Presentation 14 2012

Curs 14

• Biosinteza acidului palmitic

• Biosinteza acizilor grasi nesaturati

• Biosinteza trigliceridelor

• Biosinteza colesterolului

R CH2 CH2 C

O

~S-CoA

+ CoA-SH

ATP

AMP+PPa

Mg2+Acil-CoA sintetaza

Citosol

Membrana internã mitocondrialã

Mitocondrie

Acil-CoA

Acil-CoAdehidrogenazã

FAD

FADH2

Lant respirator2 ATP

-trans

enoil-CoAH2O

-enoil-CoAhidrataza

L(+)-3-hidroxiacil-CoA

NAD+

NADH+H+Lant respirator

3 ATP

3-cetoacil-CoA

CoA-SHTiolaza3-cetoaciltiolaza

Acil-CoA Acetil-CoA

Ciclul Krebs12 ATP

ciclul se repetã

L(+)-3-hidroxi acil-CoAdehidrogenaza

~S-CoA

~S-CoA

R CH2 CH2 C

O

R CH CH C

O

~S-CoA

~S-CoAR CH CH2 C

OOH

~S-CoAR C CH2 C

OO

R CH2 CH2 C O-

O

R C

O

+ CH3-CO~S-CoA

-oxidarea Biosinteza acizilor grasi

Se produce în mitocondrie Se produce în citosol1

CoA este transportor de grupãri acil

PTA este transportor de grupãri acil

2Acil-CoA (Cn) Acil-PTA (Cn+2)

FAD

FADH2

Enoil-CoA Enoil-CoA

NADPH+H+

NADP+

3FAD si NAD+ este acceptor de electroni

NADPH este donor de electroni

H2O H2O

3-L-Hidroxiacil-CoA 3-D-Hidroxiacil-CoAStereoizomerul L- hidroxiacil

Stereoizomerul D- hidroxiacil4

NADPH+H+

NADP+

NADH+H+

NAD+

-Cetoacil-CoA-Cetoacil-CoA

CoA-SH

Acetil-CoA

Acil-CoA (Cn-2)

Unitatea C2 produsã este acetil-CoA

Donatorul unitãtii C2 este malonil-CoA

CoA-SH+CO25

Malonil-CoA

Acil-PTA (Cn)

Biosinteza

• citosol

• proces endergonic, reductiv

• enzimele sunt asociate în

complexul multienzimatic: acid

gras sintaza

• Coenzimele: NADPH

• Donorul unităţilor de câte doi

atomi de carbon în etapa de

elongare este malonil-PTA

• condensarea se opreşte la

acidul palmitic (C16).

-oxidarea

• matrixul mitocondrial

• proces exergonic, oxidativ;

• enzimele -oxidării nu par să fie

asociate;

• Coenzimele: NAD+ şi FAD

• Produsul final al -oxidării este

acetil-CoA

Biosinteza acidului palmitic

• ficatul deţine rolul principal în sinteza

de novo a acidului palmitic

• Sinteza din acetil~SCoA

Stoechiometria sintezei acidului palmitic

CH3-CO~S-CoA + 7 HOOC-CH2-CO~S-CoA + 14 (NADPH + H+)

