View
0
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
1
HIPERPROLAKTINĒMIJAS DIFERENCIĀLDIAGNOZE
UN TERAPIJA
Ingvars RasaEndokrinologs
Mob. tel. nr. : 29238563
2 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● 1920. – 1930.gados pētnieki dažādās valstīs konstatēja, ka
hipofīzes ekstrakts inducē piena sekrēciju.
● Riddle ar līdzautoriem 1932.g. atklāja hormonu - prolaktīnu.
● 30 - gados nebija iespējams atdalīt PRL no STH.
● Tikai pēc tam, kad 1971.g. Frantz un Kleinberg spēja atdalīt
STH un PRL, noteica PRL (Delitalia G., 1998).
VĒSTURE(1)
3 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
20 g. laikā pēc Riddle atklājuma izdalīja 3 klīniskos sindromus:
● Ahumada – Argonz – del Castillo sindroms (amenoreja, galaktoreja, zems gonadotropīnu līmenis urīnā, RTG izmeklēšanā nav datu par hipofīzes adenomu);
● Chiari – Frommel sindroms (pēc dzemdībām amenoreja, galaktoreja, zems gonadotropīnu līmenis urīnā);
● Forbes – Henneman – Griswold –Albright sindroms (amenoreja, galaktoreja, zems gonadotropīnu līmenis urīnā vienlaicīgi ar hromofobu adenomu).
VĒSTURE(2)
4 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● PRL - 199 aminoskābju polipeptīds, pēc struktūras līdzīgs STH.
● Molekulārā masa – 23 kDa (mazais jeb monomērais
prolaktīns), tas veido 85-95% no cirkulācijā esošā PRL.
● PRL sekrēciju regulē hipotalams ar PIF un PRFS starpniecību.
● PRL receptori atrodas arī krūšu dziedzeros, aknās, olnīcās,
sēkliniekos, prostatā.
PROLAKTĪNS(1)
5 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Par hiperprolaktinēmiju (HPRL) uzskata PRL līmeņa palielināšanos virs laboratorijas references lielumiem (saskaņā ar III starptautisko PVO standartu 84/500):
sievietēm > 550 mU/l;
vīriešiem > 300 mU/l.
● Imūnķīmiskās metodes nedod krustotas reakcijas ar TSH, FSH, HGH, STH, bet var dot ar heterofīlām av.
● PRL noteikšanu ietekmē diennakts ritms (maks. līmenis plkst. 2.00-4.00), taču par ideālu laiku PRL noteikšanai uzskata tā noteikšanu no rīta pēc 2 h ilgas staigāšanas.
PROLAKTĪNS(2)
6 (73)
PROLAKTĪNA DIENNĀKTS SVĀRSTĪBAS (M. Karasek, 2006)
7 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Par HPRL uzskata vismaz 2 reizes pēc kārtas paaugstinātu PRL līmeni virs references lielumiem.
● PRL 1 μg ekvivalents 21,2 mU/l.
● PRL līmenis saistīts ar hipofīzes adenomas izmēriem.
● Mikroadenomas gadījumā PRL g.k. ir > 2000 mU/l, tāpat arī psihotropo vai estrogēnu ietekmē, vai arī ideopātisku iemeslu dēļ.
● Makroadenomu gadījumā PRL g.k. ir >5000-6000 mU/l.
PROLAKTĪNS(3)
8 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● HPRL ir biežākais hipotalama – hipofizārās ass traucējumu veids.
● HPRL konstatē g.k. sievietēm - 10 reizes biežāk nekā vīriešiem.
● HPRL konstatē 0,4% pieaugušo cilvēku populācijā vai 5% (Luciano A.A., 1999) līdz 17% sievietēm ar reprodukcijas traucējumiem (J.B.Josomovich et al., 1987).
HIPERPROLAKTINĒMIJAS EPIDEMIOLOĢIJA (1)
9 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● HPRL konstatē: 1 no 250 pieaugušiem cilvēkiem (J.Webster, 2002);
1 no 20 sievietēm, kuras apmeklē ģimenes plānošanas klīniku (J.Webster, 2002);
17-30% sieviešu ar PCO sindromu (Milewicz A. Et al.,1984; Biller B.M. et al.,
1999);
20% sieviešu ar menstruālā cikla izmaiņām (O.Serri et al., 2003);
43-87% sieviešu ar amenoreju un galaktoreju (O.Serri et al., 2003);
30-40% sieviešu ar neauglību (O.Serri et al., 2003);
5% vīriešu ar erektilo disfunkciju (O.Serri et al., 2003).
HIPERPROLAKTINĒMIJAS EPIDEMIOLOĢIJA (2)
10 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
HIPERPROLAKTINĒMIJASKLĪNISKĀS IZPAUSMES
SimptomiHPRL prevalence
(%) siev. (Bayrak et al., 2005)
HPRL prevalence (%) vīr.
(Di Somma et al., 1998)
Neauglība 48 70Oligomenoreja (PRL g.k. < 1600 mU/lSaisināta luteālā fāze (PRL g.k. < 1000 mU/lAmenoreja (PRL g.k. < 4000 mU/l
29 -
Galaktoreja Vid. 50 (30-80) 8- < 30Ginekomastija - 23↓ Libido - 100ED - 10Galvassāpes 39 ?Redzes izmaiņas 12 25
11 (73)
HIPERPROLAKTINĒMIJAS ETIOLOĢIJA
Fizioloģisku
iemeslu
izraisīta HPRL
Patoloģisku
iemeslu izraisīta
HPRL
Farmakoloģisku
vielu izraisīta
HPRL
Hiperprolaktinēmija
Makroprolaktinēmija
12 (73)
HIPERPROLAKTINĒMIJASDIAGNOSTIKA UN ĀRSTĒŠANA (O. Serri et al., 2003)
↑ PRLMakroprolaktinēmija
Atkārtot PRL noteikšanu
Izslēgt sekundārus iemeslus (piem., hipotireoze, medikamenti)
Patoloģiskā HPRL
MRI hipofīzei
Hipofīze bez MRI izmaiņām Mikroadenoma Makroadenoma
Asimptomātiska Simptomātiska
Periodiskā novērošana un PRL noteikšana ne retāk
kā reizi gadā
Terapija
13 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Grūtniecība.
