PRENATÁLNÍ VÝVOJ LIDSKÉHO ORGANISMU · poPRENATÁLNÍ VÝVOJ LIDSKÉHO ORGANISMUk Vývoj jedince je komplexní proces, na kterém se podílejí genetické faktory a vliv vnějšího

poPRENATÁLNÍ VÝVOJ LIDSKÉHO ORGANISMU

Vývoj jedince je komplexní proces, na kterém se podílejí genetické faktory a vliv vnějšího

prostředí. Zahrnuje oplodnění, prenatální a postnatální období. Celé postnatální údobí

provází stárnutí organismu s různým dopadem na jednotlivé orgány. Život jedince je

limitovaný.

Infertilita, sterilita

Schopnost reprodukce patří mezi základní projevy života, ale mít děti není samozřejmé. Až

15% manželství je bezdětných. Infertilita zahrnuje v širším slova smyslu všechny situace, kdy

se nedaří reprodukci realizovat až do porodu. Samostatnou podskupinou je vlastní sterilita –

neplodnost. Asi v 35% je příčina na straně ženy, v 35% na straně muže, v 25% se jedná o

kombinaci negativních faktorů u obou partnerů a v 5% se nepodaří příčinu zjistit. Na rozdíl od

spontánních potratů a vrozených vad jsou příčinou sterility především zevní vlivy (např.

infekce) a jen zřídka příčiny genetické (např. Klinefelterův syndrom s azoospermií). Úspěšné

početí však ještě nezaručuje zdárný vývoj plodu. Relativně velký počet neúspěšných gravidit

lze vysvětlit složitostí regulačních mechanismů, které rozhodují o vývoji jedince.

Z experimentů můžeme odvodit, že i u člověka více než 30% vajíček, která byla v kontaktu se

spermiemi, neniduje a těhotenství tak nevzniká. Genetickou příčinou mohou být například

monosomie autosomů, které v průběhu meiózy vznikají stejně často jako trisomie, ale které

v pozdějších stádiích vývoje zárodku nenacházíme (jsou pro embryo letální). Z rozpoznaných

těhotenství končí asi 15% časným spontánním potratem. Příčinou je nejčastěji porucha vývoje

zárodku. U 60% časně potracených plodů můžeme prokázat chromosomální aberace.

Spontánním potratem končí až 80% těhotenství s plodem s trisomií 21 a 95-100% těhotenství

s plodem s jinou autosomální trisomií nebo polyploidií. Opakované spontánní potraty jsou

důvodem ke genetickému a zejména cytogenetickému vyšetření manželů. Až u 10%

vyšetřených dvojic prokazujeme chromosomální aberace. Mezi negenetické příčiny infertility

můžeme zařadit některé děložní abnormality, patologické imunitní reakce, poruchy krevního

oběhu v placentě apod.

Asistovaná reprodukce

Postupem času neustále přibývá párů využívajících možností, které nabízí reprodukční

medicína. Ve specializovaných centrech je dvojicím poskytnuta komplexní péče a podrobné

vyšetření s následnou léčbou. Některé příčiny sterility lze odstranit operativně (např.

obnovení průchodnosti pohlavního ústrojí mikrooperací) nebo farmakologicky (např. úprava TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako

se souhlasem autora jako

dodoplplňňkovýkový stu

dijnstu

dijníí materimateriáá

l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů

VysokVysokéé šškoly ch

emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou

Jeho použžititíík jin

ým

k jiným úúčč

elelůům a dal

m a dalšíší šíšířřeneníí

bez souhlasu autora je zak

bez souhlasu autora je zakáázzáánono

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




hormonálních hladin). Pokud nelze zajistit podmínky pro spontánní graviditu, přichází

v úvahu asistovaná reprodukce. Jednotlivé postupy se liší podle konkrétní příčiny. U

mužské sterility rozlišujeme situaci, kdy muž žádné spermie nevytváří (například

Klinefelterův syndrom). Pak je možné umělé oplodnění ženy spermiemi anonymního dárce.

Tento postup je možný i v případě, že muž je nositelem vlohy nebo chromosomální přestavby,

kterou nechce přenést na potomstvo.

