View
2
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
poPRENATÁLNÍ VÝVOJ LIDSKÉHO ORGANISMU
Vývoj jedince je komplexní proces, na kterém se podílejí genetické faktory a vliv vnějšího
prostředí. Zahrnuje oplodnění, prenatální a postnatální období. Celé postnatální údobí
provází stárnutí organismu s různým dopadem na jednotlivé orgány. Život jedince je
limitovaný.
Infertilita, sterilita
Schopnost reprodukce patří mezi základní projevy života, ale mít děti není samozřejmé. Až
15% manželství je bezdětných. Infertilita zahrnuje v širším slova smyslu všechny situace, kdy
se nedaří reprodukci realizovat až do porodu. Samostatnou podskupinou je vlastní sterilita –
neplodnost. Asi v 35% je příčina na straně ženy, v 35% na straně muže, v 25% se jedná o
kombinaci negativních faktorů u obou partnerů a v 5% se nepodaří příčinu zjistit. Na rozdíl od
spontánních potratů a vrozených vad jsou příčinou sterility především zevní vlivy (např.
infekce) a jen zřídka příčiny genetické (např. Klinefelterův syndrom s azoospermií). Úspěšné
početí však ještě nezaručuje zdárný vývoj plodu. Relativně velký počet neúspěšných gravidit
lze vysvětlit složitostí regulačních mechanismů, které rozhodují o vývoji jedince.
Z experimentů můžeme odvodit, že i u člověka více než 30% vajíček, která byla v kontaktu se
spermiemi, neniduje a těhotenství tak nevzniká. Genetickou příčinou mohou být například
monosomie autosomů, které v průběhu meiózy vznikají stejně často jako trisomie, ale které
v pozdějších stádiích vývoje zárodku nenacházíme (jsou pro embryo letální). Z rozpoznaných
těhotenství končí asi 15% časným spontánním potratem. Příčinou je nejčastěji porucha vývoje
zárodku. U 60% časně potracených plodů můžeme prokázat chromosomální aberace.
Spontánním potratem končí až 80% těhotenství s plodem s trisomií 21 a 95-100% těhotenství
s plodem s jinou autosomální trisomií nebo polyploidií. Opakované spontánní potraty jsou
důvodem ke genetickému a zejména cytogenetickému vyšetření manželů. Až u 10%
vyšetřených dvojic prokazujeme chromosomální aberace. Mezi negenetické příčiny infertility
můžeme zařadit některé děložní abnormality, patologické imunitní reakce, poruchy krevního
oběhu v placentě apod.
Asistovaná reprodukce
Postupem času neustále přibývá párů využívajících možností, které nabízí reprodukční
medicína. Ve specializovaných centrech je dvojicím poskytnuta komplexní péče a podrobné
vyšetření s následnou léčbou. Některé příčiny sterility lze odstranit operativně (např.
obnovení průchodnosti pohlavního ústrojí mikrooperací) nebo farmakologicky (např. úprava TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
hormonálních hladin). Pokud nelze zajistit podmínky pro spontánní graviditu, přichází
v úvahu asistovaná reprodukce. Jednotlivé postupy se liší podle konkrétní příčiny. U
mužské sterility rozlišujeme situaci, kdy muž žádné spermie nevytváří (například
Klinefelterův syndrom). Pak je možné umělé oplodnění ženy spermiemi anonymního dárce.
Tento postup je možný i v případě, že muž je nositelem vlohy nebo chromosomální přestavby,
kterou nechce přenést na potomstvo.
IVF, in vitro fertilizace (oplodnění ve zkumavce) se provádí nejčastěji při ženské sterilitě
způsobené neprůchodností vejcovodů. Po hormonální stimulaci dozrává ve vaječníku ženy
více vajíček současně. Pod ultrazvukovou kontrolou jsou odsáta, přenesena do roztoku a
kontaktována se spermiemi. Dělící se embrya (1-2, vzácně více) jsou přenesena do dělohy.
Ostatní embrya jsou zamražena pro použití v dalším cyklu v případě neúspěchu.
Pravděpodobnost těhotenství po přenosu embryí do dělohy je přibližně 30%. Pokud vajíčka
ženy nedozrávají nebo v případě genetického rizika ze strany ženy, lze použít vajíčka
dárkyně. Postup není upraven zákonem ani normou a je spojen se závažnými etickými
problémy.
