Pentoz Fosfat Yolu vecontent.lms.sabis.sakarya.edu.tr/Uploads/75503/33927/dı...Bu X’e bağlı...

YRD. DOÇ. DR. HAYRULLAH YAZAR

SAKARYA ÜNIVERSITESI TıP FAKÜLTESI

TıBBI BIYOKIMYA ANABILIM DALı

SAKARYA, 2015

1

Pentoz Fosfat Yolu

ve

Üronik Asit Yolu

PENTOZ FOSFAT YOLUYLA GLUKOZ

OKSİDASYONU

Pentoz fosfat yolu sitozolde yürür.

Pentoz fosfat yolu, fosfoglukonolakton yolu

da denilen hekzos monofosfat yolu; iki

irreversibl oksidatif reaksiyon ve devamında bir

seri reversibl şeker-fosfat dönüşüm reaksiyonu

izler.

2

PENTOZ FOSFAT YOLUYLA GLUKOZ

OKSİDASYONU

Pentoz fosfat yolunun 3 amacı vardır;

1.Biyokimyasal reaksiyonlarda redüktan

(indirgeyici) olarak görev yapan NADPH’ın

hücredeki ihtiyacını karşılamak,

2.Nükleotid sentezi için gerekli olan riboz-

fosfotlar üretmek,

3.Üç ila Yedi C’lu şekerlerin birbirine

dönüşümünü ve glikolize bağlantısını sağlamak

3

PENTOZ FOSFAT YOLUYLA GLUKOZ

OKSİDASYONU

Döngüde direkt olarak hiç ATP tüketilmez ve

üretilmez.

Bu yol primer olarak G6PDH basamağı ile

düzenlenir ve NADPH, Glukoz 6-fosfat

dehidrogenaz (G6PDH) enziminin potent

kompetitif inibitörüdür.

NADPH ihtiyacı arttıkça G6PDH enziminin hızı

artmaktadır.

4

OKSİDATİF REAKSİYONLAR

HMY’nun oksidatif bölümünde, okside olan

her glukoz 6-fosfat molekülü için;

-ribuloz 5-fosfat,

-CO2 ve

-iki molekül NADPH+H+’ın oluştuğu üç

basamak mevcuttur.

5

Glukoz 6-fosfat dehidrojenaz (G6PDH)

enzimi,

glukoz 6-fosfatı irreversibl bir reaksiyonla,

6-fosfoglukonolaktona spesifik olarak okside

eder.

Bu reaksiyonda koenzim olarak NADP+

kullanılır, reaksiyon esnasında bir molekül

NADPH+H+ sentezlenir.

6

6-Fosfoglukonolakton,

6-fosfoglukonolakton hidrolaz tarafından

hidrolize edilir ve daha sonra,

6-fosfoglukonolakton dehidrogenaz ile

katalizlenen bir reaksiyonla,

oksidatif dekarboksilasyona uğrar.

İrreversibl olan bu reaksiyon ile; bir pentoz-

fosfat olan ribuloz 5-fosfat, CO2 ve ikinci bir

NADPH+H+ molekülü sentezlenmiş olur.

7

NADPH ÜRETEN YOLLAR

1. Pentoz fosfat yolu (%60)

2. Yağ asidi biyosentezinde malik enzim

(Piruvat/Malat siklüsü ) (%40)

3. NADP+ bağımlı izositrat dehidrogenaz

8

9

NONOKSİDATİF REAKSİYONLAR

HMY’nun nonoksidatif reaksiyonları;

üç, dört, beş ve yedi karbonlu şekerlerin

birbirine dönüşümünü sağlar.

10

NONOKSİDATİF REAKSİYONLAR

Bu reaksiyonlar ile oksidatif reaksiyonlar

sonucunda oluşan ribuloz 5-fosfattan;

-nükleotid sentezi için gerekli olan riboz 5-

fosfat,

-veya glikolizin ara ürünleri sentezlenir

(fruktoz 6-fosfat, gliseraldehid 3-fosfat)

11

Nonoksidatif yolda gerekli olan tek koenzim

transketolaz reaksiyonundaki tiamin

pirofosfat’tır. İndirgeyici biyosentetik

reaksiyonları gerçekleştiren birçok hücrede

,NADPH+H+’a riboz 5-fosfattan daha fazla

gereksinim vardır.

Bu durumda transketolaz ve transaldolaz,

riboz 5-fosfatı glikolizin ara ürünleri olan

gliseraldehid 3-fosfat ve fruktoz 6-fosfata

dönüştürür.