● Laktācija.
● Stress.
● Fiziskā aktivitāte.
● Miegs.
● Ēšana.
FIZIOLOĢISKU IEMESLU IZRAISĪTA HIPERPROLAKTINĒMIJA (1)
14 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Parasti viegli vai mēreni izteikta un ir īslaicīga.
● Normālas grūtniecības laikā PRL palielinās līdz pat 4 000-
10 000 mU/l – apm. 10 reizes virs normas. HPRL šajā
gadījumā laktotrofo šūnu hiperplāzija saistīta ar estrogēnu
līmeņa palielināšanos (Inder W.J., 2006).
● Krūts galu stimulācija, krūts barošana.
FIZIOLOĢISKU IEMESLU IZRAISĪTA HIPERPROLAKTINĒMIJA (2)
15 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Psiholoģiska un fiziska stresa izraisīta HPRL (Freeman M.E. et al., 2000; Fahie-
Wilson et al., 2005; Melmed S., 2003) reti pārsniedz 800 mU/l (J.Schlechte, 2003):hipoglikēmija; MI;ķirurģiskas manipulācijas un operācijas;venopunkcija;trauma;sinkope;
fiziskā aktivitāte, t.sk. dzimumakts, orgasms (G.Faglia, 2001; Kruger T.H., 2002).
● Krūškurvja priekšējās sienas izmeklēšana un stimulācija (J.Jarell et al., 1980).● Ēšana.● Miegs.
FIZIOLOĢISKU IEMESLU IZRAISĪTA HIPERPROLAKTINĒMIJA (3)
16 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Dopamīna receptoru antagonisti:antipsihotiskie (neiroleptiskie) medikamenti;antiemētiskie medikamenti.
● Dopamīna iztukšojošie (depleting) aģentiAntihipertensīvie līdzekļi.
● Antidepresanti un SSRI.● Hormonpreparāti (estrogēni un antiandrogēni).● Opiāti.● H2 antagonisti.● Proteāžu inhibitori.● Citi.
FARMAKOLOĢISKU VIELU IZRAISĪTA (JATROGĒNA) HIPERPROLAKTINĒMIJA (Faglia G., 2001; M.E.Molich, 2005) (1)
17 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Kopumā medikamentu izraisīta HPRL ir variabla
(530-2000 mU/l) un atgriežas līdz normālam
līmenim no 48 h līdz 4 dienas pēc terapijas
pārtraukšanas (J.R.Rivera et al., 1976).
FARMAKOLOĢISKU VIELU IZRAISĪTA (JATROGĒNA) HIPERPROLAKTINĒMIJA (Faglia G., 2001; M.E.Molich, 2005) (2)
18 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Antipsihotiskie medikamenti: haloperidols, fenotiazīns,
hlorpromazīns, perfenazīns, risperidons, u.c.
● Klozepīns, olenzapīns, ziprasidons – maz ietekmē.
● Jo lielāka antipsihotiskā potence, jo lielāks PRL palielinošs
efekts. PRL palielinās graduāli dažu nedēļu laikā un tad
paliek konstanti palielinātā līmenī.
FARMAKOLOĢISKU VIELU IZRAISĪTA (JATROGĒNA) HIPERPROLAKTINĒMIJA (Faglia G., 2001; M.E.Molich, 2005) (2)
19 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Antidepresanti: fluoksetīns, imipramīns, u.c. un SSAI (R.J.Viban et al., 1991).
● Antiemētiķi: metoklopramīds, domperidons, u.c.
FARMAKOLOĢISKU VIELU IZRAISĪTA (JATROGĒNA) HIPERPROLAKTINĒMIJA (Faglia G., 2001; M.E.Molich, 2005) (3)
20 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Antihipertensīvie medikamenti: rezerpīns, alfa-metildopa, verapamils (Fearrihgton E. et al., 1983; J.Stliner et al., 1976).
8,5-10% verapamila lietotāju attīstās HPRL. Verapamils bloķē hipotalamā dopamīna rašanos. Citi KKB neietekmē PRL līmeni.
Alfa-metildopa mēreni palielina PRL līmeni, inhibējot aromatil-aminodekarboksilāzi, kas ir atbildīga par L-DOPA konvertēšanos par dopamīnu.
50% rezerpīna lietotāju attīstās HPRL.
FARMAKOLOĢISKU VIELU IZRAISĪTA (JATROGĒNA) HIPERPROLAKTINĒMIJA (Faglia G., 2001; M.E.Molich, 2005) (4)
21 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Hormoni: estrogēni (lielās devās) (S.S.Yen et al., 1974) un GnR H (triptorelīns).
● Pretrunīgi dati par HAT un KOK. Atsevišķi pētījumi - HPRL 12-30%, bet citos pētījumos -HPRL nekonstatēja.
● Opiāti un it sevišķi kokaīns izraisa HPRL.
● Proteāžu inhibitori: zidovulīns, ritonavīrs, indinavīrs, u.c.
● H2 antagonisti: ranitidīns, i/v cimetidīna ievade lielās devās.