V současné době je stále častěji používána metoda ICSI – intracytoplasmatická injekce
spermie. Jedná se o vpravení spermie přímo do vajíčka. Používá se zejména při výrazně
patologickém nálezu ve spermiogramu, kdy je počet spermií velmi nízký nebo spermie nejsou
pohyblivé.
Metody asistované reprodukce přinášejí nové možnosti řešení problémů s reprodukcí, ale
také odkrývají řadu etických otázek. Diskuse o etických otázkách jsou například vedeny
kolem provádění preimplantační diagnostiky – PGD, kdy ve stádiu 8 buněk jsou 1-2 buňky
odebrány a vyšetřeny na chromosomální odchylky (metodou FISH) nebo některá geneticky
podmíněná onemocnění (Metody molekulární genetiky). K přenosu do dělohy jsou pak
použita vybraná embrya bez prokázané genetické vady.
Prenatální období
Prenatální vývoj je možné rozdělit na tři hlavní stádia. Preembryonální stádium (zygota až
blastocysta), to znamená období do šestého dne po oplození. Embryonální stádium je
období od 1. týdne po oplození do konce 8. týdne. Fetální stádium začíná od 8. týdne
těhotenství a trvá do porodu.
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
V období mezi třetím až desátým týdnem po oplodnění se diferencují základy jednotlivých
orgánů (organogeneze). V dalších týdnech se dotváří vnitřní struktura a diferenciace orgánů
plodu (histogeneze) a aktivuje jejich metabolismus (funkční zrání).
a) Preembryonální stádium
Vývoj jedince začíná oplodněním vajíčka spermií (zygota). Oplodněné vajíčko se rýhuje a
putuje vejcovody do dělohy. V té době může z každé buňky vzniknout samostatný zárodek.
V tomto období vede náhodné rozdělení zárodku ke vzniku jednovaječných dvojčat.
Z oplodněného vajíčka vznikne mitotickým dělením do tří dnů shluk 12 - 16
nediferencovaných buněk (morula).
Přibližně 6. den po oplodnění se plodové vejce usazuje v děloze (nidace) a prochází stádiem
blastuly. Dalším buněčným dělením a diferenciací (blastogeneze) se vytvoří vnitřní
embryoblast, ze kterého vzniká embryo a vnější trofoblast, ze kterého vzniká placenta.
Rýhování a blastogeneze závisí na polární organizaci cytoplasmatických struktur zygoty.
Polarita ale nepodmiňuje vznik a odlišnost buněčných linií, morfologických struktur atp.
Embryonální vývoj je řízen skupinami genů HOX a PAX (viz dále).
Na genotypu potomka se oba rodiče podílejí vybavením svých pohlavních buněk. Pohlavní
buňka každého z rodičů přináší haploidní sadou jaderných chromosomů, kdy pro některé geny
(alely) je podstatný jejich původ (maternální nebo paternální, viz Genomický imprinting).
Spermie vnáší do zygoty pouze sadu otcovských jaderných chromosomů. Vajíčko, které je
největší lidskou buňkou (průměr 0.1 mm), přináší nejen sadu mateřských jaderných
chromosomů, ale i cytoplasmu s množstvím zásobních látek a všechny mitochondrie. DNA
mitochondrií tvoří jen asi 2% z celkového množství DNA buňky, ale dnes známe několik
desítek chorob, které jsou vyvolány mutacemi mitochondriální DNA a dědí se pouze přes
matku (maternální, matroklinní dědičnost).
Rozdíly v genové expresi mezi alelami mateřského a otcovského původu jsou důsledkem
genomického (parentálního) imprintingu (viz Epigenetika). Imprinting vyvolává inaktivaci
příslušné části DNA (inaktivaci určitých genů), nemění však její sekvenci. Celý proces
ontogeneze je řízen řetězcem genů. Prvé geny jsou aktivovány již v průběhu zrání vajíčka a
spermie. V této době (před fertilizací) nastává již imprinting, který určuje aktivitu některých
genů zděděných od otce nebo od matky.