12

Eğer nükleotid ve nükleik asidlere ihtiyaç

artarsa, oksidatif reaksiyonlar olmaksızın,

fruktoz 6-fosfattan nonoksidatif reaksiyonlar ile

riboz 5-fosfat sentezi sağlanır.

13

14

NADPH’ıN KULLANıMLARı:1-2

15

NADPH’ıN KULLANıMLARı

16

Oksidasyon (yükseltgenme) ve redüksiyon (indirgenme)

AYÜK + BİND AİND + BYÜK

Bir molekülden H+kopararak, o molekülün yükseltgenmesini; bir başka

moleküle H+’i aktararak o molekülün indirgenmesini katalizlerler.

Örnek:

CH3 CH COO־ + NAD+ CH3 C COO־ + NADH +H+

OH O

Piruvat

Laktat

LDH

(Laktat Dehidrogenaz)

NADPH’ıN KULLANıMLARı:2

18

NADPH’ıN KULLANıMLARı:3,4

19

NADPH’ıN KULLANıMLARı: 3

20

NADPH’ıN KULLANıMLARı:4

21

NADPH’ıN KULLANıMLARı:4

22

NADPH’ıN KULLANıMLARı

23

Glukoz 6P Dehidrogenaz eksikliği:

Glukoz 6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) eksikliği

oksidan ajanların detoksifiye edilememesi

sonucu oluşan hemolitik anemi ile

karakterize doğumsal bir hastalıktır.

G6PD eksikliği insanlarda hastalığa neden olan

en sık enzim anomalisidir.

24

Glukoz 6P Dehidrogenaz eksikliği:

Dünyada 200 milyondan fazla kişiyi

etkilemektedir.

Bu X’e bağlı enzim eksikliği G6PD’yi kodlayan

gendeki 400 den fazla farklı mutasyonun neden

olduğu bir grup eksikliktir. Bu mutasyonların

sadece bazıları klinik bulgulara neden olur.

25

G6PD eksikliği olan kişilerin çoğunun hayat

süreleri kronik hemolizden kaynaklanan

komplikasyonlar nedeniyle kısalır.

G6PD eksikliğinin bu olumsuz etkisi yaşamdaki

bir avantaj ile dengelenmiştir.

Mutasyon, kadın taşıyıcılarda görülen

plasmodium falciparumun neden olduğu

sıtmaya karşı artmış bir dirence neden olur.

26

Üronik asit

(Glukronik asit siklusu) : Bu yol aktive glukuronat sağlar. Bu da;

glukuronid oluşumu için kullanılır. Vücuttaki pek

çok doğal maddeyle birlikte ilaçlar da,

glukuronid türevleri şeklinde atılırlar.

27

Üronik asit

(Glukronik asit siklusu) : Bu detoksifikasyon sonucunda safra ya da

idrarla; steroidler,

bilirubin,

morfin,

salisilik asit,

mentol v.s atılabilirler.

28

Üronik asit

(Glukronik asit siklusu) : -Bazı polisakkaridlerin sentezi: Heparin gibi.

-Kondroitin sülfat sentezi (bir

glikozaminoglikan)

-Askorbik asit (C vitamini) sentezi (insan

dışında)

-Pentoz oluşumu ve nonfosforile şeker

türevlerinin metabolizmasında kullanılır.

29

İnsanlarda glukronik asit metabolizmasının

son ürünü; hegzos monfosfat yoluna girebilen

ve gliseraldehid 3-fosfat ve fruktoz 6-fosfat gibi

glikolitik ara ürünlere dönüşebilen,

‘D-ksilüloz 5-fosfat’ tır.

30

Glukronik asidin aktif şekli, UDP-glukozun

oksidasyonu ile elde edilen UDP-glukronik

asittir.

31

DETOKSIFIKASYON

Glukuronik asitle birleşen her madde suda

daha iyi çözünür konuma gelir ve

organizmayı kolayca terk eder.

O halde glukuronidasyon, detoksifikasyon

işleminin önemli bir bölümünü oluşturur

UDP-GLUKURONAT

* mukopolisakkaridlerin oluşumunda,

* C vitamini sentezinde görev alır.

Uronik asit metabolik yolu aynı

zamanda glukoz için bir oksidasyon

yoludur.

Ancak bu sırada ATP sentezi

gerçekleşmez ve oluşan ksilüloz-5-

fosfat, pentoz fosfat metabolik yolu

içinde kullanılır.

Üronik asit metabolik yolu karaciğerde

gerçekleşir ve yolun başlangıç reaksiyonları

glikojen sentezi ile aynıdır.

İlk aşamada glukoz-6-fosfat

fosfoglukomutaz la glukoz-1-fosfata çevrilir

UDP-glukoz pirofosforilaz glukoz-1-fosfatı UTP ile

birleştirerek UDP-glukoz(üridin difosfat glukoz)

oluşturur.

