PPI’ lar birbirinden farklı mıdır? · 2017-12-07 · PPI lar gereksiz kullanılıyor...

PPI’ lar birbirinden farklı mıdır?

“On-demand” kullanımda Rabeprazolun etkinliği

Prof. Dr. Kadir Demir İstanbul Tıp Fakültesi,

İç Hastalıkları ABD,

Gastroenterohepatoloji BD

Gurbette yok olup gitmek Göçmenler

PPI’ lar birbirinden farklı mıdır?

“On-demand” kullanımda Rabeprazolun etkinliği

Gurbette yok olup gitmek Göçmenler

Mohammed Hossein Bruno Catalano

Konuşmanın akışı Proton pompa inhibitörleri nedir?

İndikasyonları

Kısa süreli

Uzun süreli

Tedavi sorunları

Gereksiz kullanımı

Yan etkileri

Gereğinde (“on-demand”) kulanma ile tedavi sorunları çözülebilir mi?

Rabeprazolun bu konuda önemi var mı?

Gustavsson et al., 1983, 32 hasta, 20-40-60 mg/gün, duodenal ülserde etkili Gustavsson S et al. Lancet 1983;2:124-125.

Proton pompa inhibitörleri

PPI ilaç mı ?

- EVET

- HAYIR

Proton pompa inhibitörleri

Ön ilaç ve asid labil

Zayıf bazik, pKa 3.8-5.0

Lipofilik, membranları kolay geçer

AÇ ALINMALI

Oral alım – absorbsiyon (duodenum) – parietal hücrelerde yoğunlaşma –

asid pompası ile kovalent bağlanma

Asidik kompartmantlarda toplanır

Konsantrasyonkanaliküler > X 1000 Ckan

Kanalikülde PPI

Kovalent bağ

Plazma Parietal hücre kanalikülü

Ön ilaç

Aktif ilaç

PPİ – farmakolojik özellikler

Etkinlikte Cmax değil, AUC önemli (geri dönüşümsüz etkili)

Asid inhibisyonu artırılmak için, yüksek doz değil bölünmüş

dozlar etkili

Özellikle açlıkta asid supresyonu için bölünmüş veya

infüzyon şeklinde uygulanmalı

30-60 dak

Asid-peptik hastalıklar

Reflü özofajit

Eroziv özofajit

Nonerozif özofajit

Peptik ülser

Duodenal ülser

Gastrik ülser

……………………

Fonksiyonel dispepsi

Epigastrik ağrı sendromu

Postprandiyal distress sendrom

Neden asidi inhibe ediyoruz?

Aside bağlı hastalıklarda - duodenum ve mide

ülseri, reflü özofajit -

Hızlı iyileşme

Hızlı semptomatik yanıt

Komplikasyonların önlenmesi

Nüksün önlenmesi

Asidi nasıl inhibe edebiliriz?

Anti asidler

Sukralfat

……

……

H2 blokerleri

PPİ

Asidi ne kadar inhibe edelim? Duodenal ülserde

Günde 16-18 saat, pH>3

Reflü özofajitte

Günde 16-18 saat, pH>4

H. pylori eradikasyonunda

Günde 24 saat, pH>5

Sağlıklı bir insanda ort. mide içi pH 1.4

Burget DW, et al. Gastroenterology 1990; 99: 345-51 Howden CW et al. DigDis Sci 1988; 33: 619-24 Bell NJ et al Digestion 1992; 51 Suppl. 1:59-67

H. pylori’nin farklı pHlarda yaşamı ve üremesi

pH

Yaşam Üreme

Amoksisilin Klaritromisin

Antibiyotiğe Antibiyotiğe

duyarsız duyarlı

Tedavide ulaşılan intrahepatik pH ve süresi

H2 BLOKERLERİNE TOLERANS GELİŞİR

2. HAFTADAN SONRA PLASEBODAN FARKLI DEĞİLDİR

Ranitidin 300 mg, 8 a.m Median intragastrik pH profili

8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 4.00

kahvaltı

kontrol

Öğlen yemeği Akşam yemeği

1.gün 7. gün 28. gün

N=20

Teyssen et al, 1995.