Význam kombinace mateřské a otcovské sady chromosomů pro normální vývoj zygoty je
nezbytný pro normální vývoj jedince. U lidského zárodku s třemi sadami chromosomů
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
(triploidie) končí těhotenství neúspěšně. Po oplodnění vajíčka dvěma spermiemi dochází
k nadměrnému růstu trofoblastu a cystickým změnám placenty (parciální mola). Při
nondisjunkci sad chromosomů během oogeneze (viz Meióza), a oplodnění vajíčka
s nadpočetnou mateřskou sadou chromosomů, je porušen vývoj zárodku a placenta bývá malá.
b) Embryonální stádium
Embryoblast se diferencuje na tři zárodečné listy - ektoderm, entoderm a mesoderm. Tím
jsou vytvořeny základy pro tvorbu tkání a orgánů. Během embryonálního stádia se diferencují
buňky, nastává shlukování buněk, vytvářejí se tělní osy kranio-kaudální a dorso-ventrální,
formují se tkáně a orgány.
c) Fetální stádium
Toto období je charakterizováno rychlým růstem a zráním plodu.
Genetická kontrola vývoje
Ontogeneze představuje řadu morfologických a funkčních procesů, které jsou přesně
naprogramovány, probíhají v určeném pořadí (v přesně určeném čase a prostoru). Narušení
posloupnosti procesů ontogeneze má za následek vznik vývojových vad nebo může vést až
k zániku plodu.
Genom zygoty a později každé buňky obsahuje úplnou genetickou informaci (totipotence).
Genetická výbava je však v různých etapách vývoje různě využívána. Některé geny se
transkribují kontinuálně (např. pro metabolické a reprodukční funkce), jiné jsou aktivovány
jen ve vztahu k specializované funkci buňky, jinak je jejich transkripce inhibována. S represí
a derepresí genů souvisí embryonální indukce - interakce mezi různými buňkami a tkáněmi.
Jedna tkáň má určující vliv na diferenciaci jiné tkáně. Například u obratlovců
chondromezodermová tkáň podněcuje tvorbu částí centrálního nervového systému
z ektodermu, který leží nad ním.
Dosud je známo jen několik skupin genů, které se podílejí na řízení kaskády pochodů
embryonálního vývoje. Mezi nejvýznamnější objev patří definice funkce homeotických genů -
u člověka nazývaných rodina HOX genů (homeoboxy).
HOX geny
Hox geny jsou komplexy regulačních genů, které řídí embryonální vývoj. Jsou odpovědné za
základní životní funkce. Pořadí genů v komplexu není náhodné. Geny jsou v komplexu TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
uspořádány v pořadí orientovaném jako předozadní tělní osa a v tomto pořadí jsou i postupně
transkribovány.
V lidském genomu se nacházejí na různých autosomech čtyři komplexy HOX genů. Každá
skupina HOX genů se skládá ze série těsně vázaných genů (v současnosti je známo více než
deset genů v jednotlivých komplexech). V každém komplexu HOX genů je přímý lineární
vztah mezi pozicí genu a jeho dočasnou prostorovou expresí, což dokazuje velmi důležitou
úlohu v časné embryogenezi.
Komplex HOX-A je lokalizován na chromosomu 7, HOX-B na chromosomu 17, HOX-C na
chromosomu 12, HOX-D na chromosomu 2. Jejich exprese je odlišná jak v čase, tak
v prostoru. Mezi HOX geny existuje regulační hierarchie. Určité geny jsou aktivní pouze
v určitých obdobích vývoje organismu. Zajišťují molekulární mechanismy podmiňující
embryonální vývoj ve směru předozadní tělové osy (anteroposterior axis).
HOX geny regulují transkripci mnoha různých cílových genů. Produkty HOX genů jsou
proteiny zvané transkripční faktory. Transkripční faktory se váží na specifické regulační
sekvence DNA cílových genů, tvoří s nimi komplexy a zahajují jejich transkripci.
Transkripční faktory mohou tedy aktivací "zapínat" geny nebo represí "vypínat". To vede k
regulaci základních procesů embryogeneze jako je segmentace, indukce, migrace buněk,
diferenciace a geneticky programovaná buněčná smrt buněk (apoptóza). Produkty HOX genů
podmiňují organogenezi neurální trubice, ledvin, plic, střeva, zárodečných buněk apod. Jimi
kódované transkripční faktory mohou v sousedních buňkách spouštět transkripci několik
různých genů (parakrinní signalizace, viz Buněčná signalizace).