Acetil-CoA Malonil-CoA

CH3-(CH2)14-COOH + 7 CO2 + 8 CoA-SH + 14 NADP+ + 6 H2O

Acid palmitic

Malonil-CoA

7CH3-CO~S-CoA + 7CO2 + 7ATP + H2O 7HOOC-CH2-CO~S-CoA + 7ADP + 7Pa

Acetil-CoA

Acid palmitic

Acetil-CoA

8 CH3-CO~S-CoA + 14 (NADPH + H+) + 7 ATP

CH3-(CH2)14-COOH + 8 CoA-SH + 14 NADP+ + 7 ADP + 7 Pa + 6 H2O

Citratul-transportor de grupări acetil din mitocondrie în citosol

este translocat în citosol mitocondrie Krebs

H2C

C

COO-

O COO-

H2C

C

H2C

COO-

COO-

COO-

OH

OxaloacetatCitrat

Acetil-CoA

+

Citrat

sintazaH3C CO SCoA

H2C

C

COO-

O COO-

H2C

C

H2C

COO-

COO-

COO-

OH

Oxaloacetat

Citrat

Acetil-CoA

Citratsintaza

H3C CO SCoAH2C

C

H2C

COO-

COO-

COO-

OH

Citrat

ATP+CoA-SH

Citrat liazaADP+Pa

Acetil-CoAH3C CO SCoA

H2C

C

COO-

O COO-

Oxaloacetat

MATRIX MITOCONDRIAL CITOSOL

Malat dehidrogenaza

NADH+H+

NAD+

Malat dehidrogenaza

NAD+

NADH+H+

NADP+

NADPH+H+

Enzima malicã

CO2

H2C

C

COO-

COO-

OHH

Malat

CH3

C

COO-

O

Piruvat

H2C

C

COO-

COO-

OHH

CH3

C

COO-

O

Piruvat

Piruvatcarboxiligaza

ATP+CO2

ATP+Pa

Malat

MEMBRANA MITOCONDRIALÃ

Transferul acetil-CoA în citosol, depinde de:

• oxaloacetat (care se formează din piruvat)

• citrat şi

• ATP

transformarea

acetil-CoA malonil-CoA

reprezintă etapa de iniţiere şi control în sinteza AG:

(CH2)4-CO-Lys-Enz

Biotinil-enzima

+ ATP

ADP + Pa Carboxibiotinil-enzima

Biotinil-enzima

CH3-CO~SCoA

-OOC-CH2-CO~SCoA

Malonil-CoA

Acetil-CoA

HCO3

S

NH NH

O

(CH2)4-CO-Lys-EnzS

N NH

O

C

O

O-

Reglarea alosterică şi covalentă a activităţii acetil-CoA carboxiligazei

Protomer (inactiv)

Polimer (activ)

Citrat

Palmitoil~S-CoA Glucozo-6-P dehidrogenaza enzima reglatoare din suntul pentozelor

translocarea citratului din mitocondrie în citosol AMP

Acid gras sintaza

• este organizată ca sistem multienzimatic

• este activă numai ca dimer

• fiecare monomer posedă 2 grupări –SH:

-Cys-SH la care sunt ataşate resturi de acetil în faza de

iniţiere şi resturi acil cu 4 -14 atomi de carbon în fazele de

elongare

-fosfopanteteină–SH denumită proteină transportoare

de acil (ACP=acyl carrier protein) la care sunt ataşate resturi de

malonil şi ceilalţi derivaţi acil, -cetoacil, -hidroxiacil, enoil.

Acid pantotenic

OCH2CCHCNH

CH3

CH3OH

O

CH2CH2CO

O NO

H2C

OOH

O P O-

O

O P O-

N

NN

NH2

NH

SH

CH2

CH2

O-

O-

O

P

Tio

etan

olam

ina

AD

P

• Pe un dimer de acid gras sintază se află în curs

de formare, simultan, două molecule de acid

palmitic.

Cys-SH

Pant-SH

CH3-CO~S-CoA

CoA-SH

Transacilazã

HOOC-CH2-CO~S-CoA

CoA-SH

Cys-S-CO-CH3

Pant-S-CO-CH2-COOH

CO2

Cys-SH

Pant-S-CO-CH2-CO-CH3

NADPH + H+

NADP+

Cys-SH

Pant-S-CO-CH2-CH-CH3

OHH2O

Cys-SH

Pant-S-CO-CH=CH-CH3

NADPH + H+

NADP+

Cys-SH

Pant-S-CO-CH2-CH2-CH3

Cys-S-CO-CH2-CH2-CH3

Pant-SH

1

CH3-CO~SCoA

CoA-SH

2

CoA-SH

Acetil-CoAMalonil-CoA

CO2 ATP ADP+Pa

Biotin-Acil-CoAcarboxilaza

CO2

H

H

NADPH+H+

NADP+

3

4

H

H

H

H

H

H H2O

56

H

H

CH2

CH2

CH3

NADPH+H+

NADP+

7

H

H

O=C

8

9

H2O

Palmitat

Ciclul se repetã pânã la formarea acidului palmitic

OC

CH3

O C

CH3

O C

CH3

OC

CH3

CH2

COO-

OC

COO-

CH2 CO~SCoA

CH2

COO-

OC

CH3

OC

CH2

OC

CH3

OC

CH2

OC

CH3

OHC

CH2

OC

H

CH3

OHC

CH2

OC

H

CH3

CH

CH

OC

CH3

CH

CH

OC

CH3

CH2

CH2

OC

CH3

CH2

CH2

OC

CH3

CH2

CH2

OC

CH3

CH2

(CH2)13

OC

CH3

CH2

(CH2)13

OC

CH3

CH2

(CH2)13

COO-

• Numai legătura tiolesterică a acidului

palmitic cu Pant-SH este hidrolizată

• Cînd are loc procesul ?