FARMAKOLOĢISKU VIELU IZRAISĪTA (JATROGĒNA) HIPERPROLAKTINĒMIJA (Faglia G., 2001; M.E.Molich, 2005) (5)
22 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Noskaidrot, vai pacientam HPRL saistīta ar klīnisko simptomātiku. Ja konstatē klīnisko simptomātiku un paaugstinātu PRL līmeni, tad terapijas un izmeklēšanas stratēģijai jābūt aktīvākai.
● Atcelt HPRL izraisošos medikamentus uz 4 dienām.Ja HPRL turpina persistēt, tad jāveic MRI izmeklēšana hipofīzei.
● Jāmēģina nomainīt esošie HPRL izraisošie medikamenti uz alternatīvu medikamentu.
FARMOKOLOĢISKO VIELU IZRAISĪTAS HIPERPROLAKTINĒMIJAS TERAPIJAS PRINCIPI (1)
23 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Hipofīzes slimības
Prolaktinoma (mikro-/makroprolaktinoma).
Hipofīzes adenomas ar STH vai ACTH, vai TSH sekrēciju un vienlaicīgi koeksistējošu HPRL (g.k. 25% akromegālijas gadījumā) (G.Faglia, 2001).
Intrasellāri tumori ar hipofīzes kājiņas kompresiju (nesekretējošasadenomas, germinomas, meningiomas, gliomas, metastāzes). HPRL parasti līdz 5000 mU/l (Bevan J.S., 1992).
Prolaktinoma var būt MEN I sindroma komponente (Verges B. et al., 2002).
Intrasellāras cistas.
Ratkes kabatas cistas.
PATOLOĢISKU IEMESLU IZRAISĪTA HIPERPROLAKTINĒMIJA (1)
24 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Hipotalamo-hipofizārās ass slimības.
● Granulomatozās slimības (sarkoidoze,tuberkuloze, eozinofīlā granuloma) un autoimūnas slimības, sistēmas saistaudu slimības.
● Dažādi tumori (kraniofaringioma vai citas sellārās vai parasellārās masas, hamartroma vai MTS, vai 3. vēderiņa tumori) (A.Giustina et al., 2000).
● Galvas smadzeņu apstarošana.
● Tukšo turku sedlu – “Empty sella” sindroms.
● Vaskulāras izmaiņas galvas smadzenēs (aneirisma, arteriovenoza malformācija).
● Limfocitārs (autoimūns) hipofizīts (g.k. gados jaunām sievietēm pēc dzemdībām).
PATOLOĢISKU IEMESLU IZRAISĪTA HIPERPROLAKTINĒMIJA (2)
25 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Citi iemesliPrimāra hipotireoze (40% pacientu ar hipotireozi pirms substitūcijas terapijas uzsākšanas) (M.E. Molitch, 2001) HPRL attīstās sakarā ar ↑PRL sintēzi un/vai ↑sensitivitāti pret TRH.Hroniska nieru mazspēja (30% pacientu) un pacientiem, kuri saņem NAT (80% pacientu) (sakarā ar ↓PRL klīrensu).Aknu ciroze (sakarā ar ↓PRL klīrensu).Krūškurvja priekšējās sienas trauma vai bojājums (piem., herpes zoster, mastektomija, apdegumi).PCO sindroms (Yazigi R.A. et al., 1997).
Ektopiska PRL sekrēcija (piem., bronhokarcinoma, nieres adenokarcinoma).Hroniska virsnieru mazspēja (Kelver M.E. et al., 1985).
PATOLOĢISKU IEMESLU IZRAISĪTA HIPERPROLAKTINĒMIJA (3)
26 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Mikroprolaktinoma (adenoma <10 mm vienlaicīgi ar simptomātiku) (apm. 90%).
● Makroprolaktinoma (adenoma >10 mm vienlaicīgi ar PRL >4000 mU/ml).
● Invazīva prolaktinoma (invazīva prolaktinomas augšana kavernozā sinusā).
● Agresīva prolaktinoma (invazīvai prolaktinomai raksturīgais (skat.augstāk) un vienlaicīgi rezistence pret dopamīnagonistu medikamentiem).
● Metastātiska prolaktinoma.● Ģimenes prolaktinoma (ļoti reti) (Sobrinho L.G., 1995).
PROLAKTINOMU KLASIFIKĀCIJA(E. Delgrange et al., 1997)
27 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
Adenomas tilpums =
augstums x garums x platums x π/6
ADENOMAS MASAS APRĒĶINSpēc Di Chiro un Nelson (Lundin P. et al., 1992)
28 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● 40% no visām hipofīzes adenomām (Molitch M. E. et al., 2001). ● Prolaktinoma variē ļoti plašās vecuma robežās: 2-80 g. v.● Visbiežāk – sievietēm reproduktīvā vecumā g. k. sievietēm
20-50 g. v. (pasaulē prevalence 100 prolaktinomas uz1 mlj cilvēku).
● 90% sieviešu – mikroprolaktinoma.● Makro-/mikroprolaktinomas vienādi bieži siev.=vīr.● Galvenā izpausme - HPRL.● PRL – stimulē piena izdali (galaktoreja 80%); HPRL ir
sekundāra ietekme uz gonādam, pārtraucot pulsatilo LH un FSH izdali. Tā rezultātā – primāra vai sekundāra amenoreja, vai oligomenoreja vai neauglība vai saīsināta lutelālā fāze.
PROLAKTINOMA(1)
31 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Makroadenomas (t. sk. gigantiskās prolaktimonas) inducē neiroloģiskus traucējumus: galvassāpes, chiasma opticum kompresiju, redzes traucējumus, hipofīzes apopleksiju (ļoti reti).