Pantoprazol 40 mg, 8 a.m Median intragastrik pH profili

TOLERANS GELİŞMEZ MAKSİMUM ETKİ KULLANIM SÜRESİNCE SÜRER

kahvaltı

kontrol

Öğlen yemeği Akşam yemeği

1.gün 7. gün 28. gün

8.00 12.00 16.00 20.00 24.00 4.00

N=20

Teyssen et al, 1995.

9590

9689

9587

0

20

40

60

80

100

1-Yıllık Sonuçlar 5-Yıllık Sonuçlar

Rabeprazol 10 mg

Rabeprazol 20 mg

Omeprazol 20 mg

Uzun Süreli Erozif GÖRH Tedavisi 5-Yıllık Takip Sonuçları

Relaps

görülmeyen

Hastalar

(%)

Thjodleifsson B et al. Dig Dis Sci. 2000;45:845-853. Thjodleifsson B et al. Aliment Pharmacol Ther. 2003;17:143-151.

PPİ – Maksimum asid inhibisyonu

İlk gün % 24-43, dengeli duruma gelindiğinde (4./5. günden sonra) % 80

Cederberg C et al. Digestion 1992;53:171-178.

Dammann & Burkhardt Eur J Gastroenterol Hepatol 1999;11:1277-1282.

1. Doz 2. doz 3. doz 4. doz 5. doz 6. doz

Asi

d s

ekre

syon

inh

ibis

yonu

Maksimum inhibisyon

gün

Ranitidin’e tolerans gelişimi

Hurlimann S et al, Aliment Pharmacol Ther, 1994

Tedavi öncesi Omeprazol1x40 mg Ranitidin 2x300mg

İnt

raga

stri

k p

H>4

, m

edya

n %

zam

an

Tedavi günü

50

60 70 70

10

57

40

30 27

0

25

50

75

1 2 7 14

Medikal bilginin yarı ömrü:

1950 50 yıl

1980 7 yıl

2010 3.5 yıl

2020 0.2 yıl (73 gün)

7 yıllık tıp eğitim sürecine öğrenci

2010 de başlamış ise 3 kez

2020 de başlamış ise 4 kez değişiyor

PPI: İndikasyonları

Semptomatik erozif veya nonerozif GÖRH tedavisinde

Tedavi edilmiş GÖRH de idame tedavisinde

Aktif duodenal ülser tedavisinde (kanama…..)

Aktif benign mide ülserinde

Hipersekresyon durumlarında (Zollinger-Ellison sendromunda,….)

H pylori eradikasyon tedavisinde, antibiyotiklere ek olarak

PPI tedavisinde sorunlar

Gereksiz ve uzun süreli kullanımı

Yan etkiler

Önlenebilir

Önlenemez

Uzun süreli [> 3 ay – (2-12 ay)] PPI kullanımı gerektiren nedenler

Gastroözofageal reflü hastalığı

Bazı peptik ülserli olgularda

NSAİİ ± ASA kullanımı

Hipersekresyon durumları ile nadir nedenler

Vanderhoff BT, Tahboub RM. Am Fam Physician 2002;66:273-280

Goudie BM et al. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:147-150

Raghunath AS, Hungin APS. Gut 2004;53 (Suppl 111):A24

Majumdar SR et al. Am J Gastroenterol 2003;98:2409-2414

PPI lar gereksiz kullanılıyor

İngiltere, PPI reçete edilen 612.700 hasta,

Retrospektif

4 yılda 10 kat artış, % 77’ sinde reçete tekrarı

Bashford JN, Norwood J, Chapman SR. Why are patients prescribed proton pump inhibitors? Retrospective analysis of link between morbidity and prescribing in the General Practice Research Database. BMJ. 1998 Aug 15; 317(7156):452-6.

PPI reçete edilen 946 hastada indikasyonlar:

% 35 uygun (GÖRH, PU, dispepsi)

% 10 ekstraözofageal semptomlar için

% 18 mide koruma (“gastroprotection”)

% 36 dökümante uygun indikasyon yok

Heidelbaugh JJ, Goldberg KL, Inadomi JM. Magnitude and economic effect of overuse of antisecretory therapy in the ambulatory care setting. Am J Manag Care. 2010 Sep; 16(9):e228-34.