PENTOZ FOSFAT YOLUNUN REGÜLASYONU

Glucose 6-P DH regülatör enzimdir.

NADPHbu enzimin güçlü bir yarışmalı

inhibitörüdür.

Genellikle NADPH/NADP+ oranı öyle

yüksektir ki enzim inhibe olur.

Fakat, NADPH ihtiyacının artmasıyla,

bu oran azalır ve enzim aktivitesi

sitümüle edilir.

PENTOZ FOSFAT YOLUNUN REGÜLASYONU

PP yolunun nonoksidatif reaksiyonları

kolaylıkla reversibildir.

Ürün ve reaktanların konsantrasyonları

doku ve hücrelerin metabolik ihtiyacına

bağlı olarak değişebilir.

G-6-P DEHIDROGENAZ EKSIKLIĞI

Bir antimalarial drog olan primaquine

1926da kullanılmaya başlanmıştır.

Bazı hastalarda şiddetli semptomlar

oluşturduğu görülmüştür: • Sarılık

• Hb azalma

• RBClerde masif yıkılma

• Ölüm

G-6-P DEHIDROGENAZ EKSIKLIĞI

1956 da, indüklenen drogla ile indüklenen

hemolitik anemilerin temelinde primer

neden olarak RBClerde Glc6 P DHG

olduğu tespit edilmiştir.

Oksidatif ajanlar ağız yoluyla alındığında

peroksit veya ROS oluşturur.

Antimalarialler - pamaquine

Bakladan gelen purin glikozidler

G6PD eksikliği olan kişiler ROSla baş

edecek kadar GSH oluşturamazlar.

Proteinler «Heinz cisimcikleri» oluşturacak

şekilde birbiriyle çarpraz bağlar oluştururlar

ve nihayetinde hücreler yıkılır.

G6PD proteinin bilinen 300den fazla genetik varyantı vardır.

Dolayısıyla eksiklik durumunun çok sayıda değişik klinik varyantı vardır.

G6PD eksikliği X-bağlı resesif

Afrikan-Amerikan populasyonda yaklaşık10-14%

Beyaz ırkta Akdeniz çevresinde

Etkilene kişiler normalde anemik değildir. RBCler oksidan strese maruz kalana kadar semprom göstermezler.

Bazı droglar reaksiyonları ortaya

çıkarabilir: Antimalarial ilaçlar

Sulfonamid gibi antibiotikler

Aspirin ve nonsteroid antiinflamatuarlar (NSAIDs)

Nitrofurantoin

Quinidine

Quinine

G6PD EKSIKLIĞI (FAVISM)

G6PD eksiklii olanlar bakla yememelidir.

Eritrositlerde yoğun parçalanma=koyu

veya siyah idrar.

İlginç olarak Plasmodium falciparum

(malaria parasite) G6PD eksikliğinde

eritrositlerde büyüyemezler.

Parazitlerin (Plasmodium Falciparum)

hayatta kalması ve optimal büyümesi için,

GSH ve PPPnin diğer ara ürünlerine ihtiyaç

duyar.

Dolayısıyla, Glc 6-P dehydrogenase

eksikliği malarya için koruyucu etki gösterir.

Kaynaklar:

1. Richard A. Harvey, Pamela C. Champe: Lippincott’s Illustrated

Reviews Serisinden Biyokimya 3. baskı Çeviri editörü: Doç. Dr. Engin

Ulukaya. Nobel Tıp Kitabevi. 2007

2. David L. Nelson, Michael M. Cox. Lehninger Biyokimyanın ilkeleri

Çeviri editörü: Prof. Dr. Nedret Kılınç. Palme Yayıncılık. Ankara 2005.

3. Taner Onat, Kaya Emerk, Eser Y. Sözmen. İnsan biyokimyası Palme

yayıncılık, Ankara, 2002.

4. Rex Montgomery, Thomas W. Conway, Arthur A. Spector Biyokimya

olgu sunumlu yaklaşım. Çeviri editörü: Nilgün Altan Palme Yayıncılık.

Ankara, 2000.

5. Robert K. Murray, Daryl K. Granner, Peter A. Mayes, Victor V. Rodwell

Harper biyokimya, Çeviri editörü: Nurten Dikmen, Tuncay Özgünen.

Nobel Tıp Kitabevi Ankara, 2004

6. Not: Sunumdaki bazı materyaller (bilgi, belge, resimleri, vs) internet ortamından alınmış olup

sadece eğitim amacıyla kullanılmaktadır.

Note: Some of the material above has been taken from the internet media and only used for

educational purposes.