulantes orales
A. AndrésServicio de Medicina Interna
Hospital Dr. Moliner
Cascada de la coagulación
• Es una secuencia compleja de reacciones proteolíticas que terminan con la formación de un coágulo de fibrina
• Se inicia por sustancias activadoras secretadas por el vaso lesionado y por las plaquetas
• Está formada por 2 vías: la extrínseca y la intrínseca, que se unen formando la vía común
• La consecuencia es el la transformación de fibrinógeno en fibrina, la cual formará una malla que englobará las células sanguíneas formando el coágulo
Cascada clásica de McFarlane
Vía extrínseca
Vía intrínseca
Vía común
Nueva cascada de la coagulación
Fármacos anticoagulantes
Inhibidores de los factores Vit.K dependientes: Dicumarínicos• Acenocumarol• Warfarina
Inhibidores indirectos del factor Xa• Heparina sódica• HBPM• Inhibidor sintético y selectivo del factor Xa (fondaparinux)
Inhibidores directos de la trombina• Dabigatran etexilato
Inhibidores directos del factor Xa• Rivaroxaban
Mecanismo de acción
Todos inhiben la trombina, directa o indirectamente:
REDUCCIÓN DE LA FORMACIÓN DE LA TROMBINABloqueo de la cascada por inhibición de otros factores
(X, IX, VII, III): Antagonistas Vit. K, HNF, HBPM, inhibidores del factor X
INHIBICIÓN DE LA ACTIVIDAD DE LA TROMBINAInhibidores directos de la trombina
+/-
Inhibidores de los factores Vit. K dependientes: Dicumarínicos
• La vit. K es indispensable para la síntesis de los factores II, VII, IX y X, prot. C y prot. S
• Warfarina y acenocumarol
Ventajas
Amplia experiencia de uso
Via oral
Coste
Tratamiento de referencia
Desventajas
Inicio de acción lento
Estrecha ventana terapéutica
Necesidad de controles periódicos y ajuste de dosis
Variabilidad interindividual
Interacciones con alimentos y otros fármacos (P450)
Hemorragias mayores documentadas (2-5% anual)
Inhibidores indirectos del factor Xa:
• Heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular y fondaparinux
Ventajas
Amplia experiencia
Coste (HNF)
Efecto predecible y pocas interacciones (HBPM)
Efecto reversible con protamina(HNF)
Desventajas
Administración parenteral: iv(HNF), sc (HBPM, fondaparinux)
Incomodidad de uso extrahospitalario
Dosis no equivalentes entre diferentes HBPM
Trombocitopenia
“Anticoagulante ideal”
Características Consecuencias
Inicio de acción rápido y VM corta Fácil manejo en caso de sangrado. No precisa asociar otros anticoagulantes
Farmacocinética predecible Dosificación más sencilla
Efecto anticoagulante predecible Dosis fija. No precisa monitorización
Administración por vía oral Comodidad de uso extrahospitalario
No implicación del CYP450 en su metabolismo
Sin interacción con fármacos ni alimentos
Disponibilidad de antídoto Seguridad en caso de hemorragia
Coste adecuado Mejor desarrollo clínico
Inhibidores directos del factor Xa:Rivaroxaban (Xarelto®)
• Mecanismo de acción: Inhibición selectiva y competitiva del factor Xa, tanto del que está libre en plasma como del unido al coágulo. También inhibe el complejo protrombinasa
• Vía oral, un comprimido, una vez al día. Dosis fija independientemente de edad, peso y sexo
• Biodisponibilidad del 80%• Concentración máxima a las 2 horas, VM 5-9 horas (ante cirugía
programada, supender 18 horas antes)• Efecto predecible: Aumento de la INR y del TTPA, proporcional a la
concentración del fármaco• No precisa monitorización• Eliminación renal (2/3) y biliar (1/3)• Uso en insuficiencia renal:
– CrCl >30 ml/min: Sin cambios – CrCl 15-30 ml/min: Usar con precaución– CrCl<15 ml/min: No utilizar
Rivaroxaban
Inductores CYP3A4: Rifampicina, carbamazepina, fenobarbital
Interaccionan (disminuyen acción)
Inhibidores CYP3A4: Azoles, antirretrovirales
Interaccionan (potencian acción)
Anticoagulantes, HBPM Compatibles (riesgo de hemorragia)Antiagregantes, AAS, clopidogrel, AINE
Compatibles (riesgo de hemorragia)
Digoxina, atorvastatina, midazolam No interaccionanAlimentos No interaccionan
Efectos adversos: Hemorragias, equimosis, astenia, anorexia, cefalea, mareo, aumento de transaminasas
Interacciones
Rivaroxaban versus enoxaparina en tromboprofilaxis tras artroplastia de cadera
(RECORD1)• Estudio randomizado, doble ciego. • 4541 pacientes sometidos a artroplastia de cadera, durante 5
semanas:– Rivaroxaban 10mg/24h v.o.– Enoxaparina 40mg/24h s.c.
