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EICOSANOIDES
Se engloba bajo esta denominación a un conjunto
de sustancias de acciones fisiológicas diversas o
incluso contrapuestas, que poseen la
característica común de ser sintetizadas a partir
de ácidos grasos poliinsaturados esenciales de
20 átomos de carbono
EICOSANOIDES
Eicosanoides:
Prostaglandinas
Tromboxanos
Prostaciclina
Leucotrienos
EICOSANOIDES
Los Eicosanoides no se
almacenan, sino que se
sintetizan en la mayoría
de las estructuras
biológicas como
respuesta a estímulos
variados (casi siempre
en las cercanías de las
células blanco,
características de todos
los autacoides).
EICOSANOIDES
El ácido araquidónico se ingiere con la dieta, sobre todo con la carne, se deriva del metabolismo del ácido linoleico y se almacena formando parte de los fosfolípidos de la membrana celular.
Fosfolípidos
Fosfolipasas (A2) Otras, diglicérido lipasa, colesterol-esterasa
Ac Araquidónico
(Fosfatidilcolina)
EICOSANOIDES
Hay sustancias que estimulan y otras que inhiben la formación de Ac Araquidónico y por ende influyen en la síntesis de Eicosanoides.
Fosfolípidos
Fosfolipasas (A2) Otras FLC, diglicérido lipasa, colesterol-esterasa
Ac Araquidónico
+ BK
- GC
EICOSANOIDES
Fosfolípidos
Fosfolipasas (A2) Otras FLC, diglicérido lipasa, colesterol-esterasa
Ac AraquidónicoLipooxigenasas
ciclooxigenasasmonooxigenasas
LeucotrienosHepoxilinasLipoxinas
ProstaglandinasTromboxanos
Epóxidos
EICOSANOIDES
. Araquidónico
PGG2
PGH2
Ciclooxigenasa
Tromboxano A2
TxSintasa
Prostaciclina
PGI sintasa
PG F2 alfa
Reductasa
PG D2PGE2
isomerasa
15 ceto derivados
DH DH
TxB2Hidrólisis
2,3 –dinor-TxB2
Hidrólisis
6 ceto PG1 alfa
EICOSANOIDES
CICLOXIGENASAS (COX)La ciclooxigenasa se encuentra en la mayoría de las células de los mamíferos, se distinguen dos isoformas de ciclooxigenasa, la COX-1 y la COX-2
COX 1 COX 2
Expresión Constitutiva Inducible
Cromosoma 9 1
Glucocorticoides No inhiben Inhiben
Funciones En general, las fisiológicas
Inducida en inflamación y otros
procesos
El nombre "prostaglandina" deriva de la glándula prostática.
En 1935 aisló por primera vez la prostaglandina a partir del fluido seminal.
Es cualquier miembro de un grupo de compuestos lipídicos derivados enzimáticamente de ácidos grasos.
Cada prostaglandina contiene 20 átomos de carbono incluyendo un anillo ciclopentano.
Prostaglandinas
Son mediadores y tienen efectos fisiológicos muy potentes.
Técnicamente son hormonas.
En 1971, se determinó que medicamentos como la aspirina pueden inhibir la síntesis de prostaglandinas.
Prostaglandinas
Tipo Receptor Función
PGI2 IP • vasodilatación • inhiben la agregación plaquetaria • dilatación bronquial
PGE2
EP1 • constricción bronquial • contracción del músculo liso del tracto digestivo
EP2 • broncodilatación • relajación del músculo liso del tracto digestivo • vasodilatación
EP3
• disminuye la secreción de ácido gástrico • aumenta la secreción de moco gástrico • contracción del útero (durante el embarazo) • contracción del músculo liso del tracto digestivo • inhibición de la lipolisis • aumento de los neurotransmisores autónomos
Sin especificar • hiperalgesia • pirogénico
PGF2α FP • contracción del útero • constricción de los bronquios • Disminuye presión intraocular
PROSTAGLANDINAS
PROSTAGLANDINAS
Son moduladores cruciales de diversas
condiciones fisiológicas y patofisiológicas
Inflamación, dolor, regulación inmune, cáncer,
artritis, etc.
