Ostéosarcomes: où en sommes nous?journees-gsf.fr/files/120/5._PIPERNO.pdfMuramyl Tripeptide...

Ostéosarcomes: où en sommes nous?

Sophie Piperno-Neumann

GSF-GETO, 23 Juin 2017

• Tumeur rare, trans âges

• Travail collaboratif avec oncopédiatres et networks

• GSF-GETO: études clinico-biologiques

• Biologie encore mal connue: génomique complexe, modèles in vitro/vivo

• Limites du préclinique: pas toujours transformé en avancées cliniques (OS 2006)

PLAN

• Résultats études récentes: INT-0133, OS 2006, et Euramos 1

• Etudes en cours

- Première ligne … rien

- Ph II en rechute: réunion du COG, ASCO 2016 et

4th European Bone Sarcoma Networking Meeting Osteosarcoma day: 21 June 2017, London

• Perspectives

Objectifs

Principal: Survie sans évènement à 3 ans: 55→68%, puissance 80%, α bilatéral 5% Secondaires: Survie globale, réponse histologique à la chimiothérapie , toxicité à court et long terme, qualité de vie; base de données commune adulte-enfant

Etudes biologiques associées Facteurs de pronostic et prédictifs de réponse: allélotypage, CGH array, transcriptome et TMA Facteurs angiogéniques (bFGF et VEGF)

Impact du Zometa® sur lymphocytes T δγ, expression des antigènes tumoraux Pharmacocinétique du Zometa® chez l’enfant Paramètres biologiques de la résorption osseuse Pharmacogénétique du méthotrexate

Zoledronate in osteosarcoma Preclinical models

Rat -transplantable model of osteosarcoma

- Z prevents the formation of bone osteolytic

lesions and reduces local tumor growth

- IFO+Z enhances tumor regression and tissue repair

Lung metastases model in mice (IV injection of POS-1 murine osteosarcoma cells) - Z suppresses lung mets in vivo and prolongs overall survival of osteosarcoma-bearing mice

- Z has a direct antitumoral effect on POS-1 cells in vitro

Ory et al, Cancer (2005)

4

0

1

2

3

CT ZOL IFO IFO+ZOL

Prog

ress

ion

tum

oral

e(V

42/V

25)

***

***

***

4

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1

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3

CT ZOL IFO IFO+ZOL

Tum

or P

rogr

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42/V

25)

***

***

***

implantation Z OL (100 µg/kg) sacrifice

J0 J7 J14 J21 J28 J35

C Z

I I+Z

(EA 3822-INSERM ERI7 –NANTES)

Schéma de traitement

Main endpoint: EFS

HR = 1.36 (0.95 – 1.96) p = 0.09

Z- 3-y EFS = 63.4% (55 – 71)

Z+ 3-y EFS = 57.1% (49 - 65)

Overall survival

HR = 1.62 (0.997 – 2.62) p = 0.051

Z- 3-y EFS = 84.4% (77 - 90)

Z+ 3-y EFS = 73.4% (65 - 80)

0.1 1.0 14.0

(a) Age and chemotherapy group

CategoryTrialNo. Events / No. Entered

Z+ Z- Hazard Ratio HR [95% CI]

Z+ better| Z- better

<18y - HDMTX 46/110 32/107 1.55 [0.99;2.45]18-25y - HDMTX 7/18 6/18 0.61 [0.15;2.44]18-25y - API-A 7/11 6/12 2.88 [0.82;10.1]>25y - API-AI 7/20 7/19 1.03 [0.35;2.99]

(b) Risk groupNon metastatic 46/127 34/132 1.58 [1.01;2.46]Metastatic 21/32 17/24 1.18 [0.58;2.39]

(c) Histologic responseGood responder 32/93 21/98 2.03 [1.14;3.63]Poor responder 28/54 26/52 1.17 [0.67;2.04]

(d) Tumor size>= 10cm 25/62 18/81 1.09 [0.67;1.77]< 10cm 41/94 32/72 1.98 [1.06;3.71]

(e) Treatment

Subtotal (e) 67/159 51/156 1.45 [1.00;2.12]