2010 yılı, ≥ 65 yaş, 278.205 hasta,

Kesitsel çalışma

Uzun süreli PPI kullanan 32.421 (% 12)

% 38’ inde PPI kullanmak için gerekçe yok:

Kadın

Hemşire bakımı gerektiren

Çoklu ilaç kullanımı

Wallerstedt SM et al. Long-term use of proton pump inhibitors and prevalence of diseaseand drug-related reasons for gastroprotection—a cross-sectional population-based study Pharmacoepidemiology and Drug

Safety, 2017; 26: 9–16

PPI lar gereksiz kullanılıyor

1890-1910 çocuklarda inatçı öksürük için antitussiv olarak kullanılmış

PPI yan etkileri Baş ağrısı

Bulantı

Karın ağrısı

Raş

Uykusuzluk

Yorgunluk

Kabızlık

İshal (öz. LAN)

Kaşıntı

Miyopati

……….. Freston JW et al. Aliment Pharmacol Ther 29, 1249–1260

H+,K+-ATPaz nerelerde var Gastrik isoenzim

Parietal hücrelerde

Böbrek toplayıcı kanallarda

İnsan lökositlerinde

İnsan osteoklastlarda

Sıçan düz kas hücrelerinde

Sıçan kalp miyositlerinde

…………………

Diğer isoenzimler İnsan kolonositlerinde

………………..

Çekincelerin dayanakları

Hipoasidite;

Doğal bağışıklıkta barier ortadan kalkar

“Gastrik bakteriyel kolonizasyon”

“İnce barsak kontaminasyon sendromu”

Antral G hücrelerinde hiperplazi

“Hipergastrinemi”

GİS epiteli üzerinde trofik etkili

Enterokromaffin benzeri hücrelere trofik

Sitokrom p450 enzim sistemi ile etkileşim

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127

Çekinceler Yanıt

Karsinoid tümör gelişimi HAYIR

EC-benzeri hücrelerde hiperplazi

Rebound asid hipersekresyonu

Hipergastrinemi - asid sekresyonu

Enterokromaffin benzeri hücrelerde hiperplazi,

parietal hücre kütlesinde artış……. bazal ve

maksimum asid sekresyonu artış!!!

Larsson H, et al. Gastroenterology 1986;90:391–399.

Carlsson E, et al. Scand J Gastroenterol Suppl 1986;118:31–38.

8 haftalık tedavi rebound asid hipersekresyonu için yeterli

Gillen D, et al. Gastroenterology 1999;116:239–247.

Gillen D, Wirz AA, McColl KEL. Gastroenterology 2004;126:980–988.

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127

Çekinceler Yanıt

Karsinoid tümör gelişimi HAYIR

EC-benzeri hücrelerde hiperplazi

Rebound asid hipersekresyonu

Fundik gland polipleri EVET

Fundik gland polibi oluşumunu artırıyor

Martin FC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 915–925

OR 2.46

Martin FC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 915–925

OR: 4.71

Fundik gland polibi oluşumunu artırıyor

Martin FC, et al. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 915–925

OR: 5.32

Uzun dönem kullanımda risk daha fazla artar

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127

Çekinceler Yanıt

Karsinoid tümör gelişimi HAYIR

EC-benzeri hücrelerde hiperplazi

Rebound asid hipersekresyonu

Fundik gland polipleri EVET

Hipergastrinemi

Mide kanseri

Kolorektal kanser

EVET

Atrofik gastrit HAYIR

Atrofik gastrit IM HAYIR

Mide kanseri HAYIR

HAYIR

Gastrik karsinoid

Jianu CS, et al. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 644-649 Jianu CS, et al. Scand J Gastroenterol. 2012;47(1):64-7

Toplam 3 vaka (12, 13 ve 15 yıl)

An Tran-Duy, et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology 2016;14:1706–1719

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127

Çekinceler Yanıt

Gastrik aşırı bakteriyel gelişim EVET

Enterik infeksiyonlar

(Campylobacter, Shigella,

Clostridium difficile)

EVET?