● Vīriešiem – ED, ↓ libido, neauglība, biežāk nekā sievietēm – makroprolaktinoma ar vai bez neiroloģiskiem simptomiem.
PROLAKTINOMA(2)
32 (73)
PROLAKTINOMU DIAGNOSTISKAIS ALGORITMS (F.F. Casaneuva et al., 2006)
Simptomi
Hiperprolaktinēmija
MRI
MikroprolaktinomaIdeopātiska
HPRL
Makroprolaktinoma
Simptomi Ārstēšana un novērošana
33 (73)
PROLAKTINOMU TERAPIJAĀRSTĒŠANAS ALGORITMS
Terapija ar dopamīnagonistiem
HPRL kontrole
Dopamīnagonistu intolerance
HPRL kontrole nav sasniegta
Atkārtota PRL noteikšana un/vai PRL kontrole un/vai
MRI kontrole
Izvēlēties citu dopamīnagonistu
HPRL kontrole nav sasniegta
Neiroķirurģiska operācija
Recidīvs
Dopamīnagonistu devas samazināšana vai
lietošanas pārtraukšana
Kombinēta terapija
Staru terapija
HPRL kontrole
HPRL kontrole nav sasniegta
Turpināt novērošanu un kontroli
Atsākt terapiju
34 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Primārā terapija ar BRK vai KAB:BRK/KAB nomalizē PRL;
BRK/KAB samazina adenomas masu, iesk., mikro/makroprolaktinomas (Molitch M. E. et al., 1985; Bevan J. S. et al., 1992);
PER/KVIN - lieto retāk;
dopamīnagonistu intolerances vai rezistences gadījumā jāpiemeklē atbilstošais dopamīnagionists (Colao A. et al., 1997).
● BRK normalizē HPRL 80-90% mikroprolaktinomas, 70% makroprolaktinomas gadījumu.
● KAB normalizē HPRL 90% mikro-/makroprolaktinomasgadījumu.
FARMAKOLOĢISKĀ TERAPIJA(1)
35 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Salīdzinošie BRK un KAB pētījumi norāda uz KAB
pārākumu: labākas panesamības un PRL redukcijas
rezultātā, adenomas masas samazinājumā (Ferrari C. J. et al.,
1997; Verhelst et al., 1999; Webster J. et al., 1994). Lai gan KAB ir
efektīvs pacientu lielākai daļai, BRK sekmīgi lieto 30 g.
ilgi un tam ir priekšrocības ierobežota budžeta apstākļos,
kā arī sievietēm grūtniecības laikā (skat. tālāk).
FARMAKOLOĢISKĀ TERAPIJA(2)
36 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Pacientiem ar HPRL un simptomiem nepieciešams izslēgt sekundāras HPRL iemeslus. Tā ietver: anamnēze, fizikālā izmeklēšana, grūtniecības izslēgšana, bioķīmiskās analīzes, TSH noteikšana.
● Ja pacients lieto psihotropos medikamentus, kas izraisa HPRL, tad tie (ja tas iespējams) jāatceļ apm. 48 h - 4 d. pirms PRL noteikšanas.
● Ja tas iespējams, nomainīt esošos medikamentus uz alternatīviem medikamentiem! Ja tas nav iespējams un ir neiroloģiskie traucējumi, tad jāveic MRI.
● Nosakot PRL līmeni asinīs, venopunkcija jāveic saudzīgi. Visoptimālāk - tukšā dūšā vai vismaz 1-2 h pēc ēšanas.
PROLAKTINOMAS KLĪNISKAIS NOVĒRTĒJUMS (1)
37 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Ja PRL līmenis nav izteikti paaugstināts, bet pastāv klīniski simptomi, tad PRL noteikšana jāatkārto 3x dažādu dienu laikā.
● Pacientiem ar gigantiskām prolaktinomām nepieciešams veikt skrīninganalīzes hipopituitārisma diagnostikai un redzes lauku izmeklēšanu (tas nav jāveic pacientiem ar mikroprolaktinomu) !
● Prolaktinomas diagnozes apstiprināšanai jāveic MRI izmeklēšana (DT ar i/v kontrastvielas ievadi ir mazāk efektīva). Taču normāla MRI atrade neizslēdz mikroprolaktinomu.
PROLAKTINOMAS KLĪNISKAIS NOVĒRTĒJUMS (2)
38 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Jāatceras, ka jebkura hipofīzes adenoma, kas komprimē vai izraisa hipofīzes kājiņas deviāciju, var izsaukt HPRL!
● 90% gadījumu mikroprolaktinoma progresējoši nepalielinās, tāpēc mikroprolaktinomu gadījumā terapijas mērķis nav adenomas masas samazināšanās.
● Mikroprolaktinomas spontāni samazinās vai arī adenomas masa samazinās ilgstošas dopamīnagonistu terapijas rezultātā.
● Dažos gadījumos reproduktīvā funkcija normalizējas arī paaugstināta PRL līmeņa gadījumā.
PROLAKTINOMAS KLĪNISKAIS NOVĒRTĒJUMS (3)
39 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Terapijas mērķis - PRL līmeņa normalizācija.● Dopamīnagonisti normalizē PRL līmeni un samazina
adenomas lielumu.● 80% pacientu, kurus ārstē ar dopamīnagonistiem,
adenomas masa samazinās > 25% no sākotnējās adenomas masas, lielākai daļai pacientu adenomasmasa samazinājās par 50%.
