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A Coruña Burgos Navarra Zaragoza
Valencia Baleares
Barcelona Calibre digital
2540 mujeres
• Dos medidas por dedo (ICC: 0,99), 3ª si diferencia ≥0,2 mm.
• Fotocopia mano derecha
Media long. índice(cm)
Media long. anula (cm)
2D:4D=
x100
Densidad
mamográfica (%)
DM-Scan
2 Radiólogas
Mamografía izquierda cráneo-caudal.
Digitales y analógicas
Ln DM
2883 mujeres
Antecedentes
Razón dedos índice/anular y Densidad Mamográfica en Mujeres Españolas: DDM-Spain/Var-DDM
AM Pedraza-Flechas, P Fernández-Navarro, M Pollán, M Marin, P Moreo, M Ederra, D Salas-Trejo, C Vidal, C Sánchez-Contador,
C Santamariña, C Pedraz-Pingarrón, B Pérez-Gómez. Centro Nacional de Epidemiología – ISCIII; CIBER-ESP; Programas de cribado de
Cáncer de Mama de Aragón, Navarra, Valencia, Cataluña, Baleares, Galicia y Castilla y León.
• La etapa prenatal es un periodo critico en el desarrollo de la mama.
• Razón longitud de dedo índice y anular (2D:4D): rasgo fenotípico con dimorfismo sexual:
2D:4D Mujeres >>Varones.
• Propuesto como marcador de exposición a
andrógenos intraútero.→Evidencia experimental.
Métodos
7 Centros de Cribado
3574 mujeres
Encuesta
epidemiológica Reclutamiento
Inf. sociodemográfica, antecedentes
personales y familiar
Medidas
antropométricas y
muestras biológicas
Muestra de saliva para estudio genético
DNAgenotek
239DM<10% 239DM>50%
349
con 2D:4D
• 1 SNP de GWAS previo*
*Medland SE, et al. A variant in LIN28B is associated with 2D:4D finger-length ratio, a putative retrospective biomarker of prenatal testosterone exposure. Am J Hum Genet. 2010 Apr 9;86(4):519-25
SNP Crom. Gen
rs11790612 9 GLDC
rs12915627 15
rs7069180 10 MYOF
rs826230 3 THRB
rs314277* 6 LIN28B
1. Evalúa asociación de SNPs con 2D:4D y la ln(%DM)
2. Asociación de ln(%DM) con 2D:4D
Posible efecto modificador de SNPs
Asociación no lineal: splines cúbicos restrictivos (nodos p10, p50, p90).
Los autores no declaran conflictos de intereses. Éste trabajo fue financiado por el ISCIII (FI14CIII/00013, FIS PI060386 & PS09/0790), FECMA (485 EPY 1170–10), Gent per Gent Fund (EDEMAC Project) y el acuerdo de colaboración de Astra-Zeneca y del ISCIII (EPY1306/06).
Fase exploratoria ( 478 submuestra) Fase verificación (1938)
• Estudiar la posible asociación entre 2D:4D y la densidad mamográfica (DM), marcador fenotípico de riesgo de cáncer de mama
• Valorar el efecto de variantes genéticas específicas en esa relación.
Objetivo
𝐿𝑛 2𝐷: 4𝐷 = 𝛼 + 𝛽𝑠𝑛𝑝 + 𝛾𝑒𝑑𝑎𝑑 (Efecto aleatorio: centro)
0,82 1,13
Razón índice/anular
Determinación
2D:4D
G C A C G
A T
G C A C G
G T
G C A C G
T T
SNP
GWAS Selección SNPs candidatos:
Análisis estadístico:
• Exploración de 575.374 SNPs
• Edad • Índice de Masa Corporal • Paridad • Tabaquismo
• Centro de cribado como termino de efectos aleatorios
• Consumo de alcohol • Uso de terapia de remplazo hormonal • Tipo de imagen • lectora
Selección 20 SNPs con <valor-P en equilibrio HWE
• Todas
• Análisis estratificado y DM
• Apareadas por edad, IMC, centro y estatus menopáusico
• 1 SNP con <valor-p en Todas
• 2 SNP con <valor-p en DM
• 1 SNP con <valor-p en DM
Mediante modelos de regresión linear mixtos multivariante ajustados por:
Único evaluador
Conclusiones
RAZÓN 2D:4D
Resultados
0.9
1.0
1.2 eβ
0
5
10
15
Po
rcen
taje
0.90 0.95 1.0 1.05
Razón 2D:4D
Figura 1. Análisis dosis respuesta de la asociación DM y 2D:4D. La línea
solida represan el eβ de la DM y las líneas punteadas al IC-95%. Las barras representan la
distribución de 2D:4D en las participantes.