IVF, in vitro fertilizace (oplodnění ve zkumavce) se provádí nejčastěji při ženské sterilitě

způsobené neprůchodností vejcovodů. Po hormonální stimulaci dozrává ve vaječníku ženy

více vajíček současně. Pod ultrazvukovou kontrolou jsou odsáta, přenesena do roztoku a

kontaktována se spermiemi. Dělící se embrya (1-2, vzácně více) jsou přenesena do dělohy.

Ostatní embrya jsou zamražena pro použití v dalším cyklu v případě neúspěchu.

Pravděpodobnost těhotenství po přenosu embryí do dělohy je přibližně 30%. Pokud vajíčka

ženy nedozrávají nebo v případě genetického rizika ze strany ženy, lze použít vajíčka

dárkyně. Postup není upraven zákonem ani normou a je spojen se závažnými etickými

problémy.

V současné době je stále častěji používána metoda ICSI – intracytoplasmatická injekce

spermie. Jedná se o vpravení spermie přímo do vajíčka. Používá se zejména při výrazně

patologickém nálezu ve spermiogramu, kdy je počet spermií velmi nízký nebo spermie nejsou

pohyblivé.

Metody asistované reprodukce přinášejí nové možnosti řešení problémů s reprodukcí, ale

také odkrývají řadu etických otázek. Diskuse o etických otázkách jsou například vedeny

kolem provádění preimplantační diagnostiky – PGD, kdy ve stádiu 8 buněk jsou 1-2 buňky

odebrány a vyšetřeny na chromosomální odchylky (metodou FISH) nebo některá geneticky

podmíněná onemocnění (Metody molekulární genetiky). K přenosu do dělohy jsou pak

použita vybraná embrya bez prokázané genetické vady.

Prenatální období

Prenatální vývoj je možné rozdělit na tři hlavní stádia. Preembryonální stádium (zygota až

blastocysta), to znamená období do šestého dne po oplození. Embryonální stádium je

období od 1. týdne po oplození do konce 8. týdne. Fetální stádium začíná od 8. týdne

těhotenství a trvá do porodu.

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




V období mezi třetím až desátým týdnem po oplodnění se diferencují základy jednotlivých

orgánů (organogeneze). V dalších týdnech se dotváří vnitřní struktura a diferenciace orgánů

plodu (histogeneze) a aktivuje jejich metabolismus (funkční zrání).

a) Preembryonální stádium

Vývoj jedince začíná oplodněním vajíčka spermií (zygota). Oplodněné vajíčko se rýhuje a

putuje vejcovody do dělohy. V té době může z každé buňky vzniknout samostatný zárodek.

V tomto období vede náhodné rozdělení zárodku ke vzniku jednovaječných dvojčat.

Z oplodněného vajíčka vznikne mitotickým dělením do tří dnů shluk 12 - 16

nediferencovaných buněk (morula).

Přibližně 6. den po oplodnění se plodové vejce usazuje v děloze (nidace) a prochází stádiem

blastuly. Dalším buněčným dělením a diferenciací (blastogeneze) se vytvoří vnitřní

embryoblast, ze kterého vzniká embryo a vnější trofoblast, ze kterého vzniká placenta.

Rýhování a blastogeneze závisí na polární organizaci cytoplasmatických struktur zygoty.

Polarita ale nepodmiňuje vznik a odlišnost buněčných linií, morfologických struktur atp.

Embryonální vývoj je řízen skupinami genů HOX a PAX (viz dále).

Na genotypu potomka se oba rodiče podílejí vybavením svých pohlavních buněk. Pohlavní

buňka každého z rodičů přináší haploidní sadou jaderných chromosomů, kdy pro některé geny

(alely) je podstatný jejich původ (maternální nebo paternální, viz Genomický imprinting).

Spermie vnáší do zygoty pouze sadu otcovských jaderných chromosomů. Vajíčko, které je

největší lidskou buňkou (průměr 0.1 mm), přináší nejen sadu mateřských jaderných

chromosomů, ale i cytoplasmu s množstvím zásobních látek a všechny mitochondrie. DNA

mitochondrií tvoří jen asi 2% z celkového množství DNA buňky, ale dnes známe několik

desítek chorob, které jsou vyvolány mutacemi mitochondriální DNA a dědí se pouze přes

matku (maternální, matroklinní dědičnost).