Kwok CS, et al. AJG 2012

Enterik infeksiyonlar (C.difficile 2 kat artar)

PPI kullanımı ile C. difficile inf riski artar, OR 1.8

Vanessa Arriola,, et al.Infect Control Hosp Epidemiol 2016;1–10

Kwok CS, et al. AJG 2012

Antibiyotik ile kombine ise risk daha fazla OR: 3.44 – 3.87

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127

Çekinceler Yanıt

Gastrik aşırı bakteriyel gelişim EVET

Enterik infeksiyonlar

(Campylobacter, Shigella,

Clostridium difficile)

EVET?

Toplumdan kazanılmış pnomöni EVET?

Nozokomiyal pnomöni HAYIR

Pnömoni riski artar

Eom CS, et al CMAJ 2011; 183:310.

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127

Çekinceler Yanıt

Gastrik aşırı bakteriyel gelişim EVET

Enterik infeksiyonlar

(Campylobacter, Shigella,

Clostridium difficile)

EVET?

Toplumdan kazanılmış pnomöni EVET?

Nozokomiyal pnomöni HAYIR

Akut intertisyel nefrit EVET

Erken dönemde, nadir, böbrek

yetmezliği gelişebilir

Akut interstisyel nefrit idiyosinkratik olarak

kısa dönemde nadiren gelişebilir.

Am J Kidney Dis 2014;64:558

PPI kullanımı – Kronik Böbrek yetersizliği

Kronik Böbrek Yetmezliği ve PPI

Yan Xie , et al. Proton Pump Inhibitors and Risk of Incident CKD and Progression to ESRDJ Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.

Conclusion: Proton pump inhibitor use is associşated

with a higher risk of incident CKD. Future research......

Yaşlı hastalarda

Komorbidite (DM, vs)

İlaçlar

ACE inhibitörü kullanımı

Diüretik kullanımı

sorgulanmalı

JAMA 2016;176:238-246

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127

Çekinceler Yanıt

Yağ emilimi HAYIR

Mineral emilimi

Ca++

Fe+++

Fe++

Mg++

?

Azalabilir!!

Azalabilir?

Değişmez

Azalabilir!!

B12 vitamini EVET

Anemi / nöropati gelişmez

Homosisteinüri, serum homosistein ve metilmalonik asid düzeyi artar Osteoporoz

Jung SB et al. Intern Med J. 2015

PPI kullanımı B 12 eksikliğine neden olur HR 1.83, 95 % Cl 1.36-2.46

Hipomagnezemi

HE için risk faktörü oluşturuyor

William J, et al.World J Nephrol 2016

2013

Small Intestine Bacterial Overgrowth (SIBO) riski artar

SIBO

B12 eksikliği

Hipomagnezemi

Hepatik ensefalopati riski artar

Hemodiyaliz hastalarında da hipomagnezemiye neden olur

Ago R. et al.Hemodialysis International 2016; 20:580–588

Uzun süreli PPI kullanımı Yang YX, Metz DC. Safety of proton pump inhibitor exposure. Gastroenterology 2010;139:1115-1127

Çekinceler Yanıt

Osteoporoz EVET

Kalça kırığı, vertebra, bilek kırığı EVET

Yüksek doz, yaşlı, özellikle post

menapozal kadın

Hepatik sitokrom p450 enzim

sistemi

ETKİLER (inhibisyon)

Klopidogrel etkisi azalabilir mi?

H. pylori eradikasyonu etkilenebilir mi?

İlaç etkileşimleri?

Kalça kırığı Yang YX et al. Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Hip Fracture JAMA. 2006;296:2947-2953

Yaşlılarda, yüksek dozlarda uzun

süreli PPI kullanımı, kalça kırığı

riskini artırıyor!

Kalça kırığı Yang YX et al. Long-term Proton Pump Inhibitor Therapy and Risk of Hip Fracture JAMA. 2006;296:2947-2953

Uzun dönem kullanım (>1 yıl) fraktür riskini artırır

Eom CS, et al. Ann Fam Med 2011;9:257-267

Targownik LE et al. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures. CMAJ. 2008;179:319-326.