V některých genech HOX komplexů byly nalezeny mutace vedoucí ke vzniku vývojových
vad. Komplex mutací zahrnující strukturní aberaci del(4p), mutaci v genu HOX A/7, který je součástí komplexu
HOX-A, a mutace v dalších genech je příčinou Wolf-Hirschhornova syndromu. Wolf-Hirschhornův syndrom
se projevuje retardací růstu, mikrocefalií, rozštěpy rtu a patra, defekty srdce a mentální retardací.
Mutace genu HOX-D/13 (z komplexu HOX-D genů) je příčinou synpolydaktylie. Je to semidominantně
podmíněný znak. Heterozygoti mají srostlé články dvou prstů a navýšení prstů rukou i nohou. Homozygoti jsou
těžce postižení (komplex různých vývojových vad).7.2.1.
PAX geny (PAIRED-BOX GENY)
PAX geny jsou další skupinou regulačních genů. Obdobně jako HOX geny kódují
transkripční faktory. U člověka bylo identifikováno 8 PAX genů se zásadním významem pro
morfogenezi. Mutace v PAX genech jsou odpovědné za poruchy vývoje menšího spektra TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
orgánů než mutace HOX genů. Rozdílné mutace nebo přestavby v různých oblastech téhož
PAX genu mohou vyvolat odlišné vývojové vady.
Gen PAX 6 reguluje tvorbu neurální tkáně, která se podílí na formaci oka. Mutace genu PAX 6 způsobuje
absenci duhovky (aniridia). Mutace genu PAX 3 (AD) je příčinou vzniku Waardenburgova syndromu, což je
hluchota, bílý pramen vlasů a heterochromie iris.
Pohlavní diferenciace
Pohlaví jedince je určeno heterochromosomy X a Y. Přítomnost Y chromosomu
vede k vývoji mužského pohlaví nezávisle na počtu X chromosomů. Absence Y chromosomu
vede ke vzniku ženského pohlaví. Ačkoliv pohlavní chromosomy jsou přítomny od oplození,
k pohlavní diferenciaci dochází až okolo šestého týdne embryonálního vývoje. Do tohoto
období jsou v embryonálních gonádách přítomné základy obou typů gonád - jak Müllerovy,
tak Wolffovy vývody.
Na Y chromosomu je lokalizován gen SRY (sex - determining region of the Y chromosome -
pohlaví určující oblast). Jakmile je SRY gen transkribován, začne se vyvíjet dřeň (medula)
nediferencovaných gonád. Vzniknou varlata (testes), ve kterých produkují Leydigovy buňky
testosteron. To vede ke stimulaci Wolffových vývodů, které vytvoří mužské vnitřní genitálie,
a maskulinizaci vnějších genitálií. Müllerovy vývody zaniknou vlivem hormonů, které
produkují testes. Jestliže v genomu není SRY gen přítomen, vyvíjí se kortex
nediferencovaných gonád v ovaria. Z Müllerových vývodů se vyvinou ženské vnitřní
genitálie. Wolffovy vývody zaniknou. Sexuální diferenciace je kompletní do 12. – 14. týdne
těhotenství.
Inaktivace chromosomu X
U ženských zárodků dochází v časném období embryonálního vývoje (asi 12. den
embryogeneze) k inaktivaci jednoho ze dvou X chromosomů. Většina genů inaktivovaného
X chromosomu není transkribována. To zajišťuje u obou pohlaví shodné množství produktů
genů lokalizovaných na X chromosomu. Chromosom Y má odlišnou genetickou výbavu než
heterochromosom X. Pouze malý úsek chromosomu X a Y je geneticky shodný. Je to tzv.
pseudoautosomální oblast. Geny lokalizované v pseudoautosomální oblasi chromosomů X a
Y se chovají obdobně jako geny lokalizované na homologním páru autosomů. U mužů i u žen
mají tyto geny aktivní obě kopie (alely).
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Chromosom Y je zejména odpovědný za determinaci samčích pohlavních znaků. Naopak
chromosom X obsahuje bohatou genetickou výbavu, je zde lokalizována celá řada genů
důležitých pro existenci organismu.