Rozdíly v genové expresi mezi alelami mateřského a otcovského původu jsou důsledkem

genomického (parentálního) imprintingu (viz Epigenetika). Imprinting vyvolává inaktivaci

příslušné části DNA (inaktivaci určitých genů), nemění však její sekvenci. Celý proces

ontogeneze je řízen řetězcem genů. Prvé geny jsou aktivovány již v průběhu zrání vajíčka a

spermie. V této době (před fertilizací) nastává již imprinting, který určuje aktivitu některých

genů zděděných od otce nebo od matky.

Význam kombinace mateřské a otcovské sady chromosomů pro normální vývoj zygoty je

nezbytný pro normální vývoj jedince. U lidského zárodku s třemi sadami chromosomů

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




(triploidie) končí těhotenství neúspěšně. Po oplodnění vajíčka dvěma spermiemi dochází

k nadměrnému růstu trofoblastu a cystickým změnám placenty (parciální mola). Při

nondisjunkci sad chromosomů během oogeneze (viz Meióza), a oplodnění vajíčka

s nadpočetnou mateřskou sadou chromosomů, je porušen vývoj zárodku a placenta bývá malá.

b) Embryonální stádium

Embryoblast se diferencuje na tři zárodečné listy - ektoderm, entoderm a mesoderm. Tím

jsou vytvořeny základy pro tvorbu tkání a orgánů. Během embryonálního stádia se diferencují

buňky, nastává shlukování buněk, vytvářejí se tělní osy kranio-kaudální a dorso-ventrální,

formují se tkáně a orgány.

c) Fetální stádium

Toto období je charakterizováno rychlým růstem a zráním plodu.

Genetická kontrola vývoje

Ontogeneze představuje řadu morfologických a funkčních procesů, které jsou přesně

naprogramovány, probíhají v určeném pořadí (v přesně určeném čase a prostoru). Narušení

posloupnosti procesů ontogeneze má za následek vznik vývojových vad nebo může vést až

k zániku plodu.

Genom zygoty a později každé buňky obsahuje úplnou genetickou informaci (totipotence).

Genetická výbava je však v různých etapách vývoje různě využívána. Některé geny se

transkribují kontinuálně (např. pro metabolické a reprodukční funkce), jiné jsou aktivovány

jen ve vztahu k specializované funkci buňky, jinak je jejich transkripce inhibována. S represí

a derepresí genů souvisí embryonální indukce - interakce mezi různými buňkami a tkáněmi.

Jedna tkáň má určující vliv na diferenciaci jiné tkáně. Například u obratlovců

chondromezodermová tkáň podněcuje tvorbu částí centrálního nervového systému

z ektodermu, který leží nad ním.

Dosud je známo jen několik skupin genů, které se podílejí na řízení kaskády pochodů

embryonálního vývoje. Mezi nejvýznamnější objev patří definice funkce homeotických genů -

u člověka nazývaných rodina HOX genů (homeoboxy).

HOX geny

Hox geny jsou komplexy regulačních genů, které řídí embryonální vývoj. Jsou odpovědné za

základní životní funkce. Pořadí genů v komplexu není náhodné. Geny jsou v komplexu TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




uspořádány v pořadí orientovaném jako předozadní tělní osa a v tomto pořadí jsou i postupně

transkribovány.

V lidském genomu se nacházejí na různých autosomech čtyři komplexy HOX genů. Každá

skupina HOX genů se skládá ze série těsně vázaných genů (v současnosti je známo více než

deset genů v jednotlivých komplexech). V každém komplexu HOX genů je přímý lineární

vztah mezi pozicí genu a jeho dočasnou prostorovou expresí, což dokazuje velmi důležitou

úlohu v časné embryogenezi.

Komplex HOX-A je lokalizován na chromosomu 7, HOX-B na chromosomu 17, HOX-C na

chromosomu 12, HOX-D na chromosomu 2. Jejich exprese je odlišná jak v čase, tak

v prostoru. Mezi HOX geny existuje regulační hierarchie. Určité geny jsou aktivní pouze

v určitých obdobích vývoje organismu. Zajišťují molekulární mechanismy podmiňující

embryonální vývoj ve směru předozadní tělové osy (anteroposterior axis).

HOX geny regulují transkripci mnoha různých cílových genů. Produkty HOX genů jsou

proteiny zvané transkripční faktory. Transkripční faktory se váží na specifické regulační

sekvence DNA cílových genů, tvoří s nimi komplexy a zahajují jejich transkripci.

