Nuovi target e nuove prospettiv e terapeutiche

Nuovi target e nuove prospettive

terapeutiche

Massimo Di Maio

Unità Sperimentazioni Cliniche

Istituto Nazionale Tumori Fondazione G.Pascale – IRCCS

dimaiomax@libero.it

Nuovi target e nuove prospettive terapeuticheAlcuni spunti da Sidney 2013

• Sempre più dati dall’analisi genomica

• I progressi terapeutici ci sono stati…

• …ma non guariamo ancora nessuno

• La teoria darwiniana applicata ai tumori

• Nella futura (futuribile) pratica clinica?

Matthew Meyerson. What can we learn from lung cancer sequencing?Sidney 2013

Matthew Meyerson. What can we learn from lung cancer sequencing?Sidney 2013

Peter Hammerman, Novel targets in squamous cell lung cancerSidney 2013

Matthew Meyerson. What can we learn from lung cancer sequencing?Sidney 2013

Lawrence et al, Nature 489, 519–525 (27 September 2012)

Matthew Meyerson. What can we learn from lung cancer sequencing?Sidney 2013

Lawrence et al, Nature 489, 519–525 (27 September 2012)

Matthew Meyerson. What can we learn from lung cancer sequencing?Sidney 2013

Nuovi target e nuove prospettive terapeuticheAlcuni spunti da Sidney 2013

• Sempre più dati dall’analisi genomica

• I progressi terapeutici ci sono stati…

• …ma non guariamo ancora nessuno

• La teoria darwiniana applicata ai tumori

• Nella futura (futuribile) pratica clinica?

Mark KrisPL03.07Sidney 2013

Ben Solomon, Sidney 2013

Mark Kris, PL03.07 , Sidney 2013

Mark Kris, PL03.07 , Sidney 2013

Alcuni risultati negativi…

Drug Mechanism of action

Selection Author (abstract)

Necitumumab Anti-EGFR Non-squamous Paz-Ares(O03.02)

Phase III:Cis/Pem +/- Neci

Farletuzumab Anti-Folate receptor alpha

FRA+ Maltzman (P1.11-19 )

Phase II random:Platinum-based +/-farletuzumab

Cixutumumab Anti-IGF-1R Non-squamous Scagliotti(P1.11-018 )

Phase II random:Cis/Pem +/- Cix

1° line treatment:Cis/Pem +/- cixutumumab

(anti IGF-1R)

Scagliotti, P1.11-018 , Sidney 2013

Qualche risultato promettente…Drug Mechanism of

actionAuthor (abstract)

Nivolumab Anti-PD1 Brahmer (MO18-03)

Overall survival data of the phase I trial

MK3475 Anti-PD1 Garon(MO18-02)

Preliminary activity data; predictive role of PD-L1

Trametinib MEK1 / MEK2 inhibitor

Mazieres (MO18-10)Bennouna(MO18-11)

Fase Ib + pem o doc: activity in KRAS mut & wt, anche in squamosi

Ganetespib HSP90 inhibitor Ramalingam (O03.01)

Fase II random: biomarkers & subgroups

AUY922 HSP90 inhibitor Barlesi (P1.11-037)

Fase II in EGFRmut+ pretreated: strong evidence of activity

Ramalingam (O03.01), Sidney 2013

Ramalingam (O03.01), Sidney 2013

Ramalingam (O03.01), Sidney 2013

Ramalingam (O03.01), Sidney 2013

Nuovi target e nuove prospettive terapeuticheAlcuni spunti da Sidney 2013

• Sempre più dati dall’analisi genomica

• I progressi terapeutici ci sono stati…

• …ma non guariamo ancora nessuno

• La teoria darwiniana applicata ai tumori

• Nella futura (futuribile) pratica clinica?

Tony Mok, Sidney 2013

Estimation of survival in patients of EGFR mutation (IPASS)

Estimate of 20% survival rate at 4

yrs

Estimate of 20% survival rate at 4

yrs

Fukuoka et al JCO 2009

75% long term survival is curable20% long term survival is not curable!!!