• Ce hormon domina faza ?• In ce ţesut are loc predominant ?• In ce organit celular ?• Cine transportă grupările acetil între

mitocondrie şi citosol ?• Cine transportă grupările acil între citosol

şi mitocondrie ?

• Cine sunt cofactorii reducerii ?

• Donorul unităţii de 2 atomi de carbon/produsul ?

• Activatorul enzimei carboxiligaza ?

• Inhibitorul ?

• Produsul căii ?

Acidul palmitic este precursorul altor acizi graşi

• Prin acid gras sintază se formează acidul palmitic.

• Acidul palmitic produs prin sinteză de novo poate fi transformat prin:

elongare

desaturare

hidroxilare.

Elongarea acizilor graşi

• La elongare pot participa

-AG saturaţi cu mai mult de zece atomi de

carbon în moleculă şi

-AG nesaturaţi.

• Inaniţia suprimă sau activează elongarea ?

• Inaniţia suprimă procesul de elongare.

• elongarea AG se produce:

-în reticulul endoplasmic

-în mitocondrie.

R-CH2-CO-CH2-CO~S-CoA

R-CH2-CH-CH2-CO~S-CoA

OH

H2O

R-CH2-CH=CH-CO~S-CoA

NADPH + H+

NADP+

R-CH2-CH2-CH2-CO~S-CoA

R-CH2-CO~S-CoA

cetotiolazaCH3-CO~S-CoA

CoA-SH

NADH + H+

NAD+

enoil-CoA hidrataza

enoil-CoA reductaza

hidroxiacil-CoAdehidrogenaza

Biosinteza acizilor graşi nesaturaţi

• acidul palmitoleic (16:1

• acidul oleic (18:1

• Desaturarea AG, la mamifere,

-se produce în reticulul endoplasmic,

-este realizată de “oxidaze cu funcţii mixte”

-necesită oxigen

“oxidaze cu funcţii mixte”

oxidează simultan două substraturi:

NDPH şi acidul gras.

• sistemul de desaturare are trei componente:

desaturaza,

citocromul b5 şi

NADPH-citocrom b5 reductaza.

R-CH2-CH2-(CH2)7-CO~S-CoA R-CH=CH-(CH2)7-CO~S-CoA

1/2 O2H2O

2 Citocrom b5 (Fe2+) 2 Citocrom b5 (Fe3+)

2 H+

Citocrom b5

reductaza (FAD)

Citocrom b5

reductaza (FADH2)

NADPH + H+NADP+

99

• insulina şi hidrocortizolul induc activitatea stearoil-CoA desaturazei

• acizii graşi polinesaturaţi în concentraţie crescută în dietă inhibă

activitatea enzimei

Acizi graşi esenţiali

• La plante se pot introduce duble legături în , , faţă de capătul carboxil terminal

• Se sintetizează acizii graşi esenţiali: acid linoleic (C18:2: ) şi

acidul -linolenic (C18:2: )

• La mamifere nu se pot introduce duble legături între capătul ω terminal şi

-acidul oleic nu poate fi transformat în acid linoleic şi acid linolenic.

-acidul linoleic poate fi transformat în acid arahidonic C20:4: prin combinarea reacţiilor de elongare şi desaturare

CH3 -(CH2)6+n- CH2 -CH2 -CH2 - CH2 - CH2 - CH2-(CH2)2 -COOH

"4 -d

esat

uraz

a"

" -d

esat

uraz

a"

" -d

esat

uraz

a"

" -d

esat

uraz

a"

• Acizii graşi esenţiali importanţă

-fosfolipide

-esterii colesterolului care intră în structura

membranelor celulare.