Inaktivace chromosomu X je v počátku náhodný jev. Při dalších děleních buněk je
původně náhodná inaktivace buď paternálního nebo maternálního chromosomu
zachovávána. V buňkách je tedy vždy aktivní pouze jeden X chromosom, buď paternálního
nebo maternálního původu. Odlišnost buněčných linií je zřejmá u žen, které mají v genu
lokalizovaném na chromosomu X heterozygotní genotyp (X+X-). Důsledkem inaktivace
chromosomu s dominantní alelou (X+) nebo recesivní alelou (X-) sledovaného genu je
v tkáních a orgánech buněčný mozaicismus. Pravděpodobnost aktivity jednoho nebo druhého
X je za normálních podmínek 50%. Tento jev poprvé popsala Mary Lyonová, proto je též pro
inaktivaci užíván termín lyonizace. Inaktivovaný chromosom X je patrný v jádře v interfázi
jako tzv. X chromatin (synonymum – sex chromatin, heterochromatin, Barrovo tělísko), který
leží u jaderné membrány.
U člověka můžeme inaktivaci jednoho nebo druhého X chromosomu pozorovat například
u onemocnění anhidrotická ektodermální dysplasie. Je to porucha vývoje potních žláz
v pokožce podmíněná recesivní mutací genu (X-), který je lokalizován na chromosomu X.
U heterozygotních žen jsou v některých okrscích pokožky potní žlázy vyvinuté a v jiných
okrscích potní žlázy v pokožce chybí. Chybění potních žláz je v okrscích pokožky, kdy je
v buňkách inaktivovaný chromosom X nesoucí dominantní alelu (X+) a aktivní je chromosom
nesoucí recesivní alelu (X-). Okrsky pokožky s vyvinutými potními póry mají naopak aktivní
chromosom nesoucí dominantní alelu (X+), inaktivován je chromosom s recesivní alelou (X-).
U heterozygotních žen je na otiscích prstů (potících se) patrné střídání míst s potními žlázami
a bez nich.
X chromatin (Barrovo tělísko, heterochromatinové tělísko)
Inaktivovaný chromosom X je prokazatelný ve světelném mikroskopu v interfázním jádře
ženy u jaderné membrány jako heterochromatinové tělísko. Inaktivace je řízena X-
inaktivačním centrem XIST (X-inactive specific transcript). Inaktivované geny mají v oblasti
promotoru 5-methylcytosin a navíc dochází k modifikaci histonů. 10-15% genů inaktivaci
uniká, část z nich jsou geny lokalizované v pseudoautosomální oblasti.
V jádře je vždy aktivní pouze jeden X chromosom. Žena s karyotypem 46,XX má tedy
v interfázním jádře jedno heterochromatinové tělísko, muž žádné.
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Například u Klinefelterova syndromu (47,XXY) se barví jeden X heterochromatin,
u Turnerova syndromu (45,X) není přítomen.
Pro zjištění počtu Barrových tělísek se vyšetřují nedělící se buňky získané ze stěru ústní
sliznice.
Vrozené vady
Vrozené vady (VV; přítomnost vady v okamžiku narození) postihují 3 - 8% dětí. Vznik VV
může být vyvolán buď změnami genetické informace (mutace), nebo ovlivněním realizace
genetického programu vlivy prostředí. Exogenní faktory, které vyvolávají vznik vrozených
vad, nazýváme teratogeny. VV podle příčiny můžeme rozdělit do 4 základních skupin:
a) chromosomální aberace - postihují asi 0.5% novorozenců.
Jsou to trisomie (např. Downův syndrom), monosomie (např. Turnerův syndrom) a
strukturní aberace (např. delece – syndrom „kočičího křiku“, deleční forma Turnerova
syndromu). Chromosomální aberace vznikají většinou jako nové mutace (viz
Cytogenetika).
b) monogenně dědičné vady - postihují asi 0,5% novorozenců.