Zoledronate and EFS: Stability of the results

OS 2006: Conclusion

• 318 patients randomisés dont 70% <18 ans, 92% tumeur de membre, 17% avec métastases au diagnostic

• Bons répondeurs histologiques: 64%

• Toxicité: hypocalcémie attendue

• Pas d’amélioration de la survie sans rechute ni de la survie globale à 3 ans chez les patients recevant zoledronate et chimiothérapie comparé à chimiothérapie seule: 60 et 79%

• Stabilité des résultats/stratification initiale

• Etudes biologiques en cours tentant d’expliquer les résultats en contradiction avec les études précliniques chez l’animal.

•Etude par immunohistochimie sur 124 biopsies de l’expression de • CD68/CD163 (TAMs) • Ly CD8 • Osteoclastes (CD68) • Checkpoint PD1/PDL-1

•Corrélation des marqueurs avec la survie globale et la MPFS sur la cohorte et chez les patients Z+ et Z-

• Macrophages CD163 associés à une meilleure survie globale et sans progression métastatique

• Ly CD8 présents >50% des cas avec un marquage faible de 1%. • Un plus faible taux de Ly CD8 sur la biopsie diagnostique était associé à plus de

métastases.

• La présence de LY CD8 était associée à une meilleure survie globale chez les patients traités par zométa (p=0.0415)

• PD1/PDL-1 staining <0 dans >80% des cas et non corrélé au pronostic

• TAMs CD163-positive et Ly CD8 + = marqueurs de bon pronostic dans les ostéosarcomes • Rôle moindre du checkpoint PD1- PDL-1 • Corrélation entre CD8 et survie chez les patients Z+ ⇒ Analyse immuno histochimique du microenvironnement sur biopsies pour traitement personnalisé

A FAIRE ⇒ Profil immuno des patients Z+/Z- ⇒ Etude des couples TP et métastases ⇒ Corrélation IHC et RNA seq

Mepact anti-CSF1R

Combinaison IDO inhibiteur

Pembrolizumab Atezolizumab

antiGD2? Association Cabozantinib ou Regorafenib?

Euramos 1 (2005-2011)

European and American Osteosarcoma Study Group COG, COSS, EOI, SSG 2260 pts from 17 countries and 326 sites 1333 randomized

Primary objectives - To examine whether the addition of ifosfamide and etoposide (IE) to post-operative chemo with cisplatin, doxorubicin and methotrexate (MAP) improves event-free survival for patients with resectable osteosarcoma and a poor histological response to 10 weeks of pre-operative chemo. - To examine whether the addition of interferon-a (ifn) as maintenance therapy after post-operative chemotherapy with MAP improves event-free survival for patients with resectable osteosarcoma and a good histological response to 10 weeks of pre-operative chemo.

Secondary objectives: OS, Toxicity, Quality of life

Inclusion criteria Resectable high grade osteosarcoma of the extremities or axial skeleton including those arising as second malignancies Age < 40 years Exclusion criteria : • Unresectable disease, primary or metastatic or both • Low grade or juxtacortical (periosteal, parosteal) osteosarcoma • Craniofacial osteosarcoma • Any previous treatment for osteosarcoma • Any previous chemotherapy for any disease

J. S. Whelan et al. Ann Oncol 2015;26:407-414

▶Pas de bénéfice interféron chez les patients ▶Pas de bénéfice de MAPIE chez les patients bons répondeurs patients mauvais répondeurs (Bielack et al, JCO 2015) (Marina et al, LO 2016)

Répartition des patients dans OS 2006

Survie API-AI

10684584329198401061008354372612711: Event-Free Survival2: Overall Survival0123456Years from inclusion0%20%40%60%80%100%survival probability2: Overall Survival1: Event-Free Survival0123456Years from inclusion0%20%40%60%80%100%survival probability2: Overall Survival1: Event-Free Survival

3-y EFS 52% 3-y 0S 66%

Survie MTX

3-y EFS 63% 3-y 0S 82%

Survie 18-25 ans

555243352518720404034221412851API-AIMTX0123456Years from inclusion0%20%40%60%80%100%OS probabilityMTXAPI-AILogrank p= 0.430123456Years from inclusion0%20%40%60%80%100%OS probabilityMTXAPI-AILogrank p= 0.43