1. ASOCIACIÓN DE SNPs Y:
La razón 2D:4D parece tener cierto componente genético. La DM es mayor en las mujeres con mayor razón 2D:4D, es decir, con mayor exposición intraútero a estrógenos. Esta asociación está modulada por variables genéticas
rs314277 (Crom. 6, Gen LIN28B)**
A/C
A/A
C/C
rs11790612 (Crom. 9, Gen GLDC)
A/G
A/A
G/G
rs12915627 (Crom. 15)
C/T
C/C
T/T
rs7069180 (Crom. 15, Gen MYOF)**
C/T
C/C
T/T
rs826230 (Crom. 3, Gen THRB)
A/G
G/G
A/A
1,53 (1,00 - 2,34)
1,89 (0,54 - 6,60)
1,00
0,96 (0,65 - 1,41)
0,63 (0,31 - 1,25)
1,00
0,75 (0,51 - 1,11)
0,63 (0,36 - 1,11)
1,00
0,62 (0,42 - 0,90)
0,38 (0,17 - 0,89)
1,33 (0,88 - 2,02)
0,18 (0,05 - 0,68)
1,00
β2D:4D (IC-95%)
32
1402
696
145
947
904
250
710
653
91
1106
444
33
1444
n
1,00
430
1 0,5 1,5
SNPs
2. ASOCIACIÓN DE DENSIDAD MAMOGRÁFICA Y RAZÓN 2D:4D
rs314277 (Crom. 6, Gen LIN28B)
A/C
A/A
C/C
rs11790612 (Crom. 9, Gen GLDC)
A/G
A/A
G/G
rs12915627 (Crom. 15)
C/T
C/C
T/T
rs7069180 (Crom. 15, Gen MYOF)**
C/T
C/C
T/T
rs826230 (Crom. 3, Gen THRB)
A/G
G/G
A/A
1,05 (0,97 - 1,13)
1,13 (0,88 - 1,45)
1,00
1,04 (0,97 - 1,11)
1,03 (0,91 - 1,17)
1,00
0,93 (0,84 - 1,04)
1,00
0,95 (0,89 - 1,02)
0,88 (0,75 - 1,03)
1,00
1,05 (0,97 - 1,13)
1,08 (0,84 - 1,39)
1,00
37
1577
784
160
1033
274
802
732
99
1265
504
37
1630
1,03 (0,96 - 1,11)
497
1086
1 0,5 1,5
eβDM (IC-95%) n SNPs
Razón dedos índice/anular y Densidad Mamográfica en Mujeres Españolas: DDM-Spain/Var-DDM
0.9
1.0
1.1
1.2
1.5
eβ
DM
0.90 0.95 1.0 1.05
Razón 2D:4D
0.9 1.0 1.1 1.2
1.5
eβ
DM
0.90 0.95 1.0 1.05
Razón 2D:4D
0.9 1.0 1.1 1.2 1.5
eβ
DM
0.90 0.95 1.0 1.05
Razón 2D:4D
(a) G/G
En el análisis del posible efecto modulador de los SNPs candidatos, el rs11790612 fue el único SNP con interacción significativa en la relación DM y 2D:4D (P: 0,048).
Figura 2. Dosis respuesta de la asociación de la DM y 2D:4D estratificado por rs11790612:
(a) genotipo G/G, (b) A/G y (c) A/A. La línea solida represan eβ de DM y las líneas discontinuas el IC-95%.
(b) A/G (c) A/A
Los autores no declaran conflictos de intereses. Éste trabajo fue financiado por el ISCIII (FI14CIII/00013, FIS PI060386 & PS09/0790), FECMA (485 EPY 1170–10), Gent per Gent Fund (EDEMAC Project) y el acuerdo de colaboración de Astra-Zeneca y del ISCIII (EPY1306/06).
DENSIDAD MAMOGRÁFICA
**Modelo aditivo p<0,05 **Modelo aditivo p<0,05
AM Pedraza-Flechas, P Fernández-Navarro, M Pollán, M Marin, P Moreo, M Ederra, D Salas-Trejo, C Vidal, C Sánchez-Contador,
C Santamariña, C Pedraz-Pingarrón, B Pérez-Gómez.
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