Kronik PPI kullanımı sırasında kalça, vertebra ve el

bileği kırıkları artıyor

Targownik LE et al. Proton-Pump Inhibitor Use Is Not associated With Osteoporosis or Accelerated Bone Mineral Density Loss GASTROENTEROLOGY 2010;138:896–904

PPI kullanımı osteoporoz veya hızlanmış kemik

mineral dansitesinde kayıpla ilgili değil

PPI ile kalça kırığı arasındaki ilişki

osteoporozu etkileyen diğer bağımsız

faktörlerin varlığı ile ilişkilidir

Am J Gastroenterol 2017;112:95-101

Uzun süreli PPİ kullanımı

Belirgin asid inhibisyonu

Vit B12 emimili Hipergastrinemi Kalsiyum emilimi

Vit B12 düzeyi

Paratiroid hiperplazisi Negatif kalsiyum dengesi

Homosistein Osteoblastik aktivite Kalsiyum düzeyi

Kolagen lif birleşiminde hata

Kemik yapımı

Kemik dansitesi

OSTEOPENİ

Parathormon

Kemik rezorbsiyonu

PPI –

kem

ik k

ırığ

ı ol

ası m

ekan

izm

a

Yang YX, Metz DC. Safety of Proton Pump Inhibitor Exposure. Gastroenterology 2010;139:1115–1127

Ho PM et al. Risk of Adverse Outcomes Associated With Concomitant Use of Clopidogrel and Proton Pump Inhibitors Following Acute Coronary Syndrome JAMA. 2009;301(9):937-944

Klopidogrel ile birlikte PPI kullananlarda akut koroner

sendrom riski artıyor!

Clopidogrel + PPİ

Clopidogrel - PPİ

Klopidogrel ilaç mı ? - EVET - HAYIR

NASIL KULLANILDIĞI ÖNEMLİ

Sabah PPI, yatarken klopidogrel

veya

öğlen klopidogrel, akşam yemekten önce PPI

PPI ve Kardiyovasküler sistem

214.998 hasta, median 5.8 yıl izlem, 7.916 iskemik inme, 5.608 AMI

PPI kullanımı ile inme (Hazard ratio (HR) 1.13; 95% confidence

interval (CI) 1.08-1.19) ve AMİ (HR 1.31, CI 1.23-1.39)

Histamin H2 reseptor antagonistleri ile inme (HR 1.02, CI 0.84-

1.24) veya AMİ (HR 1.15, CI 0.92-1.43) artmaz.

Sehested TSG et al. Long-term use of Proton Pump Inhibitors, Dose-response Relationship, and Associated Risk of

Ischemic Stroke and Myocardial Infarction. J Intern Med. 2017 Oct 12. doi: 10.1111/joim.12698.

PPI ve Kardiyovasküler sistem

Yüksek doz PPI ile inme (HR 1.31, CI 1.21-1.42) ve AMI (HR 1.43,

CI 1.30-1.57)

Uzun süreli PPI kullanımı, kullanmayanlara göre; 6 ay içinde,

inmede % 29 (CI 5%-59%) , AMİ % 36 (CI 7%-73%) oranında artar.

Sehested TSG et al. Long-term use of Proton Pump Inhibitors, Dose-response Relationship, and Associated Risk of Ischemic Stroke and Myocardial Infarction. J Intern Med. 2017 Oct 12. doi: 10.1111/joim.12698.

PPI – İlk iskemik inme ?

15,378 CVA ile yatan hasta uygun 15,378 kontrol ile

PPI ile CVA arasında ilişki

İlk iskemik inme için Odds ratio

Ilk 30 gün için 1.77 (95% CI 1.45-2.18, P<0.001)

31-90 gün arasında 1.65 (95% CI 1.31-2.08, P<0.001)

91-180 gün arası 1.28 (95% CI 1.03-1.59, P=0.025)

Wang YF et al. Proton-Pump Inhibitor Use and the Risk of First-Time Ischemic Stroke in the General Population:

A Nationwide Population-Based Study. Am J Gastroenterol. 2017;112(7):1084-1093.

PPI ve Akut miyokard İnfaktüsü

PPI kullanımından 4 ay sonra AMİ artar

(HR 1.58, 95% CI 1.11–2.25).

Shih CJ, Chen YT, Ou SM, Li SY, Chen TJ, Wang SJ. Proton pump inhibitor use represents an independent risk factor

for myocardial infarction. International journal of cardiology. 2014; 177(1):292–297.

PPI, klopidogrel kullanımı ve yaştan bağımsız MI riskini artırıyor

Nigam H. Shah, et al. PlosOne 2015

Tüm PPIlar, prodrug olarak dimethylarginine

dimethylaminohydrolase (DDAH) enzimini inhibe eder.