MTX API-AI

3-y EFS 55% 49%

3-y 0S 78% 68%

Pas de différence mais faibles effectifs

Survie MTX corrélée à la réponse histo et métastases au diagnostic

3-y EFS 78% 56% 45% 20%

Efficacité OS2006 bras MTX comparable à EURAMOS 1 Evite toxicités AP chez 29% des patients

⛔ Neurotoxicité MTX, risque second cancer et fertilité? Gaspar et al, soumis EJC

Muramyl Tripeptide Phosphatidyl Ethanolamine (MTP-PE)

• Stimulant non spécifique du système immunitaire, dérivé de la paroi bactérienne entrant dans la composition de l’adjuvant de Freund

• Activation cytotoxicité des macrophages

• Sécrétion de cytokines proinflammatoires (TNF, IL- 6, IL- 8, IL- 1, voie du récepteur NOD2 intracellulaire)

• MEPACT® (Takeda)

• Refus FDA 2007

• Autorisation EMEA Dec 2008: Ostéosarcomes localisés <30 ans, en association à la chimiothérapie

• Refus commission transparence HAS France 2011

Phase 3 Study INT-0133

- 793 patients 678 non metastatic and resectable disease 115 advanced disease - 1 to 30 years - 2x2 factorial design: interaction MTP and chemotherapy (IFO): difficulties in statistical analysis

A

A+

B

B+

EFS: no difference No MTP 61% vs MTP 67%

6-yr OS: significative difference No MTP 70% vs MTP 78%

Phase 3 Study INT-0133

Arm Deaths (N) p-valueHazard Ratio

(95% CI)6-Yr Survival Probability

No MTP 100 (340)

0.0352 0.72 (0.53, 0.97)

70%

78%MTP 73 (338)

Phase 3 Study INT-0133 91 patients métastatiques

(Chou et al, Cancer, 2009)

Sarcoma 13 / 0S2016Randomised Phase 2 trial of MEPACT combined with post-operative chemotherapy for high risk osteosarcoma patients (metastatic or localized disease with poor histologic response)

Financial national support from PHRC 2016 Drug supply from Takeda

PI: Nathalie GASPAR, Sophie Piperno-Neumann

Statistician : Marie-Cécile Le Deley

Sponsor : UNICANCER

High-Risk osteosarcoma patients ≤ 50 years

•Metastasis (distant and/or skip) at diagnosis

•Or Localized disease and poor histological response

to neoadjuvant chemotherapy

Sarcome 13 / OS2016

Pre-op CT S Post-op CT

Mifamurtide 2x/week

Mifamurtide 1x/weekR

M-EI API x5 age ≤ 25 years

API-AI EI x 5 age 26-50 years

Primary End-point = 3y-EFSMEPACT 2mg/m2 IV twice weekly for 12 wks, then weekly for 24 wks

(total 48 doses over 36 wks)

126 patients to be recruited in 3 years (pragmatic considerations)

Based on observed HR pts in OS2006, 42 pts per year in France, baseline 52% 3y-EFS

126 patients would lead to approximately 51 events at the end of study (2 years of FUP of the last pt)

Bayesian approach: taking into account historical data of INT-033 and

OS2006 trials

French CT regimen based on

OS2006 trial

Should start end 2017

Sarcome 13/OS2016

Enregistrement au diagnostic, database nationale

Randomisation après chirurgie si high risk

Objectifs secondaires

OS

Faisabilité association chimio-Mepact

Tolérance et QOL

Translationnel sur métastases réséquées (poumon 1 préMepact,

poumon 2 à 6 semaines): TME, surrogate markers efficacité/toxicité du

Mepact

Etudes ancillaires

-serum: cytokines/chemokines (ELISA)

-sang total: immunes cells (CMF)

Rechutes: Etudes en cours• Multi RTK inhibiteurs - REGOBONE (GSF, PI: F. Duffaud, La Timone) Ph II randomisée (2:1) Regorafenib 160 mg/j vs placebo, >10 ans Objectif primaire: PFS Cohorte ostéosarcome: 41 pts, fermée aux inclusions