Se sintetizan a partir de ácidos grasos
monocarboxilicos insaturados de 20 carbonos
PROSTAGLANDINAS
En el hombre el precursor más importante de las
prostaglandinas es el ácido araquidónico, el cual
se forma del ácido linoléico
El metabolismo del ácido araquidónico se realiza
por un complejo enzimático llamado PG sintetasa
PROSTAGLANDINAS
El complejo PG sintetasa comprende:
1. Peroxidasa
2. Ciclooxigenasa
3. Isomerasa
4. Tromboxano sintetasa
5. Enzimas desdobladoras
PROSTAGLANDINAS
Ciclooxigenasa (COX) es la enzima limitante en la
síntesis de las prostaglandinas
Tres isoformas de esta enzima se han identificado
COX 1
COX 2
COX 3
PROSTAGLANDINAS
Ciclooxigenasa tipo 1 (COX 1)
Expresada constitutivamente en la mayoría de los tejidos y es la encargada de sintetizar prostaglandinas de función fisiológica: homeostasis vascular protección de la mucosa gástrica mantenimiento de la integridad renal
PROSTAGLANDINAS
Ciclooxigenasa tipo 2 (COX2)
En contraste con la COX 1 esta es apenas detectable en condiciones fisiológicas
Su expresión está regulada por estímulos pro inflamatorios: factores de crecimiento, mitogenos y en
condiciones donde hay notable inflamación
Ciclooxigenasa tipo 3 (COX 3)
PGE IsomerasaPGE Isomerasa PGF sintetasaPGF sintetasa PGI sintetasaPGI sintetasa TromboxanoSintetasa
TromboxanoSintetasa
Prostaglandinas
Las más involucradas en los procesos inflamatorios son PGE2 y PGI2, al producir vasodilatación y aumento de las permeabilidad vascular (calor, rubor y edema) y al sensibilizar a los receptores periféricos.
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANAFOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA
FOSFATIDIL INOSITOLFOSFATIDIL INOSITOL
Fosfolipasa C + GliceridolipasasFosfolipasa C + GliceridolipasasFosfolipasa A2Fosfolipasa A2
FOSFATIDIL COLINAFOSFATIDIL COLINA
COX1 ó COX2COX1 ó COX2
COX1 ó COX2COX1 ó COX2
PROSTAGLANDINAS H2PROSTAGLANDINAS H2
PROSTAGLANDINAS G1PROSTAGLANDINAS G1
ACIDO ARAQUIDONICOACIDO ARAQUIDONICO
TXA2TXA2PGI2
PGI2PGF2aPGF2aPGE2
PGE2
PROSTAGLANDINAS
MECANISMO DE ACCION
La acción de las prostaglandinas no es específica, ya que una misma prostaglandina puede estimular determinadas funciones e inhibir otras
COX-1“constitutiva
”
Prostaglandinas
Protección de la mucosa gástrica
COX-2“inducible”
Prostaglandinas
Dolor, inflamación y
fiebre
Hemostasis
ácido araquidónico
Riñón
Adaptado de Paulus HE, Bulpitt KJ. En: Klippel JH, ed. Primer on the Rheumatic Diseases. 11º ed. Atlanta: Arthritis Foundation, 1997:422-426; Robinson DR J Rheumatol 1997;24(supl. 47):32.39; Vane JR, Botting RM Inflamm Res 1995;44:1-10.
Blancos de Acción de las PGBlancos de Acción de las PG
PROSTAGLANDINAS
MECANISMO DE ACCION
La misma prostaglandina puede estimular la adenilciclasa y en otro es capaz de inhibirla
La intensidad de la acción es diferente en cada prostaglandina
Las prostaglandinas son mediadoras de la transmisión del mensaje de hormonas tróficas como la LH, TSH y ACTH
PROSTAGLANDINAS
Sistema de receptores de Prostanoides:Existen varios receptores de prostaglandinas, la mayoría ligados a la Proteína G:
- Receptor de prostaglandina D (DP)- Receptor de prostaglandina E (EP 1 al 4)- Receptor de prostaglandina I (IP)- Receptor de Tromboxanos (TP, TXA, 2R)- Receptor de Prostaglandina F (FP)- Otros como el 15d-PGJ 2 y PPAR
PROSTAGLANDINAS
Acciones fisiológicas a nivel renal:
El riñón tiene en determinadas circunstancias un
efecto protector en contra desarrollo de
Hipertensión Arterial y que reside en las
prostaglandinas
Las prostaglandinas más importantes de la
fisiología renal son PGF2 alfa, PGE2 PGA2
Recientemente PGI2 (prostaciclina) y TXA2
PROSTAGLANDINAS
La administración exógena de PGE, PGA, PGG2 y
PGD2 produce vasodilatación intrarrenal,
aumento del flujo renal y natriuresis
La importancia fisiológica de las Prostaglandinas
en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal
permanente es muy discutida.