Bu asymmetric dimethylarginine (ADMA) artışa neden olur, NO

sentaz inhibitörüdür.

Askorbik asid (C), kobalamin (B12) düzeyinde azalma

Hipomagnesemi and hipokalsemi …....... CV risk artar

Dayoub H, Achan V, Adimoolam S, Jacobi J, Stuehlinger MC, Wang BY, et al. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase regulates nitric oxide synthesis: genetic and physiological evidence. Circulation. 2003; 108(24):3042–3047. [PubMed: 14638548]

Ghebremariam YT, Erlanson DA, Yamada K, Cooke JP. Development of a dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH) assay for high-throughput chemical screening. Journal of biomolecular screening. 2012; 17(5):651–661.

Nigam H. Shah, et al. PlosOne 2015

MI riski yaş ve Klopidogrelden bağımsız artıyor

PPI demans için risk faktörü B 12 eksikliği, beta-amiloid artışı

Gomm W, et al. JAMA Neurol. 2016;73(4):410-416.

Mikroskopik kolit – PPI (kollajenöz kolit / lenfositik kolit)

Özellikle lansoprazol düşünülmeli

Japonya’da kollajenöz kolit % 51.1-69.8 lansoprazol ile ilgili,

kesilmesi ile % 90.4 rezolusyon

Clinics in Digestive Tract 2012;17:101-6

SORGULA

Endikasyon doğru mu?

Azaltarak kes (rebound hipersekresyon için)

Fundik gland polipleri artar

Mg ve B12 kontrolü yap

Yaşlıda GFR kontrolü yap

Kemik taraması yap

Klopidogrel ile arada 12 saat olsun

İskemik kalp hastalığı / karaciğer sirozu varsa gerekmedikçe

verme…

Yaşlı hastada polifarmasiden kaçın…….

Uzun süreli [> 3 ay – (2-12 ay)] PPI kullanımı gerektiren nedenler

Gastroözofageal reflü hastalığı

Bazı peptik ülserli olgularda

NSAİİ ± ASA kullanımı

Hipersekresyon durumları ile nadir nedenler

Vanderhoff BT, Tahboub RM. Am Fam Physician 2002;66:273-280

Goudie BM et al. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:147-150

Raghunath AS, Hungin APS. Gut 2004;53 (Suppl 111):A24

Majumdar SR et al. Am J Gastroenterol 2003;98:2409-2414

On-Demand Tedavi

İyileşmiş GÖRH idamesinde

PPI özellikleri:

Etkisi hızlı başlamalı1

1.günde potent asid inhibisyonu yapmalı1

Erken maksimum etki2

Erken semptomatik iyileşme3

1. Gardner JD et al. Gastroenterology. 1999;94:A2608. 2. Gardner JD et al. Gastroenterology. 2000;118:A1237. 3. Robinson M et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:445-454.

PPI aktifleşmesi, intragastrik pH ile değişir.

1.3 2.8 2 4.67.2

84 90

282

0

50

100

150

200

250

300

Rabeprazole Omeprazole Lansoprazole Pantoprazole

pH 1.2 pH 5.1

PPIs: Time to Activation Varies With pH

Kromer W et al. Pharmacology. 1998;56:57-70.

Chemical

Activation

T1/2 (min)

Antisekretuvar etki – 1. gün Antisecretory Effects on Day 1

Rabeprazole vs Omeprazole

Intragastric

Acidity

(mmol/L)

Williams MP et al. Aliment Pharmacol Ther. 1998;12:1079-1089.

Time of Day

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0800 1200 1600 2000 2400 0400 0800

B C L T S N Rabeprazole Omeprazole Placebo

0

N = 23

Rabeprazol pKa değeri : 5.0

Antisekretuvar etki – 8 gün Antisecretory Effects on Day 8

Rabeprazole vs Omeprazole

Williams MP et al. Aliment Pharmacol Ther. 1998;12:1079-1089.

Intragastric

Acidity

(mmol/L)

Time of Day

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0800 1200 1600 2000 2400 0400 0800

B C L T S N Rabeprazole Omeprazole Placebo

0

N = 23

İntragastrik pH>4 süresi

A cause-and-effect relationship between these data and clinical effect has not been established.