- CABONE (GSF, PI: A. Italiano, Bergonié, NCI-INCa) Phase II, dual-endpoint en 2 étapes, non progression et RO à 6 mois Cabozantinib po en continu, >12 ans 36 OS, va réouvrir après analyse intermédiaire de safety: PNO lié à OR

- SARC US: PAZOPANIB Ph II >16 ans, métastases pulmonaires REGORAFENIB vs placebo Ph II >10 ans

- Phases I pédiatriques Regorafenib et Lenvatinib

• mTOR inhibiteurs - Everolimus-Sorafenib phase Ib ISG >18 ans - Rapamycine-GMZ (GEIS) in relapsed ped+ adult OS: 4-mo PFS> 40 % reached (in press) - METZOLIMOS (GSF, PI: M. Toulmonde, Bergonié) Phase Ib Endoxan métronomique-zoledronate-sirolimus >13 ans

Rechutes: Etudes en cours• OSII TTP SFCE/GSF, PI: P. Marec-Berard, CLB 44/66 patients, analyse Octobre 2017

• Multi drug resistance ISG (2011-2018): stratification PgP pos/neg, MAP vs MAPI , Mepact (PR)

• Autres - Olaratumab ?(EORTC) - BRCAness signature et PARP inhibiteurs? (COSS)

- Modufolin (SSG ): safe and effective rescue in Ph I/II, randomized PhII planed vs Leucovorin post op with delay of at least 1 MAP cycle

- Glematumumab (ADC, CDX-011) Ph II (COG): 21 pts, results CTOS 2017 - Denosumab Ph II (COG), enrolling - Dinutuximab (mab anti GD2)+ GMCSF (COG): enrolling

Immunothérapie• Rationnel: effet immunomodulateur Endoxan métronomique, expression PD-L1 60% STS et ostéosarcomes,

activité anti-tumorale dans modèle préclinique d’ostéosarcome Shen JK et al. (2014). “Programmed cell death ligand 1 expression in osteosarcoma”. Cancer Immunol Res.;

2:690-8. Lussier et al. (2011). “Enhancement of T cell immunity to osteosarcoma through modulation of PD-1/PD-L1

interactions”. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 1(Suppl 1):P162

• Etudes en cours - PEMBROSARC (GSF, PI: A. Italiano, Bergonié)

Pembrolizumab 200mg IV et Endoxan métronomique 50 mg 1 sem/2

Phase II, dual-endpoint en 2 étapes, non-progression et réponse objective à 6 mois, analyse intermédiaire Juillet 2017 (16/33 pts)

- SARC 028 US: Pembrolizumab monothérapie, 1 PR/20 pts OS

- PROMO (SSG): Pembro Ph II in rec/met OS, Simon 2 stage, Endpoint: CBR at 18 wks - Nivolumab -Sunitinib(GEIS-ISG): OS+ES+CSDD, just started

Futures études

• Essais cliniques prospectifs

• via Networks tumeurs rares

• enfants-AJA-adultes

• Design pertinent?

• Endpoints?

Clinical trial designs for rare diseases: studies developed and discussed by the International Rare Cancers Initiative

Bogaerts et al, EJC 2015

Groupe de travail Tumeurs rares (NIH/Cancer Research UK, EORTC, CTEP/NCI, Inca)

- Phase II randomisée: le recrutement est l’enjeu majeur

- Accepter un α>5% (faux positifs) pour réduire le nombre de patients: compromis acceptable/ hypothèse statistique et faisabilité (nb pts et durée)

- Arrêt prématuré de l’étude en l’absence de bénéfice: analyse de futilité

- Absence de bras contrôle en l’absence de traitement de référence: bras sans traitement difficile à accepter, randomisation entre bras expérimentaux avec analyse intermédiaire non comparative et analyse finale comparative

- Design bayésien: incorporation de data complémentaires extérieures à l’étude, permettant d’en renforcer la validité (Sarcome 13)

- Schéma multi bras: phases II parallèles comparées à un bras contrôle

- Schéma MAMS: bras parallèles, règle d’arrêt intermédiaire prédéfinie des bras inefficaces