Mohou se dědit nebo vzniknout jako nové mutace. Příkladem vady s dominantní
dědičností je polydaktylie - zvýšený počet prstů. Vada s recesivní dědičností je například
kongenitální adrenální hyperplázie (dříve termín adrenogenitální syndrom). Je to porucha TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
syntézy kortikoidů v nadledvinkách s následnou hyperprodukcí androgenů a maskulinizací
ženských plodů. Příkladem X vázané dědičnosti je androgenní insensivita (dříve termín
testikulární feminizace). Androgenní insensivita je porucha ontogeneze pohlaví. Při karyotypu
46,XY se vyvíjí ženský fenotyp, nevyvíjejí se však ovaria, děloha a vejcovody. Postižení
jedinci mají nesestouplá varlata, která produkují testosteron, ale na jejich buňkách nejsou
přítomné funkční receptory pro tento hormon.
Riziko opakování monogenně dědičné vady v rodině závisí na typu dědičnosti (viz
Mendelovská dědičnost).
c) multifaktoriálně dědičné vady - jsou nejčastější a postihují 3 - 5% novorozenců.
Na jejich vzniku se podílí dědičná dispozice a vlivy prostředí. Nejčastější jsou vrozené
srdeční vady (až 0.5% novorozenců), rozštěpy rtu a patra a rozštěpy neurální trubice. Riziko
opakování závisí zejména na jejich výskytu v populaci a počtu postižených v rodině (viz
multifaktoriální dědičnost).
d) exogenně podmíněné - postihují asi 0.2% novorozenců.
Etiologie se obtížně prokazuje, pokud není pro určitý exogenní faktor postižení typické.
Např. u alkoholového syndromu jsou typické úzké oční štěrbiny a psychomotorická retardace.
Hydantoinový syndrom je asociovaný s rozštěpy rtu a patra. U obou výše uvedených
syndromů je určení syndromu spojené se znalostí anamnézy rodiče jako je příjem alkoholu u
alkoholového syndromu a léčba epilepsie v graviditě u hydantoinového syndromu.
Teratogeny a jejich působení
Konečný následek působení teratogenu na vývoj plodu závisí na teratogenu, intenzitě a době
jeho působení, na genotypu plodu i matky a období embryogeneze, kdy teratogen působil.
a) Fyzikální vlivy
Radioaktivní záření je významné teprve u velkých dávek záření, které se používají
například při léčení nádorů. Nepříznivě může ovlivnit vývoj plodu i vysoká teplota (nad
39°C) při horečnatém onemocnění matky, saunování, nadměrném slunění.
b) Chemické látky
Potenciálními teratogeny jsou všechny látky s mutagenním účinkem. Pozorně musí být
hodnoceny možné teratogenní účinky léků. Před uvedením nového léku na trh, je
prováděno podrobné testování jeho možných nežádoucích účinků včetně účinků na vývoj TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
plodu. Vlastní teratogenní účinek byl z širokého spektra léků prokázán jen u malého počtu
z nich, ale přesto se doporučuje užívat léky v těhotenství co nejméně a po předchozí
konzultaci s lékařem. Mezi prokázané teratogeny patří thalidomid, isotretinoin, warfarin,
carbamazepin, některá antiepileptika (phenytoin, kys. valproová), cytostatika a jiné.
Contergan (Thalidomid) byl v letech 1958 - 1962 v SRN distribuován jako spolehlivý lék
pro uklidnění. Tehdejší testy teratogenní účinky thalidomidu neodhalily a distribuce léku byla
zastavena teprve po narození více než 10 000 dětí s malformacemi končetin, uší a dalšími
vadami. Po této tragédii ve farmaceutickém průmyslu došlo celosvětově ke zpřísnění testů na
potenciální teratogenní účinky.
Léčba epilepsie kombinacemi antiepileptik je spojena až s 10% rizikem postižení plodu VV.
Nejčastěji způsobují rozštěpy rtu a patra. Léčba přísně kontrolovanými dávkami jednoho léku
má riziko nepoměrně menší. Změnu léčby je třeba provést ještě před graviditou.