● Ja PRL līmenis ir normāls 2 g. laikā un ņemot vērā MRI atradi par adenomas masas samazināšanos > 50%, terapiju ar dopamīnagonistiem pakāpeniski samazina. Taču devas samazināšana var izsaukt adenomas masas palielināšanos un HPRL atjaunināšanos; šiem pacientiem jāveic kontrole.
MIKROPROLAKTINOMU TERAPIJA
40 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Bromokriptīns (1978.g.) ir pussintētisks ergoderivāts, D2agonists un D1 antagonists.
● Sakarā ar T ½ 4,5 h bromokriptīnu iesaka lietot 2-3 reizes dienā, taču daļai pacientu ir efektīvs arī reizi dienā.
● Terapeitiskā deva g. k. 2,5-15 mg/dienā, vidēji 7,5 mg/dienā. Pacientiem ar rezistenci pret dopamīna agonistu terapiju: 20-30 mg/dienā.
● BRK uzsāk devā 0,625 - 1,25 mg/dienā. Devu palielina par 1,25 mg/nedēļā. Devai jāsasniedz apm. 2,5 mg divreiz vai trīsreiz dienā.
DOPAMĪNRECEPTORU AGONISTI BROMOKRIPTĪNS (1)
41 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● BRK ir efektīvs 58-90% mikroprolaktinomas gadījumos un apm. 46-70% makroprolaktinomas gadījumos.
● Pēc BRK atcelšanas, novēro HPRL recidīvu.
● Labākai panesamībai agrāk bija izstrādātas arī citas BRK formas: ilgstošas darbības (LA) tablete; ilgstošas darbības i/m ievadei (LAR); i/nazāli pulvera veidā; i/vaginālas tabl. ievade, taču šīs formas netika marketētas.
● Blaknes saistītas ar BRK ātro absorbciju un tā augsto koncentrāciju serumā.
DOPAMĪNRECEPTORU AGONISTI BROMOKRIPTĪNS (2)
42 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Blaknes iedala 3 kategorijās:
gastrointestinālās;
kardiovaskulārās;
neiroloģiskās.
● Blaknes samazinās, ja terapiju uzsāk ar mazām devām (0,625 vai 1,25 mg/dienā) un BRK palielināšanu veic pamazām, solis pa solim, kā arī to lieto kopā ar ēdienu, pirmo devu lieto uz nakti pirms gulētiešanas.
● BRK nepanesību konstatē apm.12% pacientu (Webster J., 1996).
DOPAMĪNRECEPTORU AGONISTI BROMOKRIPTĪNS (3)
43 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Biežākās blaknes: slikta dūša (apm. 30-50%), vemšana
(apm. 20%), aizcietējumi (apm. 10%), posturāla hipotensija
(apm. 25%), galvassāpes (apm. 29%).
● Nav datu par teratogenitāti.
● Kontrindicēts - pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju un
hipersensivitāti pret ergotamīnpreparātiem, un pacientiem ar
KSS.
DOPAMĪNRECEPTORU AGONISTI BROMOKRIPTĪNS (4)
44 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● KAB ir pirmās izvēles medikaments HPRL un prolaktinomas terapijā.
● Kabergolīns ( KAB) ir ilgstošas darbības, augsti selektīvs D2agonists.
● T elimin. ½ apm. 66 h.
● PRL sintēzi KAB inhibē izteiktākā veidā nekā BRK.
● Ievērojama PRL samazināšanos konstatē 95% pacientu ar ilgstošu KAB terapiju.
● Terapeitiskā starta deva mikroprolaktinomām: 0,25-0,5 mg reizi nedēļā vai 2 reizes nedēļā, makroprolaktinomām: 1 mg/nedēļā.
DOPAMĪNRECEPTORU AGONISTI KABERGOLĪNS (5)
45 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● KAB pārākums, salīdzinot ar BRK, pierādīts salīdzinošā retrospektīvā Di Sarno pētījumā (2001) un 3 tiešos salīdzinošos pētījumos (Ferrari C.I. et al., 1997; Verhelst J. et al., 1999; Webster J. et al., 1994).
● KAB samazina adenomas masu makroprolaktinomas gadījumā 12-24 mēnešu laikā par 20% un pilnībā (par 80%) samazina adenomas masu 26-36% gadījumu (Colao A. et al., 1997), t. sk. arī iepriekš ārstētiem pacientiem ar citiem dopamīnagonistiem.
● KAB ir indicēts kā pirmā izvēle makroprolaktinomām kā visvairāk efektīvais medikaments.
DOPAMĪNRECEPTORU AGONISTI KABERGOLĪNS (6)
46 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● KAB izmaksas 1 mēnesī devā 1 mg/nedēļā ir 4 reizes lielāka nekā BRK 5 mg/dienā.
● KAB izraisītās blaknes līdzīgas citiem dopamīna agonistiem, taču blaknes ir retākas, mazāk izteiktākas, novērojamas īsākā laika periodā. Biežākās blaknes ir vemšana (apm.35%), galvassāpes (apm.30%), galvas reibonis (apm.25%), posturāla hipotensija vai hipotensija (apm.50%).
● Kontrindicēts - pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju un hipersensivitāti pret ergotamīnpreparātiem.
● Nelietot sievietēm laktācijas laikā.
