View
245
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Péptidos gastrointestinales: síntesis, secreción, regulación, trascendencia clínica
Dra. Izchel Amezcua ÁlvarezMédico internista
Residente Endocrinología
Antecedentes
1902 incretinas descubiertas por Bayliss y Starling
Moore hipotetizó que extractos intestinales contenían hormonas que regulaban el páncreas endócrino
1929 La Barre purificó elementos que disminuían glucosa de extractos intestinales llamándolos incretinas, glucosa en orina INtestine seCRETion Insulin
1960 fue posible medir insulina, se observaron los efectos de incretinas en la insulina
1970asilado GIP
1983 aisló GLP-1
Campbell J. et al. Pharmacology, physiology and mechanisms of incretin hormone action. Cell metabolism review. 2013
Incretinas
Campbell J. et al. Pharmacology, physiology and mechanisms of incretin hormone action. Cell metabolism review. 2013
GLP1 péptido similar al glucagón
1
GIP polipéptido insulinotrópico dependiente de
glucosa Antes polipéptido inhibidor gástrico
Péptido similar al glucagón (GLP-1)
GLP1
Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010 (1)
•31 aa•Produce a partir de pro-glucagón por PC1/3
•Secretado células L intestino delgado distal, colon •Páncreas y SNC
• secreción insulina •VM 2 minutos
•75% GLP1 que deja intestino es metabolizado por DPP4, otra parte se metaboliza en hígado, quedando sólo 10-15% GLP-1 sintetizado en plasma
Síntesis Glicentina No definida Oxintomodulina secreción Gi, motilidad
secreción enz pancreáticas, captura glucosa intesntino
GLP2 apoptosis, vaciamiento gástrico, secreción ácida, resorción ósea Proliferación cel y neuronas, transporte glucosa intestino, secreción enz pancreáticas
Péptido interviniente 1 y 2
No definido
Polipéptido relacionado a glicentina
No definido
Fragmento mayor de proglucagón
No definido
Glucagón glucogenólisis, gluconeogénesis Glucólisis
Cr 2q36-37
Drucker J. et al. Biology of incretins: GLP1 and GIP. Gastroenterology. 2007 (132)
PC2
PC1/3
Secreción
Basal Fase temprana 10-15 min
Fase tardía 30-60 min
Basal 0
5
10
15
20
25
30
35
pmol/l
pmol.min/l
Sistema autónomo, GRP, acetilcolina,
leptina
Llegada alimentos
intestino distal
Drucker J. et al. Biology of incretins: GLP1 and GIP. Gastroenterology. 2007 (132)
PC1/3
GLP-1 (1-37)
GLP-1 (1-36)NH2
GLP-1 (7-37)
GLP-1 (7-36)NH2
Peptidilglicina monooxigenasa α-amidasa VM
Inactivas Activas
Secreción
Nauk M. Incretin therapies . Diabetes, obesity and metabolism. 2016
Arginina
Drucker J. et al. Biology of incretins: GLP1 and GIP. Gastroenterology. 2007 (132)
Secreción
Receptor GLP-1
• Cr 6p21.1• 7 exones, 463 aa.• Expresión páncreas (α,β,δ),
pulmón, corazón, riñón, estómago, intestino, hipófisis, SNC.
• Activa Adenilciclasa, PKA, PI3K con cAMP, Calcio.
• Internalización mediado por caveolina-1
• No hay desensibilización por agonistas GLP-1R
Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010
Mecanismo acción GLP-1
Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010
Mecanismo acción GLP-1
Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010
Drucker J. et al. Biology of incretins: GLP1 and GIP. Gastroenterology. 2007 (132)
Acción del GLP-1
DPP4 (dipeptidil peptidasa 4)
• DPP4 o CD26• Escisión región N-terminal GLP-1 y
GIP• Proteasa de serina, escinde
dipéptidos (alanina o prolina)▫ GLP-1 alanina 2° posición
• Expresa en múltiples tejidos, asociada a las membranas y en forma soluble
Martin H. et al. Incretin based therapies review of the physiology, pharmacology and emerging clinical experience. Internal medicine journal. 2011 (41)
Metabolismo
VM GLP-1 2 min, metabolito 5 min
Metabolitos - GLP-1 (9-37) - GLP-1 (9-36)NH2
Eliminados vía renal
Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010
Polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP)
GIP
Campbell J. et al. Pharmacology, physiology and mechanisms of incretin hormone action. Cell metabolism review. 2013
42 aa, residuo alanina posición 2
• secreción insulinaSecretado células K duodeno y yeyuno proximal SNC • VM 7 min sanos y 5 min en
DM2Metabolito GIP (3-42) eliminado vía renal
Estructura
Cr 17q21.3-22
Péptido señal Sin función
Péptido N-terminal Sin función
GIP Insulina y glucagón
Péptido C-terminal Sin función
PC1/3
Finan B. et al. Reappraisal of GIP Pharmacology for Metabolic Diseases. Trends in molecular medicine. 2016
Secreción GIP• secreción grasas y carbohidratos• Secreción depende índice absorción• Promotores expresión GIP: CREB, factores de transcripción (Sp1,
AP-1, AP-2, Pdx1)
Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010 (1)
Finan B. et al. Reappraisal of GIP Pharmacology for Metabolic Diseases. Trends in molecular medicine. 2016
Receptor GIP
• Cr 19q13.3, 14 exones.
• GIPR expresión DM2• Activación cAMP,
PI3K, PKA, PKB, MAPK y calcio
• Sufre fácil desensibilización y mutaciones.
Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010 (1)
Mecanismo de acción
Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010 (1)
Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010 (1)
Función GIP
Diferencias funciones GIP y GLP1
Seino Y. et al. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: similarities and differences. J Diabetes investigation. 2010
Aplicación terapéutica de las incretinas en DM2
DM2 y obesidad
La secreción de insulina estimulada por alimentos está en pacientes con DM2
Niveles GIP normal o elevados en DM2 a diferencia GLP-1 están disminuidos
[GLP-1] postprandial DM2 y obesos por secreción, leptina secreción, en ambas patologías hay resistencia a la leptina.
GIP efecto de incrementar la secreción glucagón que no es útil en DM2
Respuesta a administración de GIP está disminuida en DM2, GIPR
Martin H. et al. Incretin based therapies review of the physiology, pharmacology and emerging clinical experience. Internal medicine journal. 2011 (41)
Agonistas GLP-1R
Infusión GLP-1 normaliza perfil glucosa en Dm2
Administración picos glucosa, al secreción insulina y glucagón y vaciamiento gástrico
Disminución A1c 0.9-1.5%, glucosa postprandial y peso
Debido a su degradación rápida, se desarrollaron agonistas
Martin H. et al. Incretin based therapies review of the physiology, pharmacology and emerging clinical experience. Internal medicine journal. 2011 (41)
GLP-1Nativa
SNC apetito Náusea
GI Motilidad
Vaciamiento
Páncreas Glucagón Insulina
GLP-1AC
SNC apetito Náusea
GI Motilidad
Vaciamiento
Páncreas Glucagón Insulina
GLP-1AP
SNC apetito Náusea
GI
Páncreas Glucagón Insulina
Parámetro Acción corta Acción prolongada
Fármacos Exenatide Lixisenatide
AlbiglutideDulaglutide Exenatide-LARLiraglutide
VM 2-5 h 12 h- días HbA1C 0.7-1.5% 0.78-1.5Glucosa ayuno
Moderada Fuerte
GPP Fuerte Moderada Insulina ayuno
Moderada Fuerte
Insulina PP Moderada Glucagón Vaciamiento gástrico
No efecto
TA Un poco mayor
FC 0-2 lpm 2-5 lpmPeso 1-5 kg 2-5 kgNáusea 20-50% 20-40%
atenuación
Agonistas del receptor de GLP-1
Meier J. GLP-1 receptor agonist for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature. 2012
Monstruo de G
ila
Haga clic en el icono para agregar una imagen
• Exendin-4 (Exenatide), péptido 39 aa.
• Similitud GLP-1 humano 53%, potente agonista del GLP-1R
• Contiene glicina posición 2, no substrato DPP4
• 10-100 veces mas potente que el nativo
• A1c, glucosa y pre y postprandial, mejoró función célula B; nausea
• No hipoglucemia• Disminución de 2.8 kg
peso• 40% desarrollan
anticuerpos pero éstos no afectaron respuesta.
Agonistas GLP-1R
Meier J. GLP-1 receptor agonist for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature. 2012
Agonistas GLP-1R
Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010
Liraglutide • GLP-1 humano con sustitución 1 aa, unión de una cadena acil
del ácido graso palmitoil posición 26, une no covalentemente albúmina incrementando la VM
• glucosa ayuno 70 mg/dl, A1C -0.80%
Brubaker P. Minireview: Update on Incretin Biology: Focus on Glucagon-Like Peptide-1. JCEM. 2010
Agonistas GLP-1R
Meier J. GLP-1 receptor agonist for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nature. 2012
DPP4 (dipeptidil peptidasa 4)
• DPP4 o CD26• Enzima encargada de la
escisión región N-terminal GLP-1 y GIP
• Proteasa de serina, escinde dipéptidos en regiones que contengan alanina o prolina posición 2
• Asociada a las membranas y también en forma soluble
• La inhibición incrementa niveles de GLP-1 y GIP después de los alimentos incrementando secreción insulina
Martin H. et al. Incretin based therapies review of the physiology, pharmacology and emerging clinical experience. Internal medicine journal. 2011 (41)
DPP4
• Cr 2 q24.3 • Glucoproteína 766 aa, 26 exones,
codificada principalmente por exones 21 y 22
• Dos sitio s de unión a substrato • Regiones:
▫ Región citoplasmática: N-terminal 1-6 aa
▫ Región transmembrana 7-28 aa▫ Región extraceular 29 al 766
Dominio catalítico, región C-terminal, enzima con centro activo exterior
Área rica cisteína
Mulvihill E. et al. Pharmacology, Physiology, and Mechanisms of Action of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. JCEM. 2014
• DPPIV enzima multifuncional: peptidasa, receptor, proteína coestimuladora
• DPP4 pertenece grupo de familia enzimas DPP8 y 9 y proteina activadora de fibrobastlos 2
• Inhibidores formación de interacciones no covalentes en región catalítica
• Formación complejo enzima-inhibidor reversible
Mulvihill E. et al. Pharmacology, Physiology, and Mechanisms of Action of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. JCEM. 2014
DPP4
Mecanismo acción inhibidores DPP4
DPP4 in diabetes Diana Röhrborn. Frontiers in immunology. 2015
Inhibidores DPP4
Mulvihill E. et al. Pharmacology, Physiology, and Mechanisms of Action of Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors. JCEM. 2014
GLP-1 vs inhibidor DDP4
•DPP4 resultan en menores niveles de GLP-1 que la administración eoxógena de GLP-1 análogos.
Dharmalingam M. Efficacy and tolerability of GLP-1 agonists in patients with type 2 diabetes mellitus: an Indian perspective. Ther Adv Endocrinol Metab. 2014
Recommended