• Acidul linoleic= precursor al sintezei

acidului arahidonic

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-CO~S-CoA

Linoleil-CoA

O2 + NADPH + H+

2 H2O + NADP+desaturare

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-CO~S-CoA

-linolenil-CoA

2 NADPH + 2 H+ + Malonil-CoAelongare

CoA-SH + CO2 + 2 NADP+

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)4-CH2-CH2-CO~S-CoA

desaturareO2 + NADPH + H+

2 H2O + NADP+

CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)-CH=CH-(CH2)3-CO~S-CoA

Arahidonil-CoA

Reglarea biosintezei acizilor graşi

• La un raport insulină/glucagon mic (diabet şi inaniţie)

• La un raport insulină/glucagon mare

HEPATOCIT

OXIDAREA ACIZILOR GRASIBIOSINTEZA ACIZILOR GRASI

CITRAT

Acetil-CoA

Malonil-CoA

Acetil-CoA carboxilaza

Palmitat

Acid gras sintaza

Reticul endoplasmic Palmitat

StearatOleat

Triacilgliceroli

CITRAT

Corpi cetonici

Corpi cetonici

Ciclul Krebs

Acil-CoA

Acetil-CoA

Acil-CoA

Acizi grasi

MITOCONDRIE

Transportul TAG

VLDLAcizi grasi

Transportul acizilor grasi

(complexati cu albuminele)

Acizi grasi liberi

Triacilgliceroli

Lipaza "hormon sensibilã"

Alimentatie, Glucozã, Insulinã

Lipoprotein lipaza

Alimentatie, Glucozã, Insulinã

Stres, FoameACTH, Cortizol,Catecolamine

Stres, Foame

ACTH, Cortizol,Catecolamine

ADIPOCIT

SÂNGE

CITOSOL

Biosinteza triacilglicerolilor

• Pentru a fi transportaţi la ţesuturi şi

depozitaţi, AG sunt transformaţi în TAG

ATP AMP + PPa

CoA-SH

COOHR CO-SCoAR

• două căi pentru sinteza TAG:

-calea monoacilglicerolului (enterocite) şi

-calea glicerol 3-fosfatului (toate ţesuturile) .

Calea monoacilglicerolului

• funcţionează în enterocite

• cale de resinteză a TAG din produşii de digestie,

absorbiţi din intestin.

TAG(alimentare)

lipaza

pancreaticã2-MAG + Acizi grasi

R-CO~S-CoAenterocitDAG

TAG

CHILOMICRONI

absorbtie intestinalã activare în enterocit

sânge

• Chilomicroni:– 2% proteine (apo B 48 şi apo A)– 98% lipide:

• 86% TAG• 6% colesterol• 8% fosfolipide

Calea de esterificare a glicerol 3-

fosfatului

• Are loc în toate ţesuturile care au glicerol kinază

din glicerol prin fosforilare directă în

prezenţă de ATPglicerol-3-P

In ţesutul adipos (unde lipseşte glicerol kinaza).

Glicerol-3 fosfatul se obţine prin:

-reducerea dihidroxiacetonfosfatului (DHAP) rezultat din

glucoză

L-glicerol-3-fosfat

Tesut adiposChilomicroni

Glicerol

Glucozã

Dihidroxiacetonfosfat

NADH + H+

NAD+

ATP

ADP

Glicerol kinaza(inactivãîn adipos)

R1-CO~S-CoA

CoA-SH

Acil-dihidroxiacetonfosfat

R1-CO~S-CoA

CoA-SH

Acid lizofosfatidic

NADPH + H+

NADP+

R2-CO~S-CoA

CoA-SH

Acid fosfatidic

Fosfolipide

H2O

H3PO4Fosfatazã

DiacilglicerolR3-CO~S-CoA

Triacilglicerol

2-monoacilglicerolaciltransferazã

R1-CO~S-CoA

CoA-SH

2-Monoacilglicerol(din digestia intestinalã)

CoA-SH

H2C

C

OH

HO H

H2C OH

H2C

C

OH

O

H2C OPO3H2

H2C

C

O

O

H2C OPO3H2

CO R1H2C

C

OH

HO H

H2C OPO3H2

H2C

C

O

H

H2C OPO3H2

CO R1

OH

H2C

C

O

O H

H2C

CO R1

COR2

OPO3H2

H2C

C

O

O H

H2C

CO R1

COR2

OH

H2C

C

O

O H

H2C

CO R1

COR2

O CO R3

H2C

C

OH

O H

H2C

COR2

OH

Sinteza TAG în ficat

• glicerolfosfat -din glucoză -prin activarea glicerolului (din TAG din adipos şi din chilomicroni).