DOPAMĪNRECEPTORU AGONISTI KABERGOLĪNS (7)
47 (73)
KABERGOLĪNA TERAPIJAS EFEKTIVITĀTE HIPERPROLAKTINĒMIJAS GADĪJUMOS (A.Coalo, 2006)
16
pētījumi
(1989-
2003)
Pacientu skaits PRL
normalizā-
cijas %
Adenomas
samazinā-
šanās %
Blaknesmikro-
adenomu
makro-
adenomu
1107 573 85,3% 71% 20,1%
48 (73)
Dopamīnagonistu (BRK, KAB) salīdzinošā efektivitāte makroprolaktinomu gadījumos (A.Coalo, 2006)
7 pētījumi
(1987-
2003)
49 pacienti ārstēti ar Normāls PRLAdenomas masas
samazināšanās %
BRK KAB BRK KAB BRK KAB
35 14 24 8 21 8
Kopā: 49% Kopā: 65% Kopā: 64%
49 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Pergolīds - pussintētisks, ilgstošas darbības D2 un D1 agonists. 100 reizes potentāks nekā BRK.
● ASV u. c. valstīs lieto parkinsonisma terapijā 10 reizes lielākā devā nekā prolaktinomu terapijā.
● PER priekšrocība salīdzinot ar BRK, ir tā lietošana reizi dienā. Starta deva 2,5 mikrog/d.; vidēji 50-100 mikrog/d.
● PRL līmenis samazinās vienādā mērā ar BRK un arī ar PER. Pacientiem ar neefektīvu BRK terapiju PER ir efektīvāks un otrādi.
● Nav RKP par adenomas masas samazinājumu, taču dažās publikācijās norāda par abu medikamentu līdzvērtīgumu.
● PER blaknes visumā līdzīgas BRK. Nepanesamība - 8%.● 29 martā 2007. g. FDA to aizliedza lietot ASV.
DOPAMĪNRECEPTORU AGONISTI PERGOLĪDS (7)
50 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Kvinagolīds ir orāls neergoamīna dopamīnagonists ar D2 receptoru aktivitāti.
● T ½ = 22 h.● Pētījumi pierāda, ka PRL un adenomas masas samazināšanās efekts ir
līdzīgs BRK.● Randomizētā krustotā pētījumā (De Louis et al., 2000) PRL samazinājās par
90% ar KAB un par 75% ar KVIN, taču ar vienādu klīnisko efektivitāti un simptomātiku.
● KVIN lietojams reizi dienā pa 0,075 mg, starta deva - 0,025 mg, vidēji 0,75-100 mg/d.
● Lieto gadījumos, ja ir rezistence pret BRK, KAB.● KVIN izraisītās blaknes līdzīgas BRK, taču retākas nekā ar BRK.
Nepanesamība - 10%.● Nav reģistrēts ASV un dažās Eiropas valstīs.
DOPAMĪNRECEPTORU AGONISTI KVINAGOLĪDS (8)
51 (73)
Pārskāts par dopamīnagonistu lietošanu pacientiem ar hiperprolaktinēmiju (J. Verhelst, 2003)
Medika-
ments
Lietoja-
mas
devas
PRL normalizācija
(%) pacientiem ar :Pacienti (%)
ar
adenomas
samazinā-
šanās
Blak-
nes
Pacienti (%) ar
terapijas
pārtraukšanu
nepanesamī-
bas dēļ
Dati par
medika-
menta
lietošanu
grūtn.
laikā
CenaMikro-
prolakt.
Makro-
prolakt.
Bromo-
kriptīns
5-7,5
mg/d.58 46 76 +++ 12 ++++ ++
Pergolīds50-100
mg/d.80-90 68 83 ++ 8 Nav datu +
Kvina-
golīds
75-300
mg/d.73-100 67-88 79 ++ 10 + +++
Kabergo-
līns
0,5-1,0
mg/d.83-96 77-89 89 + 3 ++ +++
52 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Nav vienotas definīcijas.● Galvenokārt ar to saprot un g. k. lieto sekojošus definīcijas
veidus:nespēju normalizēt PRL līmeni;nespēju normalizēt PRL līmeni, un/vai samazināt adenomu pēc3 mēn. terapijas ar BRK 15 mg/dienā vai KVIN 0,6 mg/dienā;nespēju samazināt HPRL par 50%.
● Šo terminu nedrīkst sajaukt ar dopamīnagonistu intoleranci!● Molekulārie attīstības mehānismi:
reducēta D2 receptoru densitāte pacientiem ar prolaktinomu (bet nav traucēta afinitāte pret tiem); tā, kā D2 receptors eksistē 2 formās: garā (D2L) un īsā (D2S) izoformās, tad mainās šo izoformu proporcija;autokrīnās regulācijas traucējumi.
DOPAMĪNAGONISTUIZRAISĪTA REZISTENCE (1)
53 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Rezistenci (%) konstatē sekojošiem medikamentiem:bromokriptīnam – 24%;
pergolīdam – 13%;
kabergolīnam – 11%;
kvinegolīdam – 9%.
● Rezistences līmenis ir dažāds, piemēram: 80% pacientu, kuriem rezistence pret bromokriptīnu, ir iespējams normalizēt PRL ar kabergolīnu, taču iespējams, nepieciešams lielākas devas. Tas izskaidrojams ar lielāku kabergolīna afinitāti pret receptoriem un lēnāku elimināciju no hipofīzes tumora šūnām;
pacienti, kuriem ir rezistence pret bromokriptīnu un arī kabergolīnu, bet rezistence nav pret citiem dopamīnagonistu preparātiem.
DOPAMĪNAGONISTU IZRAISĪTA REZISTENCE (2)
54 (73)
BROMOKRIPTĪNA UN KABERGOLĪNA IZRAISĪTA REZISTENCE
Pētījums vai metanalīzePRL normalizācija % ar bromokriptīnu
PRL normalizācija % ar kabergolīnu
European Cabergoline Collaborative Study (Webster et al., 1994)
65% 92%
Francijas multinacionāls RKP (Pascal-Vigneron V. et al., 1995)
48% 93%
Retrospektīva analīze(Di Sarno A. et al., 2001)
57% mikroadenomām
46% makroadenomām
90% mikroadenomām
82% makroadenomām
55 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Nav prospektīvu RKP.