Transkripční faktory mohou tedy aktivací "zapínat" geny nebo represí "vypínat". To vede k

regulaci základních procesů embryogeneze jako je segmentace, indukce, migrace buněk,

diferenciace a geneticky programovaná buněčná smrt buněk (apoptóza). Produkty HOX genů

podmiňují organogenezi neurální trubice, ledvin, plic, střeva, zárodečných buněk apod. Jimi

kódované transkripční faktory mohou v sousedních buňkách spouštět transkripci několik

různých genů (parakrinní signalizace, viz Buněčná signalizace).

V některých genech HOX komplexů byly nalezeny mutace vedoucí ke vzniku vývojových

vad. Komplex mutací zahrnující strukturní aberaci del(4p), mutaci v genu HOX A/7, který je součástí komplexu

HOX-A, a mutace v dalších genech je příčinou Wolf-Hirschhornova syndromu. Wolf-Hirschhornův syndrom

se projevuje retardací růstu, mikrocefalií, rozštěpy rtu a patra, defekty srdce a mentální retardací.

Mutace genu HOX-D/13 (z komplexu HOX-D genů) je příčinou synpolydaktylie. Je to semidominantně

podmíněný znak. Heterozygoti mají srostlé články dvou prstů a navýšení prstů rukou i nohou. Homozygoti jsou

těžce postižení (komplex různých vývojových vad).7.2.1.

PAX geny (PAIRED-BOX GENY)

PAX geny jsou další skupinou regulačních genů. Obdobně jako HOX geny kódují

transkripční faktory. U člověka bylo identifikováno 8 PAX genů se zásadním významem pro

morfogenezi. Mutace v PAX genech jsou odpovědné za poruchy vývoje menšího spektra TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




orgánů než mutace HOX genů. Rozdílné mutace nebo přestavby v různých oblastech téhož

PAX genu mohou vyvolat odlišné vývojové vady.

Gen PAX 6 reguluje tvorbu neurální tkáně, která se podílí na formaci oka. Mutace genu PAX 6 způsobuje

absenci duhovky (aniridia). Mutace genu PAX 3 (AD) je příčinou vzniku Waardenburgova syndromu, což je

hluchota, bílý pramen vlasů a heterochromie iris.

Pohlavní diferenciace

Pohlaví jedince je určeno heterochromosomy X a Y. Přítomnost Y chromosomu

vede k vývoji mužského pohlaví nezávisle na počtu X chromosomů. Absence Y chromosomu

vede ke vzniku ženského pohlaví. Ačkoliv pohlavní chromosomy jsou přítomny od oplození,

k pohlavní diferenciaci dochází až okolo šestého týdne embryonálního vývoje. Do tohoto

období jsou v embryonálních gonádách přítomné základy obou typů gonád - jak Müllerovy,

tak Wolffovy vývody.

Na Y chromosomu je lokalizován gen SRY (sex - determining region of the Y chromosome -

pohlaví určující oblast). Jakmile je SRY gen transkribován, začne se vyvíjet dřeň (medula)

nediferencovaných gonád. Vzniknou varlata (testes), ve kterých produkují Leydigovy buňky

testosteron. To vede ke stimulaci Wolffových vývodů, které vytvoří mužské vnitřní genitálie,

a maskulinizaci vnějších genitálií. Müllerovy vývody zaniknou vlivem hormonů, které

produkují testes. Jestliže v genomu není SRY gen přítomen, vyvíjí se kortex

nediferencovaných gonád v ovaria. Z Müllerových vývodů se vyvinou ženské vnitřní

genitálie. Wolffovy vývody zaniknou. Sexuální diferenciace je kompletní do 12. – 14. týdne

těhotenství.

Inaktivace chromosomu X

U ženských zárodků dochází v časném období embryonálního vývoje (asi 12. den

embryogeneze) k inaktivaci jednoho ze dvou X chromosomů. Většina genů inaktivovaného

X chromosomu není transkribována. To zajišťuje u obou pohlaví shodné množství produktů

genů lokalizovaných na X chromosomu. Chromosom Y má odlišnou genetickou výbavu než

heterochromosom X. Pouze malý úsek chromosomu X a Y je geneticky shodný. Je to tzv.

pseudoautosomální oblast. Geny lokalizované v pseudoautosomální oblasi chromosomů X a

Y se chovají obdobně jako geny lokalizované na homologním páru autosomů. U mužů i u žen

mají tyto geny aktivní obě kopie (alely).