• Resultados:– El grupo tratado con rivaroxaban presenta una reducción del RR
de ETV y muerte de entre el 70 y 88% respecto al grupo tratado con enoxaparina
– Los dos grupos presentaron similares tasas de hemorragias mayores
Rivaroxaban versus enoxaparina en tromboprofilaxis tras artroplastia total de rodilla
(RECORD3)• Estudio randomizado, doble ciego.• 2351 pacientes sometidos a una artroplastia total de rodilla, tratados
durante 2 semanas y con un seguimiento de 6 semanas:– Rivaroxaban 10 mg /24h v.o.– Enoxaparina 40 mg/24h s.c.
• Resultados– El grupo tratado con rivaroxaban presenta una reducción del RR
de ETV y muerte de entre el 49 y 66% respecto al grupo tratado con enoxaparina
– Los dos grupos presentaron similares tasas de hemorragias mayores
Rivaroxaban: ensayos clínicos en cursoRivaroxaban en prevención del ictus en fibrilación auricular (ROCKET-AF)
14000 pacientes con FA crónica no valvular• Rivaroxaban 20 mg/24h vo (15 mg si ClCr<30-49)• Enoxaparina seguido de Warfarina (INR 2-3)
Rivaroxaban vs. enoxaparina/antag. Vit. K en el tratamiento de la ETV(EINSTEIN-TVP/EP)
6200 pacientes, tratados durante 3, 6, 12 meses con: • Rivaroxaban 15mg/12h 20 días, seguido de 20 mg/24h• Enoxaparina seguido de warfarina (INR 2-3)
Rivaroxaban vs. enoxaparina en profiláxis de pacientes con enfermedades médicas agudas no quirúrgicas (MAGELLAN)
8000 pacientes con patología médica y riesgo de ETV:• Rivaroxaban 10mg/24h• Enoxaparina 40mg/24h sc
Prevención secundaria en el síndrome coronario agudo (ATLAS)3500 pacientes tras SCA, compara rivaroxaban con placebo asociado a AAS +/- clopidogrel
Inhibidores directos de la trombina: Dabigatran etexilato (Pradaxa®)
• Se une forma reversible a la trombina en su sitio activo e inactiva la trombina unida al trombo
• Profármaco que tras su absorción por vía oral se transforma a su forma activa (dabigatran)
• Pico plasmático a los 30-120 min, VM 8-17h, eliminación renal• Farmacocinética predecible. Dosis fijas. No precisa controles
periódicos• Apenas modifica el TTPA e INR, pero sí el tiempo de trombina y el
tiempo de ecarina• No utiliza el P450 en su metabolismo. Interacción con amiodarona,
quinidina y verapamilo• En insuficiencia renal:
– CrCl>50 ml/min: Sin cambios– CrCl 30-49 ml/min: Reducir dosis– CrCl <30 ml/min: Contraindicado
Dabigatran etexilato Vs. Enoxaparina para la prevención de enfermedad tromboembólica tras artroplastia total de rodilla
(RE-MODEL)
• Estudio doble ciego, randomizado• 2076 pacientes sometidos a artroplastia de rodilla, durante 6-10 días:
– Dabigatran 150 mg v.o./24h– Dabigatran 220 mg v.o./24h– Enoxaparina 40 mg s.c/24h
• Resultados:– No hubo diferencias significativas en ninguna de la 3 ramas, ni en cuanto
a eficacia, ni en cuanto a hemorragias ni en elevación de enzimas hepáticos
Dabigatran vs. warfarina en pacientes con fibrilación auricular (RE-LY)
• Ensayo clínico randomizado, diseñado para comparar dabigatran en 2 dosis fijas con warfarina en pacientes con fibrilación auricular y riesgo de ictus
• 18113 pacientes, de 951 centros y 44 países, con fibrilación auricular y al menos uno de los siguientes:
Ictus o AIT previoFE del VI <40%Estadío ≥II/IV NYHAEdad ≥ 75 añosEdad 65-75 años más uno de los siguientes:
• Diabetes • Hipertensión arterial• Enfermedad coronaria
• Criterios de exclusión: enfermedad valvular severa, ictus en los 14 días previos, CrCl <30ml/min, enfermedad hepática grave, gestación
Dabigatran vs. warfarina en pacientes con fibrilación auricular (RE-LY)
• Los 18113 pacientes se randomizan en 3 ramas de tratamiento:– Dabigatran 110 mg/12h– Dabigatran 150 mg/12h– Warfarina en dosis variable para INR 2-3 (control mensual)
• La administración conjunta de AAS a dosis <100 mg/d estaba permitida
• Seguimiento total 2 años:– Visitas:
• 14 días• 1 mes• 3 meses• Cada 3 meses durante el primer año• Cada 4 meses durante el segundo año
– Monitorización de transaminasas todos los meses el primer año, y posteriormente cada 6 meses
Dabigatran vs. warfarina en pacientes con fibrilación auricular (RE-LY)
• Variables principales de eficacia:Ictus (incluido hemorrágico) o embolismo sistémico
• Variables secundarias de eficacia:Ictus (incluido hemorrágico), embolismo sistémico o muerte por cualquier causaIctus (incluido hemorrágico), embolismo sistémico, embolismo pulmonar, infarto de miocardio y muerte por evento vascular (incluido hemorrágico)
• Variable de seguridad:– Cualquier hemorragia– Hemorragia intracerebral– Otras hemorragias intracraneales– Elevación de transaminasas, bilirrubina u otras disfunciones hepáticas– Otros efectos adversos
Dabigatran vs. warfarina en pacientes con fibrilación auricular (RE-LY)
Resultados:• Incidencia de ictus o embolismo sistémico:
– Significativamente menor con dabigatran a dosis altas (1.11%) que con dabigatran a dosis bajas (1.53%; OR 0.91) o warfarina (1.69%; OR 0.66)
• Incidencia de hemorragia mayor:– 3.36% con la warfarina, 2.71% con dabigatran a dosis bajas (P=0.003)
y 3.11% con dabigatran a dosis altas (P=0.31)• Incidencia de ictus hemorrágico:
– Significativamente menor con dabigatran (a ambas dosis), que con warfarina (0’35% vs 0’12% vs 0’10%)
• Mortalidad: – No hubo diferencias significativas
• Hepatoxicidad: – Similar en los tres grupos (2%). (3 veces menos que la que se observó
con ximelagatran)
Dabigatran vs. warfarina en pacientes con fibrilación auricular (RE-LY)
Conclusiones:
1. Los 2 grupos tratados con dabigatran (110mg/12h y 150mg/12h) no son inferiores a warfarina en la prevención de ictus o embolismos sistémicos en pacientes con fibrilación auricular
2. El grupo tratado con dabigatran 150mg/12h es superior a warfarina en la prevención de ictus o embolismos sistémicos, con igualdad de riesgo hemorrágico
3. El grupo tratado con dabigatran 110mg/12h presenta similar riesgo de ictus o embolia sistémica frente a warfarina, pero con menor riesgo hemorrágico
¿Cuál es la mejor diana terapéutica? ¿El factor IIa o el factor Xa?
¿Son comparables?
¿Son seguros?
¿Su coste es asumible?
¿Sustituiran a los dicumarínicos?¿Cuándo?
Nuevos anticoagulantes orales: rivaroxaban y dabigatran
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