• Acizii graşi provin din: 1.Sinteza de novo din glucoză, 2.Din plasmă prin captare din fracţiunea de acizi graşi liberi (0,3 mmoli/l).

• TAG VLDL plasmă

ţesuturile extrahepatice.

• VLDL (pre beta-lipoproteine)– 10 % proteine (apo B-100; apo C; apo E)– 90% lipide

• 60% TAG• 19 % colesterol• 21% fosfolipide

Sinteza TAG în ţesutul adipos

Sinteza TAG în adipos = lipogeneză

(stocare a excesului caloric)

• Glicerolfosfatul este obţinut aproape în

exclusivitate din intermediarul glicolitic

dihidroxiacetonfosfat

• Acizii graşi

-sinteza de novo, din glucoză

-hidroliza TAG (lipoliza)

-hidroliza TAG prezenţi în plasmă sub formă de

chilomicroni (transportă TAG de origine exogenă, alimentară)

VLDL (transportă TAG de origină endogenă, sintetizaţi în ficat)

• lipogeneza este dependentă de glicemie şi insulinemie.

Triacilgliceroli

Membrane lipidice

Sinteza acizilor grasi -oxidare

NADPH

ATP

FADH2

NADH

Acizi grasi

Acetil-CoAColesterol Corpi cetonici

NADHGTP FADH2

Fosforilare oxidativã

ATP

Colesterolul

• principalul steroid din organismele animale• constituent al membranelor celulare, reglează

fluiditatea acestora • constituent al lipoproteinelor plasmatice, forme de

transport al colesterolului

• Distribuţie Creier - colesterol stabil metabolic Ficat Cortexul adrenalelor Gonadele

Este precursorul:

-hormonilor steroizi (sexuali, corticosuprarenalieni)

-acizilor biliari

-calciferolului (vitamina D3).

• Organismul uman conţine ~140 g colesterol din care

cca. 8 g este prezent în plasmă în principal în formă

de LDL.

• sinteza endogenă (aproximativ 1 g/zi)

• Exogen 0,6 g/zi.

Biosinteza colesterolului

• În citosol în toate ţesuturile din organism

(predominant în celulele hepatice şi intestinale)

• din acetil-CoA

-glucoză

-acizi graşi

-catenele unor aminoacizi

• Care este forma de trecere a acetil-CoA

din

citosol -- mitocondrie ????

• Biosinteza în citosol cuprinde etapele:

Acetil-CoA Mevalonat Izopentenil-PP

ScualenColesterol

C2 C6 C5

C30C27

Geranil-PP C10

Farnezil-PPC15

1 Tiolaza(acetil-CoA acetil-transferaza)CoA-SH

Acetil-CoA Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

-hidroxi --metilglutaril-CoA sintaza

(HMG-CoA sintaza)CoA-SH

2

-hidroxi --metilglutaril-CoA

(HMG-CoA)

HMG-CoA reductaza2 NADPH + 2 H+

2 NADP+ + CoA-SH

Mevalonat

3

H3C C

O

SCoA H3C C

O

SCoA+

H3C C

O

CH2 C SCoA

O

+ H2O

HOOC CH2 C CH2 C SCoA

CH3

OH O

H3C C

O

SCoA

HOOC CH2 C CH2 CH2 OH

CH3

OH

• HMG-CoA mevalonat

-proces reductiv

-dependent de NADPH

-prima etapă specifică colesterologenezei

-etapa reglatoare a procesului

Acetil-CoA+

Acetoacetil-CoA

3-hidroxi-3-metil glutaril-CoA

Clivare în

mitocondrie

Acetil-CoA+

Acetoacetat

Reducere în citosol

Mevalonat Colesterol

• Reglarea activităţii HMG-CoA reductazei,

enzimă localizată la nivelul reticulului endoplasmic

-feed back inhibiţie conc. > de colesterol

-controlul transcrierii genei

-controlul degradării enzimei

-covalenta fosfo-defosfo

• Reglarea covalentă (fosfo-defosfo)

-forma fosfo mai puţin activă

-forma defosfo mai activă.