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Chromosom Y je zejména odpovědný za determinaci samčích pohlavních znaků. Naopak

chromosom X obsahuje bohatou genetickou výbavu, je zde lokalizována celá řada genů

důležitých pro existenci organismu.

Inaktivace chromosomu X je v počátku náhodný jev. Při dalších děleních buněk je

původně náhodná inaktivace buď paternálního nebo maternálního chromosomu

zachovávána. V buňkách je tedy vždy aktivní pouze jeden X chromosom, buď paternálního

nebo maternálního původu. Odlišnost buněčných linií je zřejmá u žen, které mají v genu

lokalizovaném na chromosomu X heterozygotní genotyp (X+X-). Důsledkem inaktivace

chromosomu s dominantní alelou (X+) nebo recesivní alelou (X-) sledovaného genu je

v tkáních a orgánech buněčný mozaicismus. Pravděpodobnost aktivity jednoho nebo druhého

X je za normálních podmínek 50%. Tento jev poprvé popsala Mary Lyonová, proto je též pro

inaktivaci užíván termín lyonizace. Inaktivovaný chromosom X je patrný v jádře v interfázi

jako tzv. X chromatin (synonymum – sex chromatin, heterochromatin, Barrovo tělísko), který

leží u jaderné membrány.

U člověka můžeme inaktivaci jednoho nebo druhého X chromosomu pozorovat například

u onemocnění anhidrotická ektodermální dysplasie. Je to porucha vývoje potních žláz

v pokožce podmíněná recesivní mutací genu (X-), který je lokalizován na chromosomu X.

U heterozygotních žen jsou v některých okrscích pokožky potní žlázy vyvinuté a v jiných

okrscích potní žlázy v pokožce chybí. Chybění potních žláz je v okrscích pokožky, kdy je

v buňkách inaktivovaný chromosom X nesoucí dominantní alelu (X+) a aktivní je chromosom

nesoucí recesivní alelu (X-). Okrsky pokožky s vyvinutými potními póry mají naopak aktivní

chromosom nesoucí dominantní alelu (X+), inaktivován je chromosom s recesivní alelou (X-).

U heterozygotních žen je na otiscích prstů (potících se) patrné střídání míst s potními žlázami

a bez nich.

X chromatin (Barrovo tělísko, heterochromatinové tělísko)

Inaktivovaný chromosom X je prokazatelný ve světelném mikroskopu v interfázním jádře

ženy u jaderné membrány jako heterochromatinové tělísko. Inaktivace je řízena X-

inaktivačním centrem XIST (X-inactive specific transcript). Inaktivované geny mají v oblasti

promotoru 5-methylcytosin a navíc dochází k modifikaci histonů. 10-15% genů inaktivaci

uniká, část z nich jsou geny lokalizované v pseudoautosomální oblasti.

V jádře je vždy aktivní pouze jeden X chromosom. Žena s karyotypem 46,XX má tedy

v interfázním jádře jedno heterochromatinové tělísko, muž žádné.

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Například u Klinefelterova syndromu (47,XXY) se barví jeden X heterochromatin,

u Turnerova syndromu (45,X) není přítomen.

Pro zjištění počtu Barrových tělísek se vyšetřují nedělící se buňky získané ze stěru ústní

sliznice.

Vrozené vady

Vrozené vady (VV; přítomnost vady v okamžiku narození) postihují 3 - 8% dětí. Vznik VV

může být vyvolán buď změnami genetické informace (mutace), nebo ovlivněním realizace

genetického programu vlivy prostředí. Exogenní faktory, které vyvolávají vznik vrozených

vad, nazýváme teratogeny. VV podle příčiny můžeme rozdělit do 4 základních skupin:

a) chromosomální aberace - postihují asi 0.5% novorozenců.

Jsou to trisomie (např. Downův syndrom), monosomie (např. Turnerův syndrom) a

strukturní aberace (např. delece – syndrom „kočičího křiku“, deleční forma Turnerova

syndromu). Chromosomální aberace vznikají většinou jako nové mutace (viz

Cytogenetika).

b) monogenně dědičné vady - postihují asi 0,5% novorozenců.