(EURAMOS)

- Schéma multibras modifié:

rEECur: 4 phases II parallèles (ORR) avec les 4 schémas utilisés en rechute, arrêt du moins

efficace à 50 pts, du second à 75, puis phase III avec les 2 bras restants (EFS)

Clinical trial designs for rare diseases: studies developed and discussed by the International Rare Cancers Initiative

Bogaerts et al, EJC 2015

- Données historiques robustes indispensables pour construire essai clinique

- Randomisation: must-have pour établir niveau de preuve - Quantification des risques d’erreur: taux de faux positifs (type 1) et faux négatifs (type

2) modulables: augmenter erreur de type 1 si peu d’options thérapeutiques existent, augmenter erreur de type 2 ni options nombreuses

- Choix de l’objectif de la question posée par l’étude:

changement de pratique (phase III) ou recherche de faisabilité/d’activité d’un traitement (phase II) ?

- Cibler la question posée: un seul objectif principal - Collaboration internationale indispensable: ne pas refaire une étude mal construite

-

Outcome of Patients With Recurrent Osteosarcoma Enrolled in Seven Phase II Trials Through Children's Cancer Group, Pediatric Oncology Group, and Children's Oncology Group: Learning From the Past to Move Forward.

Lagmay et al, JCO 2016 Sep 1;34(25):3031-8.

• Benjamin R, LO 2015: critères RECIST non adaptés pour évaluer ORR dans OS

• Analyse rétrospective 7 études phase II COG

• But: définition baseline EFS outcomes 7 études (1997-2007), 95 pts Control: Ph II, 42 pts, GM-CSF

inhalé après chir R0 métas pulm

Design proposé pour futures phases II (Lagmay et al, JCO 2016): Dichotomize EFS according to whether EFS is ≤4 months or >4months for measurable unresectable disease≤12 months or >12months for completely resected diseaseand define as disease control failure (DCF) and disease control success (DCS)

DCS <20% 😔

DCS >40% 😜

DCS <30% 😔

Phase-II trials in osteosarcoma recurrences: a systematic review of past experienceOmer et al, EJC 2017

In conclusion, the results obtained from past Phase-II trials in patients with recurrent osteosarcoma are disappointing. No stable hypothesis can be derived from this review. The analysis of past designs supports the need to develop international randomised Phase-II trials across all age ranges with PFS as primary end-point, allowing inclusion of patients with measurable and non-measurable, but evaluable, disease.

2003-2014 Essais multicentriques, nationaux (87%), Enfants-adultes (67%) Single arm design (84%) Objectif principal: ORR (70%)281 patients évaluables/16 essais publiésORR: 5%, 4mo-PFS 10-55%, 6mo-PFS 7-45% 2/16 essais positifs

Phase-II trials in osteosarcoma recurrences: a systematic review of past experienceOmer et al, EJC 2017

- Augmentation nb d’essais depuis 2003, essais collaboratifs internationaux depuis 2007, essais ouverts aux AJA (chimio>agents ciblés)

Manque de phases I pédiatriques et de données de toxicité chez l’enfant au lancement des phases II chez l’adulte

▶ ACCELERATE: plateforme d’oncopédiatrie (Vassal et al 2015)

- PFS>ORR comme objectif principal depuis 2008 mais maladie mesurable reste critère d’inclusion (adapté OS?)

Dual endpoint ORR/ PFS dans études les plus récentes - Complexité biologique et génétique OS:

manque de rationnel préclinique fort dans modèles in vitro/vivo

Introduction tardive thérapies ciblées (2007)

▶ Networks EuroBoNeT, EUROSARC, ITCC

Conclusion

• 1ere ligne: what’s next? échec EURAMOS et OS 2006

Études biologiques OS 2006 en cours

• Nécessité d’efficacité en phase avancée/rechutes?

• Biomarqueurs? Algorithme immuno et essai basket selon profil tumoral?

• Phase avancée COG: poursuivre Phases II single arm

IRCI: essai randomisé GSF-GETO/SFCE: Ph II randomisée