PROSTAGLANDINAS
Prostaglandinas y protección gástrica
El efecto citoprotector de las Prostaglandinas en el estómago es consecuencia probablemente de la combinación de diferentes acciones a este nivel (PGE 2)
PROSTAGLANDINAS
Este efecto citoprotector es independiente de su capacidad para inhibir el ácido e incluye:
Incremento de la secreción de moco Incremento de producción de bicarbonato Estimulan la síntesis de fosfolípidos de membrana Estimulan la reparación celular Estimulan transporte activo Aumentan el flujo sanguíneo mucoso Disminución de la secreción ácida Prevención de la ruptura de la barrera mucosa
PROSTAGLANDINAS
Funciones fisiológicas sobre el aparato
reproductor:
Las prostaglandinas más activas en el sistema
reproductor femenino son la PGE y las PGF
Intervienen en el proceso de maduración folicular
y la ovulación. Aumenta el estradiol y disminuye
la progesterona
La PGF2 desempeña un papel importante en el
proceso del parto
PROSTAGLANDINAS
Inhibe la secreción de progesterona
Sensibiliza la fibra muscular uterina a la acción de
la oxitocina
Probablemente disminuye el flujo de sangre a la
placenta
En la clínica se usa la PGF para inducir el parto
con buenos resultados
PROSTAGLANDINAS
Dolor, fiebre e inflamación
Hay evidencia acumulada que las prostaglandinas
desempeñan un papel importante como mediador
de inflamación, fiebre y dolor
La respuesta febril está dada por la PGE2 a través
de un receptor llamado EP3
PROSTAGLANDINAS
Inflamación:
La PGE 2 es la principal prostaglandina producida
por la mayoría de células.
Estudios in vivo han demostrado que los
inhibidores de COX2 reducen más profundamente
la síntesis de la PGE2 que de otras
prostaglandinas.
La PGE2 es la prostaglandina que más contribuye
a la inflamación
PROSTAGLANDINAS
Prostaglandinas y dolor:
Durante la inflamación, citocinas como la
interleuquina 1b (IL 1b) y el factor de necrosis
tumoral (TNFa) entre otros, estimulan la
expresión de la COX2 y la síntesis de PGE2 y
PGI2.
Participan de manera importante en la
sensibilización de terminaciones nociceptivas
PROSTAGLANDINAS
Funciones fisiológicas a nivel del sistema nervioso central:
Adquisición de Memoria Sueño Fiebre Dolor Relación con patologías neurológicas:
• Alzheimer, Parkinson
PROSTAGLANDINAS
Sistema cardiovascular
La pared vascular produce múltiples prostaglandinas, en especial PGE2, PGI2 y 6-ceto-PGE1, son de carácter vasodilatador, con algunas excepciones según el territorio.
La presión arterial sistémica se reduce por efecto de la PGE2
Las prostaglandinas E y F aumentan la frecuencia cardíaca por reflejo
PROSTAGLANDINAS
Tejido Sanguíneo
• Vasodilatador
• Inhibe la agregación plaquetaria
• Inhiben la quimiotaxis y agregación de
leucocitos
MISOPROSTOL
Análogo sintético de la prostaglandina E1 (PGE1)
Se metaboliza rápidamente en su ácido libre, que es el principal metabolito farmacológicamente activo en la sangre
Eliminación por la orina, principalmente en forma de metabolitos polares inactivos
Inhibe la secreción de ácido gástrico, cicatrización de úlceras y protección de la mucosa.
La actividad antisecretora es mediada por una acción directa sobre los receptores específicos de prostaglandinas de las células parietales gástricas
MISOPROSTOL
Vía oral: tabletas 200 g
Coadministración con AINEs para el tratamiento y la prevención de las úlceras gástricas y duodenales, en lesiones hemorrágicas y erosiones causadas por los AINEs
Tratamiento de las úlceras duodenales y gástricas activas y profilaxis.
Tratamiento de la gastroduodenitis erosiva asociada con la úlcera péptica.
LATANOPROST
Análogo de la prostaglandina F2 (PGF2), es un agonista prostanoide selectivo
Es una prodroga del ácido de latanoprost y su actividad farmacológica inicia hasta que es hidrolizada in vivo a ácido de latanoprost
El fármaco absorbido a través de la córnea, es rápidamente hidrolizado transformándose en ácido de latanoprost, por el efecto de las enzimas esterasas, presentes en la córnea
Solución oftálmica
LATANOPROST
Indicado para el control de la presión intraocular en aquellos pacientes que presentan glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA) o hipertensión ocular (HTO)
El mecanismo exacto por el cual el latanoprost reduce la PIO no ha sido totalmente elucidado. Los estudios de farmacodinamia sugieren que un incremento en el flujo de salida uveoscleral del humor acuoso, es el principal efecto
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