Mohou se dědit nebo vzniknout jako nové mutace. Příkladem vady s dominantní

dědičností je polydaktylie - zvýšený počet prstů. Vada s recesivní dědičností je například

kongenitální adrenální hyperplázie (dříve termín adrenogenitální syndrom). Je to porucha TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




syntézy kortikoidů v nadledvinkách s následnou hyperprodukcí androgenů a maskulinizací

ženských plodů. Příkladem X vázané dědičnosti je androgenní insensivita (dříve termín

testikulární feminizace). Androgenní insensivita je porucha ontogeneze pohlaví. Při karyotypu

46,XY se vyvíjí ženský fenotyp, nevyvíjejí se však ovaria, děloha a vejcovody. Postižení

jedinci mají nesestouplá varlata, která produkují testosteron, ale na jejich buňkách nejsou

přítomné funkční receptory pro tento hormon.

Riziko opakování monogenně dědičné vady v rodině závisí na typu dědičnosti (viz

Mendelovská dědičnost).

c) multifaktoriálně dědičné vady - jsou nejčastější a postihují 3 - 5% novorozenců.

Na jejich vzniku se podílí dědičná dispozice a vlivy prostředí. Nejčastější jsou vrozené

srdeční vady (až 0.5% novorozenců), rozštěpy rtu a patra a rozštěpy neurální trubice. Riziko

opakování závisí zejména na jejich výskytu v populaci a počtu postižených v rodině (viz

multifaktoriální dědičnost).

d) exogenně podmíněné - postihují asi 0.2% novorozenců.

Etiologie se obtížně prokazuje, pokud není pro určitý exogenní faktor postižení typické.

Např. u alkoholového syndromu jsou typické úzké oční štěrbiny a psychomotorická retardace.

Hydantoinový syndrom je asociovaný s rozštěpy rtu a patra. U obou výše uvedených

syndromů je určení syndromu spojené se znalostí anamnézy rodiče jako je příjem alkoholu u

alkoholového syndromu a léčba epilepsie v graviditě u hydantoinového syndromu.

Teratogeny a jejich působení

Konečný následek působení teratogenu na vývoj plodu závisí na teratogenu, intenzitě a době

jeho působení, na genotypu plodu i matky a období embryogeneze, kdy teratogen působil.

a) Fyzikální vlivy

Radioaktivní záření je významné teprve u velkých dávek záření, které se používají

například při léčení nádorů. Nepříznivě může ovlivnit vývoj plodu i vysoká teplota (nad

39°C) při horečnatém onemocnění matky, saunování, nadměrném slunění.

b) Chemické látky

Potenciálními teratogeny jsou všechny látky s mutagenním účinkem. Pozorně musí být

hodnoceny možné teratogenní účinky léků. Před uvedením nového léku na trh, je

prováděno podrobné testování jeho možných nežádoucích účinků včetně účinků na vývoj TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




plodu. Vlastní teratogenní účinek byl z širokého spektra léků prokázán jen u malého počtu

z nich, ale přesto se doporučuje užívat léky v těhotenství co nejméně a po předchozí

konzultaci s lékařem. Mezi prokázané teratogeny patří thalidomid, isotretinoin, warfarin,

carbamazepin, některá antiepileptika (phenytoin, kys. valproová), cytostatika a jiné.

Contergan (Thalidomid) byl v letech 1958 - 1962 v SRN distribuován jako spolehlivý lék

pro uklidnění. Tehdejší testy teratogenní účinky thalidomidu neodhalily a distribuce léku byla

zastavena teprve po narození více než 10 000 dětí s malformacemi končetin, uší a dalšími

vadami. Po této tragédii ve farmaceutickém průmyslu došlo celosvětově ke zpřísnění testů na

potenciální teratogenní účinky.

Léčba epilepsie kombinacemi antiepileptik je spojena až s 10% rizikem postižení plodu VV.

Nejčastěji způsobují rozštěpy rtu a patra. Léčba přísně kontrolovanými dávkami jednoho léku

má riziko nepoměrně menší. Změnu léčby je třeba provést ještě před graviditou.

