Üremik Toksinler ve Kardiyovasküler Hasar EKİ… · Randomized Placebo-Controlled EPPIC Trials...

Uumlremik Toksinler ve Kardiyovaskuumller Hasar

Dr Ayşeguumll ZuumlmruumltdalBaşkent Uumlniversitesi Nefroloji BD

22 Ekim 2015- Antalya

KBH KVH

OumlLUumlM

YUumlKSEK RİSK

2

KARDİYOVASKUumlLER HASTALIK

BOumlBREK HASTALIĞI

KARDİYOMYOMATİ amp VASKUumlLER HASTALIK

KARDİYOMYOPATİ amp VASKUumlLER HASTALIK

VASKUumlLER HASTALIĞA SEKONDER KARDİYOMYOPATİ

ENDOTEL DİSFONKSİYONU VE ENFLAMASYON

KVH ve KBH PROGRESYONU

GELENEKSEL RİSK FAKTOumlRLERİ

GELENEKSEL OLMAYAN RİSK FOumlKTOumlRLERİ

3

KBHrsquo YA OumlZGUuml KV RİSK FAKTOumlRLERİ

KBHHİPERTANSİYON

KEMİK MİNERAL BOZUKLUKLARI

DİSLİPİDEMİ ANEMİ

SEMPATİK HİPERAKTİVİTE

SU VE TUZ YUumlKLENMESİ

YETERSİZ TEDAVİ

İMMUNSUPRESANLAR

OKSİDATİF STRES ENFLAMASYON

UumlREMİK TOKSİNLERKVH

FİBROBLAST GROWTH FAKTOumlR 23

4

Jan Brod- (1912-1985)

bull lsquorsquoUumlremik toksinler uumlzerindeki araştırmalar 150 yıldan fazladır devam etmekte ancak sorun şu ki hangi bileşenlerin uumlreminin değişik semptomlarını oluşturduğu halen ccediloumlzuumllmesi gereken bir sorundurhelliprsquorsquo

1980- Bergstroumlm et al

Jan Brod in the 1980s

Alexander Woywodt et al Nephrol Dial Transplant 2004191374-1377

Nephrol Dial Transplant Vol 19 No 6 copy ERA-EDTA 2004 all rights reserved

5

Henuumlz tuumlm uumlremik toksinler tanımlanmamış olabilir mi

Her geccedilen zaman diliminde suumlrekli olarak fazla ve daha fazla miktarda yeni bileşik

tanımlanmaktadır

6

Uumlremik Toksin Ccedilalışma Grubu-1999-

2003 yılında 90 farklı uumlremik retansiyon soluumlttanımladı Sonra bu listeye 25 soluumlt daha eklendi

2012 88 adet uumlremik toksin listesi yayınladı

2010 yılından sonra ccedilalışma sayısı 3 katına ulaştı Ccedilalışmalar oumlzellikle KV risk uumlzerinde yoğunlaştı

7

Uumlremik belirteccedil Uumlremik toksin

1- Proteinlerin reseptoumlrlerin huumlcre sinyal yollarının aktive olmasına neden olarak bir yanıt oluşturabilme yeteneği olan kimyasal ya da biyolojik bir ajan olmalı2-Biyolojik sistemlerle etkileşim iccedilinde olmalı

3- Oluşan yanıt biyolojik sisteme ZARARLI olmalı

8

Uumlremik toksinler-1

Uumlre- kreatinin uumlremik toksisite accedilısından yetersiz markerlardır

Uumlremik toksinlerin vuumlcutta bulunan her organ uumlzerinde olumsuz etkileri vardır Ancak en belirgin yan etkileri kardiyovaskuumller sistem uumlzerindedir

KBH da oksidatif stres ve kronik enflamasyonunolası bir nedeninin uumlremik toksinler olduğuna dair artan sayıda kanıt birikmektedir

9

Uumlremik toksinler-2

Uumlremik toksinler krn boumlbrek hastalığının aynı zamanda hem nedeni hem sonucudurlar

Uumlremik toksinlerin ccedilok yuumlksek duumlzeyleri her zaman yuumlksek biyolojik aktivite ile ilgili olmayabilir

Uumlremik toksinlerin yapısı ccedilok kompleks olduğundan akılcı tedavi stratejileri uumlremik toksinlerin basit olarak sınıflandırmasını gerektirir

10

bull Asymmetric dimethylargininebull Benzylalcohol beta-bull Guanidinopropionic acid beta Urea Uric acid

bull Lipotropin KUumlCcedilUumlK- SUDA CcedilOumlZUumlNEN Creatininebull Cytidinebull Guanidinebull Guanidinoacetic acidbull Guanidinosuccinic acidbull Hypoxanthinebull Malondialdehyde Methylguanidinebull Myoinositolbull Orotic acidbull Orotidinebull Oxalatebull Pseudouridinebull Symmetric dimethylargininebull Xanthinebull hellip

Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler

Diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırabilirler

le500 Da n=45

11

bull Adrenomedullin

bull Atrial natriuretic peptide

beta2-Microglobulin

bull beta-Endorphin

bull Cholecystokinin

bull Clara cell protein

bull Complement factor D

Cystatin C

bull Degranulation inhibiting protein I

bull Delta-sleep-inducing peptide

Endothelin

bull Hyaluronic acid

bull Interleukin 1beta

Interleukin 6

bull Kappa-Ig light chain

bull Lambda-Ig light chain

bull Leptin

bull Methionine-enkepahlin

bull Neuropeptide Y

Parathyroid hormone

bull Retinol binding protein

bull Tumor necrosis factor alpha

gt500 Da

gt500 Da n=22

ORTA MOLEKUumlLLER

Buumlyuumlk porlumembranlar PD ile uzaklaştırılmaları muumlmkuumln

12

bull 3-Deoxyglucosone

bull CMPF

bull Fructoselysine

bull Glyoxal

bull Hippuric acid

Homocysteine

bull Hydroquinone

Indole-3-acetic acid

Indoxyl sulfate

Kinurenine

bull Kynurenic acid

bull Methylglyoxal

bull N-carboxymethyllysine

P-cresol

bull Pentosidine

bull Phenol P

bull -OHhippuric acid

bull Quinolinic acid

bull Spermidine

bull Spermine

ccediloğu toksik n=25

diyalizle uzaklaştırılmaları ccedilok zor

PROTEİN BAĞLI SOLUumlTLER

13

Ortak uumlremik toksinlerin sınıflandırması

Fiziko-kimyasal oumlzellikler

Orijin

Kuumlccediluumlk-suda ccediloumlzuumlnen (lt500 Da)

Orta molekuumllgt500 Da

Protein bağlı molekuumlller

EndojenUumlre kreatininoxalate fosfor

AGErsquos PTHBeta2M

homosistein

Mikrobiyal Indoksil suumllfatP- creysylsuumllfat

Eksojen Oksalate fosfor

AGErsquos

14

Protein bağlı uumlremik toksinler

Son yıllarda artan sayıda klinik ccedilalışma indoxil suumllfat p-crescol p-cresyl suumllfat ile KVH ve KBH arasında ilişki bulmuştur

NEFRO-VASKUumlLER TOKSİNLER

P-cresil suumllfat

Niwa et al

15

Triptofan İndoksilsuumllfat

İndol

Tirozin ve Fenil-alanin

triptofonaze

İntestinal flora

P- cresol

İDRAR

Diyetle alınan

besinler

P- cresilsuumllfat

16

İntestinal luumlmen

Kapiller luumlmen

bakteriyel translokasyon

yuumlksek uumlre duumlzeyleri

diyetle alınan

proteinler

amonyak Bakteriyel DNA ve endotoksinlerToksik gazlarAmonyak

İS P-CS

17

Serum indoxil suumllfat ve p-cresyl suumllfatı arttıran mekanizmalar

Boumlbrek hastalığına oumlzguuml nedenler Mekanizma

Azalmış uumlriner atılım Toksinlerin aktif olarak atılımını azaltan hasarlı proximal tuumlbuumllhuumlcreleri

Kolona giren diyet proteininde artış

İnce barsakta azalmış protein sindirimi

Barsak mikrobiyal ortamında artmış toksin uumlretimi

Artmış kolonik amonyak duumlzeyleriDuumlşuumlk pH Azalmış diyet lifiArtmış ilaccedil tedavileriUzamış kolonik geccediliş zamanıKolonda artmış protein 18

p-cresyl suumllfat ve indol suumllfat

Her ikisi de kolonda diyetle alınan aminoasitlerin fermentasyonu ndash mikrobiyalmetabolizma- ile oluşur

Her ikisi de albumine guumlccedilluuml olarak aynı boumllgeden bağlanır

Her ikisi de diyaliz ile etkin olarak uzaklaştırılamaz

Her ikisi de KV olaylar ve mortalite ile kanıtlanmış ilişkili NEFRO-VASKUumlLER toksik

19

Proteinler

Tirozin ndashp-cresol

peptidler Triptofan- İndol

ALBUumlMİN

KOLON

KC

SERBEST P-CS

SERBEST İ-S

PORTAL DOLAŞIM

SİSTEMİK DOLAŞIM

ENDOTEL

BOumlBREK

KALP

20

J Clin Lab Anal 201125191-197httpwwwmtpharma-americacom

Boumlbrek hastalığının derecesi ile ilgili olarak İS ve p-CS serum duumlzeyleri artar

21

Nephrol Dial Transplant 201126983-947httpwwwmtpharma-americacom

Bazal İS ve p-CS duumlzeyleri KBH progresyonununguumlccedilluuml belirleyicileridir

22

Clin J Am Soc Nephrol 200941551-1558httpwwwmtpharma-americacom

Serum indoksil suumllfat duumlzeyleri tuumlm ve kardiyovaskuumller mortalite ile ilgilidir

23

24

AhR aktivasyonu

Glikokalixendotellokosit aktivasyonu

Duumlz kas ve plateletler

Kronik enflamasyon Vaskuumller kalsifikasyon

KV

hasar

25

P-CS

Toxins 20046665-67826

OAT

FİBROZİSKLOTHO

ROS

İS p-CS

27J Am Soc Nephrol 2014251897-1907

Uumlremik toksinlerde

artış

Renal ve kardiyak

oksidatif stres artışı

Uumlremik toksinlerin kolonda yapım ve

emilimin artışı

Glomeruumllerskleroz

intersisyelfibrozis

28

Protein bağlı uumlremik toksinlerin duumlzeyini duumlşuumlrmek oumlnemli

29

Possible preventive or therapeutic measures in the context of uremic cardiovascular disease

Kidney International (2003) 63 S6ndashS10 Raymond Vanholder et al EUTox 30

İndoksil suumllfat ve P- cresyl suumllfat tedavi seccedilenekleri

Protein kısıtlaması

Klerens

Diyaliz

Absorbsiyon

Oral adsorbanlar

Pre ve pro biyotikler

İntra ve inter-selluumller yollar oksidatif stres vb

31

P-cresyl sulphate ve indoxyl sulphate atılım seccedilenekleriAm J Nephrol 2013 38136-14832