*P < 0.001 vs omeprazole.

Williams MP et al. Aliment Pharmacol Ther. 1998;12:1079-1089.

Effect of PPIs on Gastric pH >4 Holding Times

% Time

pH >4

44.1*

60.3*

24.7

51.4

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Day 1 Day 8

Rabeprazole 20 mg qd

Omeprazole 20 mg qd

N = 23

Antisecretory Activity at Day 1

***

*

*

** *

†

†

†

†

‡

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

24 Hours Daytime Nighttime

Gastric

pH

Placebo

Omeprazole

Omeprazole (MUPS)

Pantoprazole

Lansoprazole

Rabeprazole

*P < 0.04 vs placebo. †P < 0.02 vs pantoprazole; P < 0.02 vs omeprazole; P < 0.04 vs placebo. ‡P = 0.03 vs lansoprazole; P < 0.02 vs pantoprazole; P < 0.02 vs omeprazole; P < 0.04 vs placebo.

Pantoflickova D et al. Gastroenterology. 2000;118:A1290.

Antisekretuvar etki – 1. gün

1. gün intragastrik pH Rabeprazole vs Esomeprazole: Day 1 Intragastric pH Holding

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

% Time

pH >4

RAB 10 mg

ESO 20 mg

RAB 20 mg

ESO 20 mg

RAB 20 mg

ESO 40 mg

*P ≤ 0.001 vs esomeprazole. Baisley KJ et al. Am J Gastroenterol. 2001;96(suppl):S48.

Baisley KJ et al. Am J Gastroenterol. 2001;96(suppl):S48.

Baisley KJ et al. Gut. 2002;50(suppl II):A63.

*

Belhocine et al. Controlling on-demand gastric acidity in obese subjects: a randomized, controlled trial comparing a single dose of 20 mg rabeprazole and 20 mg omeprazole ,BMC Gastroenterology 2014, 14:128

1. gün, nokturnal intragastrik pH çalışması

Wang HS et al. Comparative Efficacy of Rabeprazole and Pantoprazole in the Control of Nocturnal Acid Output and Intragastric Acidity. Gut and Liver 2008;2:30-38

Rabeprazol Pantoprazol Bazal

Bazal Pantoprazol

Rabeprazol

Besancon M et al. Sites of Reaction of the Gastric H,K-ATPase with ExtracytoplasmicThiol Reagents*. The Journal Of Biological Chemistry 1997;272(36):22438–22446

KM Fock et al. Rabeprazole vs esomeprazole in non erosive gastro-esophageal reflux disease: A randomized, double-blind study in urban Asia. World J Gastroenterol 2005;11(20):3091-3098

10 mg rabeprazol, 20 mg esomeprazol

Rabeprazol ilk haftadan itibaren daha etkin

Rabeprazol, lansoprazol, pantoprazol ve omeprazol (kapsül ve

mültipl unit pellet sistem)

1. Gün asid inhibisyonu ve gün içi değişimler

Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1507-14

Gerektiğinde Tedaviyle Semptom Kontrolünün İdamesi

5.7†

20

0

5

10

15

20

25

Plasebo Rapeprazol 10 mg

ITT (N = 418)

Tedaviyi Bırakan

Hastalar* (%)

*Yetersiz mide yanması kontrolü nedeniyle. †P <0.00001 versus plasebo. Bytzer P et al. Gastroenterology. 2003;124(suppl 1):A-227. Abstract S1591.

GÖRH Güncel tedavi

“Step up” “Step down”

“Step-in” tedavi

Aktif hastalıkta

H2RA

Prokinetik

Antasid

Bireysel ihtiyaca göre (“0n-demand”) PPİ

PPİ standard doz

H2RA+Prokinetik

Basid tedbirler

Rabeprazol Metabolizması

Rabeprazole

Rabeprazole thioether

Rabeprazole sulphone

Demethylated-rabeprazole

CYP2C19 CYP3A4

nonenzymatic

Lansoprazole CYP2C19 CYP3A4

5-Hydroxylansoprazole Lansoprazole sulphone

Pantoprazole

CYP2C19 CYP3A4

Demethylated-pantoprazole Pantoprazole sulphone

sulfotransferase

Pantoprazole sulfate

Omeprazole

Omeprazole hydroxysulphone

5-Hydroxyomeprazole Omeprazole sulphone

CYP2C19

CYP3A4 CYP2C19

CYP3A4

5-O-Desmethylomeprazole 3-Hydroxyomeprazole

CYP3A4 CYP2C19

Ishizaki T, Horai Y. Aliment Pharmacol Ther. 1999;13(suppl):27-36.