☺Insulina scade concentraţia AMPc

-stimulează biosinteza colesterolului

☺Glucagonul creşte concencentraţia AMPc

-inhibă biosinteza colesterolului.

HMG-CoA

Mevalonat

Colesterol

ATP ADP

HMG-CoA HMG-CoAreductaza reductaza

(defosfo, activã) (fosfo, inactivã)

P H2O

Fosfoprotein fosfataza-2

fosfataza-1Fosfoprotein

Inhibitorul fosfoprotein fosfatazei-1

Inhibitorul fosfoprotein fosfatazei-1

(inactiv) (activ)

P H2O

ATP ADP

Protein kinazaAMPc-dependentã

(inactivã)

Protein kinazaAMPc-dependentã

(activã)

AMPc

Reductazkinaza

(defosfo, inactivã)

Reductazkinaza

(fosfo, activã)

P H2O

ATP ADP

Reductaz kinaz kinazaAMPc-independentã

(activã)

Reductaz kinaz kinaza

AMPc-dependentã

Reductaz kinaz kinazaAMPc-dependentã

(inactivã)(activã)

AMPc

• inhibiţie competitivă

compactin

lovastatin (mevacor)

pravastatin (pravachol)

simvastatin (zocor)

(cu structură asemănătoare mevalonatului)

Mevalonat

R=H X=H Compactin R=CH3 X=H Lovastatin (Mevacor)R=OH X=H Pravastatin (Pravachol)R=CH3 X=CH3 Simvastatin (Zocor)

COOH

OH

O

H

H3C

CH3

R

OX

HOCOOH

OH

CHO

H3C

• Reglarea concentraţiei HMG-CoA reductazei prin

reglarea vitezei de sinteză şi degradare.

• T1-2- HMG-CoA reductază - 2-4 ore

• Colesterolul celular = factor reglator;

-represează sinteza

-accelerează degradarea

☻Glucagonul, glucocorticoizii şi postul inhibă sinteza

☻Insulina şi hormonii tiroidieni stimulează sinteza HMG-CoA reductazei

Transformarea mevalonatului în “izopren biologic activ”

Mevalonat 3 ATP3 ADP

P

P P

Mevalonat-3-fosfo-5-pirofosfat

CO2P

Izopentenil-PP Dimetil-alil-PP

HOOC CH2 C CH2 CH2

CH3

OH

OH HOOC CH2 C CH2 CH2

CH3

O

O

CH2 C CH2 CH2 O

CH3

P P CH3 C CH CH2 O

CH3

P P

• Sinteza scualenului prin condensarea a

două unităţi izoprenice

Dimetilalil pirofosfat

+

Izopentenil pirofosfat1 Prenil transferaza

(cap-coadã)PPa

OGeranil pirofosfat

Prenil transferaza (cap-coadã)

O2

PPa

Squalen sintaza (cap-cap)

NADPH + H+

NADP+ + 2 PPa

3

Scualen

Farnezil pirofosfat

P PO P PO

P P

P P

1

O P P

O

P P

1`

1

1`

• Farnezil-pirofosfatul este precursorul

colesterolului

ubiqinonei şi

dolicolului

H3CO

H3CO

CH3

(CH2-CH=C-CH)10-H

CH3

Ubichinonã

CH2-C=CH-CH2 nH

CH3

CH2-CH-CH2-CH2-OH

CH3

Dolicol

(n=16-20 unitãti izopren)

• Ubiquinona (Coenzima Q)

• transportor de electroni şi H+ în respiraţia

mitocondrială

• în forma redusă (Ubiquinol), este

antioxidant, protejază celulele împotriva stressului

oxidativ.

• Farnezil-PP = substrat pentru izoprenilarea

proteinelor.