U některých dalších látek jsou popisovány jejich toxické účinky na vývoj plodu. Z běžně
konzumovaných látek je to např. alkohol. Nejnižší množství alkoholu, které může poškodit
vývoj plodu je sporné, proto se doporučuje těhotným ženám alkoholické nápoje nepít vůbec.
c) Infekce
Nejvyšší riziko pro plod přináší infekce matky a plodu na počátku gravidity. Přítomnost
protilátek v krvi matky po prodělaném onemocnění nebo očkování před graviditou plod
zpravidla před infekcí chrání. K nejvýznamnějším teratogenům patří viry - virus zarděnek
(postižení CNS, srdeční vady), herpes virus, cytomegalovirus, HIV, z dalších infekcí
toxoplazmóza (oční vady, CNS). Proti zarděnkám jsou dospívající dívky očkovány.
d) Nemoci matky
Nerozpoznané nebo nedostatečně léčené nemoci matky mohou nepříznivě ovlivnit podmínky,
ve kterých se plod vyvíjí, a způsobit vznik VV. Během gravidity jsou léčeny stavy, které
ohrožují život matky, a které jsou nebezpečné pro vývoj plodu. Jsou to např. hypertenze,
diabetes mellitus (cukrovka) nebo infekce s vysokými horečkami, které mohou být
nebezpečnější než vlastní podání léků.
Diabetičky mají zvýšené riziko spontánních potratů a porodů novorozenců např. se srdeční
vadou. Pro snížení rizika poškození plodu je vhodné již před početím stabilizovat jejich stav a
zajistit vhodnou terapii matky, aby nedocházelo ke kolísání glykémie. TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Dalším příkladem je fenylketonurie matky, kdy zvýšená hladina fenylalaninu v krvi matky
působí negativně na vyvíjející se CNS plodu (viz Mendelovská dědičnost, AR onemocnění).
Prevence vrozených vad
Narození dítěte s VV je zátěž pro rodinu i závažný zdravotnický problém. Proto je péče o
těhotné zaměřena i na prevenci a časnou diagnostiku postižení plodů. Prevenci VV můžeme
rozdělit na prekoncepční, prenatální a v některých případech i perinatální a postnatální.
a) Prekoncepční (primární) prevence
Prekoncepční prevence je zaměřena na zhodnocení možných rizik před graviditou a prevenci
početí postiženého plodu. Doporučujeme ochranu před mutageny (např. nepracovat na
rizikových pracovištích) a genetickou konzultaci, pokud je v rodině již VV někdo postižen.
Genetická konzultace umožňuje budoucím rodičům rozhodování o rodičovství na základě
informací o možných rizicích a o možnostech prekoncepční péče a prenatální diagnostiky
jako je analýza konkrétních genetických odchylek na chromosomální nebo molekulárně
genetické úrovni vyskytujících se v daných rodinách.
Prekoncepční a perikoncepční péče je zaměřena na vytvoření optimálních podmínek pro
koncepci a těhotenství - vyléčení nebo kompenzaci zjištěných gynekologických odchylek i
nemocí budoucí matky, ochrana před teratogeny (domácnost, pracoviště), úprava
životosprávy a vitaminoterapie (zejména vitamin C a kyselina listová). V současné době je
kladen důraz na plánované rodičovství. Prekoncepční péče snižuje riziko multifaktoriálně
dědičných VV, chromosomálních aberací a exogenně podmíněných VV. Příkladem může být
podávání kyseliny listové alespoň měsíc před početím a v prvních měsících gravidity. Tak
došlo v naší populaci ke statisticky významnému snížený výskytu rozštěpových vad neurální
trubice (anencephalus, spina bifida).
b) Prenatální (sekundární) prevence
Prenatální prevence je zaměřena na časnou diagnostiku závažných VV, zejména
chromosomálních aberací a neléčitelných vrozených vad. Po zjištění rizika těžkého postižení
plodu může matka do 24. týdne požádat o ukončení gravidity. Pokud není plod životaschopný
a je jednoznačně prokázána diagnóza, je možné ukončení těhotenství i po 24. týdnu gravidity.
Základní péči a vyšetření v průběhu těhotenství zajišťují gynekologové. Patří sem rodinná a
osobní anamnéza, vyšetření krevních skupin, opakovaná ultrazvuková vyšetření a tzv.
biochemický skrínink (stanovení hladin některých látek, markerů, v séru matky). Při zjištění TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
zvýšeného rizika poškození vývoje plodu, jako je výskyt vrozených vývojových vad v rodině,
vyšší věk matky v době porodu, odchylky vývoje plodu patrné při ultrazvukovém vyšetření
nebo nález nízkých či naopak vysokých hladin biochemických markerů v séru matky, je třeba
vyšetření na specializovaném pracovišti (oddělení lékařské genetiky, centrum fetální
medicíny apod.).