● Ņemot vērā dažādus publicētus avotus iespējami sekojoši vidējie vismaz 50% masas samazinošie efekti:
bromokriptīns – 30%;
pergolīds – 15%;
kabergolīns – 5–10%.
DOPAMĪNAGONISTU REZISTENCE UN ADENOMAS MASAS SAMAZINOŠAIS EFEKTS
56 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Iesakāmā taktika:
mainīt uz citu dopamīnagonistu;
ievērojami palielināt esošā medikamenta devu;
adenomas rezekcija neiroķirurģiskas operācijas ceļā;
staru terapija;
eksperimentāli terapijas mēģinājumi arī ir aprakstīti literatūrā.
TERAPIJAS TAKTIKA PACIENTIEM AR DOPAMĪNAGONISTU REZISTENCI
57 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Izmantojamie staru terapijas veidi:
konvencionāla frakcionētā ārējā apstarošana;
stereotaksiska radioterapija, izmantojot lineāro akceleratoru vai γ nazi.
● Staru terapijas mērķi:
apstādināt masas palielināšanos un pasargāt no masas palielināšanās izraisītiem efektiem;
HPRL normalizācija.
● Efekta izvērtēšanai nav RKP datu.
PROLAKTINOMAS STARU TERAPIJA(1)
58 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Galvenās indikācijas:recidīvs pēc neiroķirurģiskas operācijas;
medikamentu nepanesamība.
● Staru terapijas komplikācijas:optisko nervu bojājums (78% gadījumu ar staru terapiju >15 Gy; 27% – 10-15 Gy);
staru terapijas inducēts hipopituitārisms (10-20 g. laikā risks 50%);
cerebrovaskulāri notikumi, kraniālo nervu neiropātija, mīksto audu reakcijas, intrakraniāla malignitāte (10 g. laikā 2%, 20 g. laikā – 2,4 %).
PROLAKTINOMAS STARU TERAPIJA(2)
59 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Līdz 1980.g. (BRK ēras sākums) neiroķirurģiskā terapija bija sākotnējās pamatterapijas veids.
● Izmantojamā tehnika:
transfenoidālā, pielietojot endoskopiju:• videofluoroskopu;
• neironavigāciju;
• i/operatīvu MRI;
• i/operatīvu ultrasonogrāfiju.
ļoti retos gadījumos – kraniotomija.
NEIROĶIRURĢISKĀS ĀRSTĒŠANAS IESPĒJAS
60 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Hipofīzes apopleksija.● Neefektīva medikamentozā terapija:
adenomas apjoma palielināšanās;adenomas apjoma palielināšanās, neskatoties uz PRL līmeņa samazināšanos.
● Plāno grūtniecību:iepriekšējās grūtniecības laikā novērota adenomas ekspansija;personīga pacienta izvēle, lai izvairītos no dopamīnagonistu terapijas grūtniecības laikā.
● Simptomātiska, nevienmērīga adenomas palielināšanās grūtniecības laikā, neskatoties uz dopamīnagonistu lietošanu.
NEIROĶIRURĢISKĀS OPERĀCIJAS INDIKĀCIJAS
61 (73)
NEIROĶIRURĢISKO OPERĀCIJU KOMPLIKĀCIJAS (A.Coalo, 2006)
RādītājsMikroadenomu
operācijasMakroadenomu
operācijas
Mortalitāte 0,6% 0,9%
Komplikācjas
Redzes zudums0,1% 1,5%
Insults 0,2% 0,6%
Meningīts 0,1% 0,5%
N.oculomotoriusbojājums
0,1% 0,6%
Rinoreja 1,9 3,3%
Tranzitors bezcukura diabēts
Jā (reti) Jā (~1%)62 (73)
PROLAKTINOMAS ĶIRURĢISKĀS TERAPIJAS REZULTĀTI (A.Coalo, 2006)
50
pētījumi
(1979-
2006)
Operētas
adenomasRemisija % Recidīvs %
Mikro– Makro– Mikro– Makro– Mikro– Makro–
2137 2226 74,7% 33,9% 21,5% 26,5%
63 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Analizējot neiroķirurģiskās operācijas rezultātus un efektivitāti, jāizmanto:
PRL līmenis asinīs;
gonodālās funkcijas un reproduktīvās funkcijas uzlabošanās (t.sk. pulsatilās LH normalizācija);
Recidīva vai izveseļošanās definīcijas ilgstošā laika periodā joprojām nav, nav arī Consensus, tāpēc dati pretrunīgi, tomēr g.k. izmanto PRL līmeni kā recidīva marķieri (g.k. literatūrā minēts PRL <2000 mU/ml).
NEIROĶIRURĢISKĀS OPERĀCIJAS
64 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● IHPRL diagnosticē, ja nekonstatē konkrētus HPRL iemeslus.
Tomēr ļoti maza izmēra mikroprolaktinomas(1-2 mm∅) var arī nediagnosticēt.
● No otras puses, tā kā vispārējā populācijā hormonāli neaktīvu mikroadenomu īpatsvars ir pietiekoši liels (≈ 20%) un tās diagnosticē MRI, tad tomēr šajos gadījumos nevar izslēgt IHPRL (M.E.Molitch, 1995).
IDOPĀTISKA HIPERPROLAKTINĒMIJA
65 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Terminu makroprolaktinēmija ieviesa Jackson (Jackson et al.,
1985) un pirmo klīnisko gadījumu aprakstīja Whitakker1981.g.