CYP2C19 ve Genetik Polimorfizm

Genotype Determines Rate of CYP2C19 Metabolism of PPIs

Type EM

(extensive metabolizers) PM

(poor metabolizers)

Genotype(s) Rapid-extensive metabolizers (homo EM):

•wt/wt Intermediate-extensive metabolizers

(hetero EM): •wt/m1 •wt/m2

Frequency in population

Homo EM: •Western countries: 70% to 75% •Asian Countries: 30% to 40%

Furuta T et al. Ann Intern Med. 1998;129:1027-1030; Furuta T et al. Clin Pharmacol Ther. 2001;69:158-168.

•m1 / m2 •m2 / m2 •m1 / m2

•Caucasian (US and Europe): 3% to 5%

•Japanese: 18% to 23%

1,581,6

2,04

4,47

3,3

2,14

0

1

2

3

4

5

6

Homo EM (n = 5) Hetero EM (n = 4) PM (n = 6)

Mean 24-h

Intragastric pH

Placebo

Omeprazole 20 mg Single Dose

*†

CYP2C19 genetik varyasyon: Omeprazol ile pH değişimi

* P = 0.0394 vs hetero EM; P =0.001 vs PM. † P =0.0314 vs PM.

Furuta T et al. Clin Pharmacol Ther. 1999;65:552-561.

Extensive Metabolizers Poor Metabolizers

1111

1,8

6

4,7

6,3

0

1

2

3

4

5

6

7

Omeprazole

(n = 15)

Lansoprazole

(n = 16)

Pantoprazole

(n = 14)

Rabeprazole

(n = 15)

AUC

[ratio*]

Extensive Metabolizers

Poor Metabolizers

* AUC 0-∞expressed as the ratio of EM (reference value 1.0) : PM.

Ishizaki T, Horai Y. Aliment Pharmacol Ther. 1999;12(suppl 3):27-36; Yasuda S et al. Clin

Pharmacol Ther. 1995;58:143-154.

CYP2C19 genetik varyasyon: PPI ların AUC değerleri

CYP2C19 genetik varyasyon: Rabeprazol vs Lansoprazol – intragastrik pH

* Significant difference versus PM, P < 0.01.

Adachi K et al. Aliment Pharmacol Ther. 2000;14:1259-1266.

1,8 1,6 1,7

3,13,5

6,2

4

4,74,6

0

1

2

3

4

5

6

7

Homo EM (n = 7) Hetero EM (n = 9) PM (n = 4)

Median 24-h

Intragastric pH

Baseline

Lansoprazole 30 mg qd

Rabeprazole 20 mg qd

**

Extensive Metabolizers Poor Metabolizers

P 450 (2C19) genotip ile Rabeprazol metabolizması değişmiyor

: Homozygous extensive metabolizers : Heterozygous extensive metabolizers : Poor metabolizers

HomEM: homozygous extensive metabolizer;

HetEM: heterozygous extensive metabolizer;

PM:, poor metabolizer;

Uzun süreli PPI tedavinin yararları ve riskleri kullanımını nasıl etkiler?

Yan etkiler <%5’in altında ve plasebodan farksız, güvenli ilaçlar

Özellikle;

>50 yaş postmenapozal kadınlarda, diyette suda erir kalsiyum arttırılmalı

İleri yaşlarda B12 vitamin eksikliğini izle ve gereğinde replase edilmeli

Tedavi ani sonlandırılmamalı, azaltılarak kesilmesi tercih edilmeli

Önemli olan uzun süreli kullanımlarında indikasyonun doğru olmasıdır.

Riskler üstesinden gelinebilecek sorunlardır, izlem sırasında gerekli

tedbirlerin alınması yeterli gözükmektedir.

Uzun süreli kullanım yerine “on-demand” kullanım ÖNERİLMELİDİR