Skríninkové vyšetření biochemických markerů v těhotenství pomáhá stanovit zvýšené
riziko postižení plodu chromosomálními aberacemi nebo rozštěpovými vadami neurální
trubice a břišní stěny. Provádí se u všech těhotných v 16. týdnu gravidity (tzv. skrínink
druhého trimestru) a obvykle se stanovují hladiny AFP (alfafetoproteinu), HCG (lidského
choriového gonadotropinu) a uE3 (nekonjugovaného estriolu) v séru matky. Zvýšení hladiny
HCG spolu se snížením AFP upozorňuje na riziko chromosomálních aberací. Pozitivní
výsledek biochemického testu ještě neznamená postižení plodu, je však indikací k cílenému
chromosomálnímu vyšetření.
V poslední době nabývá na významu skríninkové vyšetření v prvním trimestru s možností
prenatální diagnostiky chromosomálních vad, především Downova syndromu, v časnějších
stádiích gravidity. Toto vyšetření není dosud skríninkem v pravém slova smyslu, neboť se
neprovádí u všech těhotných. Test zahrnuje stanovení určitých biochemických markerů
(PAPP-A, což je plasmatický protein vyskytující se u těhotných žen v prvním trimestru
těhotenství a stanovení volné β-podjednotky HCG) zároveň s ultrazvukovým vyšetřením tzv.
šíjového projasnění (nuchální translucence) v 12. týdnu gravidity.
Pozitivní výsledky skríninkových vyšetření, věk matky nad 35 let v době porodu, nález
abnormalit při ultrazvukovém vyšetření plodu a další rizikové faktory jsou indikací
k cílenému vyšetření plodu – prenatální diagnostice. S jednotlivými možnostmi prenatální
diagnostiky a jejich případnými riziky by měli být budoucí rodiče seznámeni během genetické
konzultace, aby se mohli svobodným a informovaným způsobem rozhodnout o dalším
postupu. Metody prenatální diagnostiky jsou zejména podrobné ultrazvukové vyšetření na
specializovaných pracovištích a vyšetření karyotypu plodu. Buňky plodu jsou nejčastěji
získány odběrem plodové vody v 16. – 18. týdnu – amniocentéza, dále pak odběrem krve
plodu z pupečníku (po 20. týdnu) – kordocentéza nebo biopsií trofoblastu – odběr
choriových klků v 10. - 12. týdnu. Získané buňky plodu jsou kultivovány a následně
cytogeneticky zpracovány (viz Cytogenetika).
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Stále významnější je možnost analýzy DNA plodu z buněk trofoblastu a časná molekulární
diagnostika závažných dědičných chorob (např. hemofilie).
Prenatální zjištění méně závažných VV umožňuje plánovat neodkladnou péči o novorozence
již před porodem a dosáhnout tak lepších léčebných výsledků.
c) Perinatální a postnatální (terciární) prevence
Perinatální prevence spočívá v zajištění fyziologického průběhu porodu a předcházení
možných komplikací ohrožujících plod (např. hypoxie – nedostatečné zásobování tkání
kyslíkem).
Postnatální prevence zahrnuje všechny postupy, které mohou odstranit nebo alespoň zmírnit
projevy VV a dalších patologických stavů dítěte. Příkladem je skrínink fenylketonurie
u novorozenců. Provádí se jednoduchým testem z krve (odběr z patičky novorozence) 4. – 5.
den po porodu. Při potvrzení nálezu fenylketonurie je nutné nasadit dietu s omezením
fenylalaninu aby se zabránilo poškození vývoje CNS.
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
TentoTento dokument
dokument slou
sloužžíí se so
uhlasem autora jako
se souhlasem autora jako
dodoplplňňkovýkový stu
dijnstu
dijníí materimateriáá
l l
ke studiu obor
ke studiu oborůů
VysokVysokéé šškoly ch
emicko
koly chemick
o--technologic
technologickkéé
v Praze.
v Praze.
Jeho pou
Jeho použžititíík jin
ým
k jiným úúčč
elelůům a dal
m a dalšíší šíšířřeneníí
bez souhlasu autora je zak
bez souhlasu autora je zakáázzáánono
Recommended