• proteine G

• proteine cu rol în transducţia unor semnale

extracelulare sau implicate în diviziunea

celulară

• oncopreoteine

Glucozãglicolizã

Acetil-CoA

HMG-CoA

Mevalonat

HMG-CoA reductaza

Statine

Izopentenil-PP

Geranil-PP

Farnezil-PP

UbichinonãScualen sintazã

Scualen

Colesterol

Dolicol

Farnezilarea proteinelor

ARNSeCyst

ARNSeCyst-matur

Seleno-proteine

Lanosterolul este produs prin ciclizarea scualenului

• transformarea Lanosterol Colesterol s-a produs

după ce atmosfera a devenit aerobă.

scualen epoxidazã

O2H2O

NADPH + H+NADP+

O

Scualen Scualen-epoxid Lanosterol

Ciclazã CH3

CH3

H3C

CH3

OH

CH3

CH3

H3C CH3

Colesterolul este sintetizat din lanosterol

Lanosterol

(O2, NADPH + H+)

CO2

CH3

CH3

H3C

CH3

OH

CH3

CH3

H3C CH3HO Colesterol

Catabolismul colesterolului • Nucleul tetraciclic al colesterolului nu poate fi degradat

în organism;

Colesterol Acizi biliari primariFicat

Acid colic; acid chenodezoxicolic

Conjugare în ficat cu: taurina si glicocolul

Acid taurocolic Acid glicocolic

Acid taurochenodezoxicolic Acid glicochenodezoxicolic

7--dehidroxilare

Acid dezoxicolic Acid litocolic

intestin

Acizi biliari secundari

7--hidroxilaza

Colesterol Acizi biliari primariFicat

Acid colic; acid chenodezoxicolic

Conjugare în ficat cu: taurina si glicocolul

Acid taurocolic Acid glicocolic

Acid taurochenodezoxicolic Acid glicochenodezoxicolic

7--dehidroxilare

Acid dezoxicolic Acid litocolic

intestin

Acizi biliari secundari

7--hidroxilaza

7--Hidroxicolesterol

2CoA-SH+ATP

Propionil-CoA+AMP+PPa

Colil-CoA Chenodezoxicolil-CoA

Taurinã

CoA-SH

Taurocolat

Glicinã

CoA-SH

Taurinã

Taurochenodezoxicolat

Glicinã

CoA-SH

Glicochenodezoxicolat

Deconjugare si

Acid litocolic

Glicocolat

Deconjugare si

Acid dezoxicolic

HOOH3 7

12 17

7

NADPH+H+NADP+

O2

Vitamina C

Colesterol

7-hidroxilazã

12-hidroxilazã

O2

NADPH+H+

2CoA-SH+ATP

NADPH+H+

O2

Propionil-CoA+AMP+PPa

HO7

CO-S-CoA

HO OH73

CoA-SH

Etape intermediare

7-dehidroxilare

COOH

HO

CO-S-CoA

HO OH

OH

73

12

CO-NH-CH2-CH2-SO3H

HO OH

OH

73

12

CO-NH-CH2-COOH

HO OH

OH

7-dehidroxilare

COOH

HO

OH

Acizi biliariDeficit de Vit.C

Circuitul enterohepatic al acizilor biliari

Jejun (difuzie pasivã)

Absorbtia grãsimilor

Ileon (absorbtie activã)

Colon (difuzie pasivã)

• 95-98% din acizii biliari secretaţi zilnic se reîntorc în circulaţia portală şi ajung din nou în ficat

• includerea în dietă a colestiraminei

HO O

Coprostanol Coprostanonã

• Curs 15

Transportul colesterolului

Colesterol sintetizat în ficat Acizi biliari esterificat de ACAT (acil-CoA-colesterol acil transferazã)

VLDL IDL LDLsânge

Tesuturi periferice

Colesterolul din dietã Chilomicroni

Tesuturi periferice

sânge

Controlul metabolismului colesterolului

• reglarea activităţii HMG-CoA reductazei

• reglarea vitezei de esterificare a

colesterolului de către ACAT

• reglarea activităţii receptorilor pentru

LDL.

VLDL

Capilar Lipoprotein lipaza

Acizi grasiliberi

Ficat

Hipercolesterolemia familialăA.defect genetic care duce la deficienţe în funcţionarea receptorilor LDL

VLDL

Capilar Lipoprotein lipaza

Acizi grasiliberi

Ficat

B.Concentraţia crescută de colesterol în dietă.

VLDL

CapilarLipoprotein lipaza

Acizi grasiliberi

Ficat

Colesterol exogen