● Ar zelta standartu - gēla filtrācijas hromotogrāfijas (GFC) metodi izdala 3 imunoreaktīvā PRL veidus:
brīvais jeb mazais (little) jeb monomērais PRL (23 kDa); lielais (big) PRL (40-60 kDa);lielais-lielais (big-big) PRL (>100 kDa) (visbiežāk konstatē big-bigPRL ar molekulārmasu 150-170 kDa).
● Cilvēkam normā PRL veido:85-95% little PRL;15%-5 big PRL;10-5% big-big PRL.
MAKROPROLAKTINĒMIJA(1)
67 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Šobrīd uzskata, ka makroPRL:sastāv no PRL (25 kDa) un IgG molekulām (150 kDa);
PRL un ne-IgG molekulām;
monomēro vai dimēru, vai trimēru, vai polimēru PRL kompleksi, kas izveido makroPRL;
acidētas PRL izoformas, kas palielinās hroniskas antigēnstimulācijas rezultātā;
ārkārtīgi retos gadījumos – PRL monomēru agregācija.
● MakroPRL prevalence:10-26% no visiem HPRL gadījumiem (N. Hattori 2003);
1-2% gadījumos vīriešiem un bērniem/pusaudžiem.
MAKROPROLAKTINĒMIJA(2)
68 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● MakroPRL piemīt reducēta bioaktivitāte, bet retos gadījumos tas var akumulēties serumā vai arī to nekonstatē, izraisot pseidohiperprolaktinēmiju.
● Risinājumi literatūrā (J./Gibney, J.Clin. Endrocrinal. Metab., 2005): 5 gadu laikā (1999-2003) veiktā novērojumā visiem 2089 cilvēkiem MPRL noteica ar Delfia metodi un veica arī MPRL noteikšanu ar polietilēna glikola precipitācijas metodi (PEG), kā vienkāršu skrīninga testu.
● Pēc klīniskās ainas nevar atdiferencēt MPRL no īstās HPRL.● Var lietot arī citas metodes, piemēram, ultrafiltrāciju, kas ir ļoti dārga.
MAKROPROLAKTINĒMIJA (2007.g. dati)(3)
69 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Uzsākot terapiju ar dopamīnagonistiem, var iestāties grūtniecība.
● Pasaulē uzkrāta ļoti liela pieredze BRK lietošanā grūtniecības laikā (6000 grūtn. ar BRK versus 400 ar KAB). Abortu, ektopiskās grūtniecības un kongenitālu malformācijuziņā terapija ar BRK grūtniecības laikā rezultāts ir tāds pats kā vispārējā populācijā (Konopka P. et al., 1983; Krupp P. et al., 1987; F. Casanenva et
al., 2006). Nav datu par BRK teratogenitāti. ASV FDA atļāvusi BRK kā vienīgo lietot grūtniecības laikā sievietēm ar HPRL.
● Lietojot KAB, grūtniecību iestāšanas skaits ir ievērojami mazāks - ar BRK 6000, ar KAB 400.
● Pieredze ar PER vai KVIN - minimāla.
PROLAKTINOMA UN GRŪTNIECĪBA(1)
70 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Dopamīnarģiskie medikamenti šķērso placentāro barjeru.● Grūtniecības laikā prolaktinomas apjoms palielinās (par
30%) un var ietekmēt redzes traktu.● Sievietēm ar mikroprolaktinomu klīniski relevantas
adenomas ekspansija grūtniecības laikā ir tikai 2%.● Sievietēm ar makroprolaktinomu - adenomas ekspansiju
konstatē - 30%.● PRL ne vienmēr atspoguļo prolaktinomas apjoma
palielināšanos.● Ieteicams turpināt grūtniecības laikā medikamentozo
terapiju, ja progresē cefalģija vai progresē redzes lauka izmaiņas vai MRI izmeklējums norāda uz adenomas izmēru palielināšanos.
PROLAKTINOMA UN GRŪTNIECĪBA(2)
71 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Laktācija nepalielina adenomas izmērus.
● Laktācijas laikā neiesaka lietot dopamīnagonistus.
PROLAKTINOMA UN GRŪTNIECĪBA(3)
72 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
● Nepieciešama dažādu speciālistu līdzdarbība; ideālā gadījumā - grūtniecības plānošanas laikā.
● Dažādi dati par KAB.
● Nav datu par spontānu abortu vai daudzaugļu grūtniecību dopamīnagonistu terapijas laikā.
● BRK lietošanu grūtniecības laikā iesaka pacientēm ar makroprolaktinomu (jo adenomas palielināšanās risks ir augsts).
● Ja grūtniecības laikā pasliktinās redze, jāapsver neiroķir. operācija vai agrāks grūtniecības atrisinājums.
PROLAKTINOMA UN GRŪTNIECĪBA(3)
73 (73)Ingvars RasaEndokrinologs
PRL stimulācija no hipotolāma
(piem., primāra hipotireoze)
Medikamentu izraisītahiperprolaktinēmija
Dopamīns
Chiasma opticum
Neirogēnifaktori
(piem., krūts barošana)
Estrogēni
VIA ANS
Inhibē dopamīna atbrīvošanos un palielinās PRL produkcijaTRH
Hipofīzes kājiņa
Mugurēja daiva Priekšējā
daiva
Fizioloģisku iemeslu izraisīta
hiperprolaktinēmija(piem., grūtniecība)
PRL produkcijas samazināšanās
(piem., HNM)
Inhib. signālceļš
Stim. signālceļš
ProlaktīnsCiti neskaidri
iemesli
PRL produkcijas palielināta stimulācija
(piem., prolaktinoma)
Makro-prolaktīns
+
Recommended