U některých dalších látek jsou popisovány jejich toxické účinky na vývoj plodu. Z běžně

konzumovaných látek je to např. alkohol. Nejnižší množství alkoholu, které může poškodit

vývoj plodu je sporné, proto se doporučuje těhotným ženám alkoholické nápoje nepít vůbec.

c) Infekce

Nejvyšší riziko pro plod přináší infekce matky a plodu na počátku gravidity. Přítomnost

protilátek v krvi matky po prodělaném onemocnění nebo očkování před graviditou plod

zpravidla před infekcí chrání. K nejvýznamnějším teratogenům patří viry - virus zarděnek

(postižení CNS, srdeční vady), herpes virus, cytomegalovirus, HIV, z dalších infekcí

toxoplazmóza (oční vady, CNS). Proti zarděnkám jsou dospívající dívky očkovány.

d) Nemoci matky

Nerozpoznané nebo nedostatečně léčené nemoci matky mohou nepříznivě ovlivnit podmínky,

ve kterých se plod vyvíjí, a způsobit vznik VV. Během gravidity jsou léčeny stavy, které

ohrožují život matky, a které jsou nebezpečné pro vývoj plodu. Jsou to např. hypertenze,

diabetes mellitus (cukrovka) nebo infekce s vysokými horečkami, které mohou být

nebezpečnější než vlastní podání léků.

Diabetičky mají zvýšené riziko spontánních potratů a porodů novorozenců např. se srdeční

vadou. Pro snížení rizika poškození plodu je vhodné již před početím stabilizovat jejich stav a

zajistit vhodnou terapii matky, aby nedocházelo ke kolísání glykémie. TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Dalším příkladem je fenylketonurie matky, kdy zvýšená hladina fenylalaninu v krvi matky

působí negativně na vyvíjející se CNS plodu (viz Mendelovská dědičnost, AR onemocnění).

Prevence vrozených vad

Narození dítěte s VV je zátěž pro rodinu i závažný zdravotnický problém. Proto je péče o

těhotné zaměřena i na prevenci a časnou diagnostiku postižení plodů. Prevenci VV můžeme

rozdělit na prekoncepční, prenatální a v některých případech i perinatální a postnatální.

a) Prekoncepční (primární) prevence

Prekoncepční prevence je zaměřena na zhodnocení možných rizik před graviditou a prevenci

početí postiženého plodu. Doporučujeme ochranu před mutageny (např. nepracovat na

rizikových pracovištích) a genetickou konzultaci, pokud je v rodině již VV někdo postižen.

Genetická konzultace umožňuje budoucím rodičům rozhodování o rodičovství na základě

informací o možných rizicích a o možnostech prekoncepční péče a prenatální diagnostiky

jako je analýza konkrétních genetických odchylek na chromosomální nebo molekulárně

genetické úrovni vyskytujících se v daných rodinách.

Prekoncepční a perikoncepční péče je zaměřena na vytvoření optimálních podmínek pro

koncepci a těhotenství - vyléčení nebo kompenzaci zjištěných gynekologických odchylek i

nemocí budoucí matky, ochrana před teratogeny (domácnost, pracoviště), úprava

životosprávy a vitaminoterapie (zejména vitamin C a kyselina listová). V současné době je

kladen důraz na plánované rodičovství. Prekoncepční péče snižuje riziko multifaktoriálně

dědičných VV, chromosomálních aberací a exogenně podmíněných VV. Příkladem může být

podávání kyseliny listové alespoň měsíc před početím a v prvních měsících gravidity. Tak

došlo v naší populaci ke statisticky významnému snížený výskytu rozštěpových vad neurální

trubice (anencephalus, spina bifida).

b) Prenatální (sekundární) prevence

Prenatální prevence je zaměřena na časnou diagnostiku závažných VV, zejména

chromosomálních aberací a neléčitelných vrozených vad. Po zjištění rizika těžkého postižení

plodu může matka do 24. týdne požádat o ukončení gravidity. Pokud není plod životaschopný

a je jednoznačně prokázána diagnóza, je možné ukončení těhotenství i po 24. týdnu gravidity.

Základní péči a vyšetření v průběhu těhotenství zajišťují gynekologové. Patří sem rodinná a

osobní anamnéza, vyšetření krevních skupin, opakovaná ultrazvuková vyšetření a tzv.

biochemický skrínink (stanovení hladin některých látek, markerů, v séru matky). Při zjištění TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




zvýšeného rizika poškození vývoje plodu, jako je výskyt vrozených vývojových vad v rodině,

vyšší věk matky v době porodu, odchylky vývoje plodu patrné při ultrazvukovém vyšetření

nebo nález nízkých či naopak vysokých hladin biochemických markerů v séru matky, je třeba

vyšetření na specializovaném pracovišti (oddělení lékařské genetiky, centrum fetální

medicíny apod.).