75% long term survival is curable20% long term survival is not curable!!!

Tony Mok, Sidney 2013

Lung CancerLung Cancer

“ME TOO” strategy in the war against lung cancer

GenetechGenetech

Academic + InvestigatorsAcademic + Investigators

MerckMerck NovartisNovartis Eli LillyEli Lilly AVEOAVEOPharmaceutical industry + Academic + InvestigatorsPharmaceutical industry + Academic + Investigators

Tony Mok, Sidney 2013

Lung CancerLung Cancer

“ME TOO” strategy in the war against lung cancer

GenetechGenetech

Academic + InvestigatorsAcademic + Investigators

MerckMerck NovartisNovartis Eli LillyEli Lilly AVEOAVEOPharmaceutical industry + Academic + InvestigatorsPharmaceutical industry + Academic + Investigators

Tony Mok, Sidney 2013

To avoid the “Me Too” strategy

• Pharmaceuticals should develop better ways to eliminate pipeline drugs

• To establish an external tribunal (scientists, academic researchers, investigators, FDA/EMEA representatives) to evaluate the entire panel of drugs against a specific target, and advise the respective pharmaceuticals

Need global efforts to avoid the “Me Too” strategy

Need global efforts to avoid the “Me Too” strategy

Tony Mok, Sidney 2013

Nuovi target e nuove prospettive terapeuticheAlcuni spunti da Sidney 2013

• Sempre più dati dall’analisi genomica

• I progressi terapeutici ci sono stati…

• …ma non guariamo ancora nessuno

• La teoria darwiniana applicata ai tumori

• Nella futura (futuribile) pratica clinica?

Charlie Swanton, Sidney 2013

Implications for Therapy and Outcome

Burrell, Mcgranahan, Bartek and Swanton Nature 2013

Intertumour Heterogeneity Intratumour Heterogeneity Intercellular Heterogeneity

Review principles of intratumour heterogeneity learned from Renal CancerApply methods to study cancer evolution in Non-Small Cell Lung Cancer

Charlie Swanton, Sidney 2013

Charlie Swanton, Sidney 2013

Yap, Gerlinger, Pusztai, Futreal and Swanton Sci Trans Med 2012Charlie Swanton, Sidney 2013

Target Tumour Phylogenetic Trunks and Resolve Branches

Trunk Genetic Events Present inEvery Cancer Cell

DEFINE TRUNK DRIVERS

Branched Genetic Events Present inSome Cancer Cells not others

Dynamic during disease course

Monitor subclonal events to define drug resistance mechanisms

Charlie Swanton, Sidney 2013

Una strategia potrebbe essere la combinazione di farmaci con differente meccanismo d’azione…

Giaccone et al (MO07.07), Sidney 2013

Giaccone et al (MO07.07), Sidney 2013

Giaccone et al (MO07.07), Sidney 2013

Tony Mok, What is Cure and How We May Achieve that with Molecular Targeted Therapy?Sidney 2013

Nuovi target e nuove prospettive terapeuticheAlcuni spunti da Sidney 2013

• Sempre più dati dall’analisi genomica

• I progressi terapeutici ci sono stati…

• …ma non guariamo ancora nessuno

• La teoria darwiniana applicata ai tumori

• Nella futura (futuribile) pratica clinica?

Solomon, Sidney 2013

Solomon, Sidney 2013

Solomon, Sidney 2013

Solomon, Sidney 2013

Solomon, Sidney 2013

La re-biopsia: routine nella (futura) pratica clinica?

Vergnenegre, Sidney 2013

Nuovi target e nuove prospettive terapeuticheAlcuni spunti da Sidney 2013

• Sempre più dati dall’analisi genomica

• I progressi terapeutici ci sono stati…

• …ma non guariamo ancora nessuno

• La teoria darwiniana applicata ai tumori

• Nella futura (futuribile) pratica clinica?

Grazie per l’attenzione!

Massimo Di Maio

Unità Sperimentazioni Cliniche

Istituto Nazionale Tumori Fondazione G.Pascale – IRCCS

dimaiomax@libero.it