Skríninkové vyšetření biochemických markerů v těhotenství pomáhá stanovit zvýšené

riziko postižení plodu chromosomálními aberacemi nebo rozštěpovými vadami neurální

trubice a břišní stěny. Provádí se u všech těhotných v 16. týdnu gravidity (tzv. skrínink

druhého trimestru) a obvykle se stanovují hladiny AFP (alfafetoproteinu), HCG (lidského

choriového gonadotropinu) a uE3 (nekonjugovaného estriolu) v séru matky. Zvýšení hladiny

HCG spolu se snížením AFP upozorňuje na riziko chromosomálních aberací. Pozitivní

výsledek biochemického testu ještě neznamená postižení plodu, je však indikací k cílenému

chromosomálnímu vyšetření.

V poslední době nabývá na významu skríninkové vyšetření v prvním trimestru s možností

prenatální diagnostiky chromosomálních vad, především Downova syndromu, v časnějších

stádiích gravidity. Toto vyšetření není dosud skríninkem v pravém slova smyslu, neboť se

neprovádí u všech těhotných. Test zahrnuje stanovení určitých biochemických markerů

(PAPP-A, což je plasmatický protein vyskytující se u těhotných žen v prvním trimestru

těhotenství a stanovení volné β-podjednotky HCG) zároveň s ultrazvukovým vyšetřením tzv.

šíjového projasnění (nuchální translucence) v 12. týdnu gravidity.

Pozitivní výsledky skríninkových vyšetření, věk matky nad 35 let v době porodu, nález

abnormalit při ultrazvukovém vyšetření plodu a další rizikové faktory jsou indikací

k cílenému vyšetření plodu – prenatální diagnostice. S jednotlivými možnostmi prenatální

diagnostiky a jejich případnými riziky by měli být budoucí rodiče seznámeni během genetické

konzultace, aby se mohli svobodným a informovaným způsobem rozhodnout o dalším

postupu. Metody prenatální diagnostiky jsou zejména podrobné ultrazvukové vyšetření na

specializovaných pracovištích a vyšetření karyotypu plodu. Buňky plodu jsou nejčastěji

získány odběrem plodové vody v 16. – 18. týdnu – amniocentéza, dále pak odběrem krve

plodu z pupečníku (po 20. týdnu) – kordocentéza nebo biopsií trofoblastu – odběr

choriových klků v 10. - 12. týdnu. Získané buňky plodu jsou kultivovány a následně

cytogeneticky zpracovány (viz Cytogenetika).

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Stále významnější je možnost analýzy DNA plodu z buněk trofoblastu a časná molekulární

diagnostika závažných dědičných chorob (např. hemofilie).

Prenatální zjištění méně závažných VV umožňuje plánovat neodkladnou péči o novorozence

již před porodem a dosáhnout tak lepších léčebných výsledků.

c) Perinatální a postnatální (terciární) prevence

Perinatální prevence spočívá v zajištění fyziologického průběhu porodu a předcházení

možných komplikací ohrožujících plod (např. hypoxie – nedostatečné zásobování tkání

kyslíkem).

Postnatální prevence zahrnuje všechny postupy, které mohou odstranit nebo alespoň zmírnit

projevy VV a dalších patologických stavů dítěte. Příkladem je skrínink fenylketonurie

u novorozenců. Provádí se jednoduchým testem z krve (odběr z patičky novorozence) 4. – 5.

den po porodu. Při potvrzení nálezu fenylketonurie je nutné nasadit dietu s omezením

fenylalaninu aby se zabránilo poškození vývoje CNS.

TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




TentoTento dokument

dokument slou

sloužžíí se so

uhlasem autora jako



dijnstu


l l

ke studiu obor

ke studiu oborůů


emicko

koly chemick

o--technologic

technologickkéé

v Praze.

v Praze.

Jeho pou


ým

k jiným úúčč

elelůům a dal




Documents

PRENATÁLNÍ VÝVOJ LIDSKÉHO ORGANISMU · poPRENATÁLNÍ VÝVOJ LIDSKÉHO ORGANISMUk Vývoj jedince je komplexní proces, na kterém se podílejí genetické faktory a vliv vnějšího