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Félix A. Medina
Universidad Peruana Cayetano Heredia
Hospital Nacional Cayetano Heredia
13 de Agosto, 2014
Monocito LDL-C Mlolecula
Adhesión Macrófago
Célula espumosa
LDL-C
oxidado
Ruptura de placa
Celulas
Musculo Liso
PCR
Riesgo cardiovascular en latinos
Agenda
1. Diagnóstico de la placa ateromatosa vulnerable
… desafío vigente
2. Perfil de riesgo en latinos
3. Obesidad abdominal y “perímetro hipertrigliceridémico”
4. Más allá del LDL colesterol
5. El dilema de los scores de riesgo
6. Algunos datos locales
7. Conclusión
Agenda
1. Diagnóstico de la placa ateromatosa vulnerable
… desafío vigente
2. Perfil de riesgo en latinos
3. Obesidad abdominal y “perímetro hipertrigliceridémico”
4. Más allá del LDL colesterol
5. El dilema de los scores de riesgo
6. Algunos datos locales
7. Conclusión
Placa Estable vs Vulnerable
Placa Estable Placa Vulnerable
Baja concentración de lípidos
Capa fibrosa gruesa
Baja densidad de macrófagos
Alta concentración de lípidos
Capa fibrosa delgada
Alta densidad de macrófagos
Modalidad Resolución Penetración Cap Lipid Inflam Ca
IVUS 100 um Buena + + - +++
Angioscopia 100 um Pobre + ++ - -
OCT 10 um Pobre +++ +++ ++ +++
Termografia 500 um Pobre - - ++ -
Espectrosocpia --- Pobre + ++ ++ ++
IV MR 160 um Buena + ++ + ++
Diagnóstico intravascular de la placa vulnerable
Modificado por MacNeill, Fuster, Jang. ATVB 2003
Suh, Jang: sometido
Hou J et al
JACC 2012; Marzo 27: presentación de E355
Placa coronaria en DM – SCA Tomografía x coherencia óptica
A infiltración de macrófagos
B microcanales: neovascularización dentro
de la placa (orificios negros pequeños
de 50-100 μm)
N = 298
DM=124 / No DM=174
DM No DM p
Grosor de la capa
fibrosa, μm
79 (45) 89 (53) <0.01
Arco lipídico, ° 218.3
(71.1)
195.8
(71,5)
<0.001
Prevalencia de .
macrófagos, %
70.7 61.4 0.015
Microcanales, % 45.5 34.9 <0.01
Cristales de colesterol,
%
37.1 26.7 <0.01
Carga de la placa, % 68.6
(15.5)
62.9
(16.1)
0.001
DM – placa ateromatosa
mayor vulnerabilidad y carga
(eventos isquémicos recurrentes)»
Pretest de probabilidad para enfermedad coronaria
(edad, género, síntomas)
Edad
(años)
Género Angina pectoris
típica o definitiva
Angina pectoris
atípica o probable
Dolor torácico
no anginoso
Asintomático
30-39 Hombre
Mujer
Intermedia
Intermedia
Intermedia
Muy baja
Baja
Muy baja
Muy baja
Muy baja
40-49 Hombre
Mujer
Alta
Intermedia
Intermedia
Baja
Intermedia
Muy baja
Baja
Muy baja
50-59 Hombre
Mujer
Alta
Intermedia
Intermedia
Intermedia
Intermedia
Baja
Baja
Muy baja
60-69 Hombre
Mujer
Alta
Alta
Intermedia
Intermedia
Intermedia
Intermedia
Baja
Baja
Célula espumosa y oxidación del LDL colesterol
LDL-C colesterol de lipoproteínas de baja densidad;
MCP-1 proteína 1 quimioatrayente de monocitos
Monocito
Macrófago
Célula
espumosa
Lumen vascular
Endotelio
Íntima Citokinas
Molécula de adhesión
LDL-C oxidado
LDL-C
LDL-C
MCP-1
Barter PJ et al Circ Res 2004; 95: 764–772
Factores de Riesgo
Stress Oxidativo
Disfunción Endotelial
Activación del Músculo Liso
Secuela Clínica
Vasoconstricción Trombosis Inflamación Ruptura de Placa Lesión Vascular &
Remodelación
Endotelina
Catecolaminas
PAI-1, Agregación
Plaquetaria, Factor
Tisular
VCAM, ICAM
Citokinas
Proteolisis
Inflamación
Factores
Crecimiento
Citokinas
Matrix
ON Mediadores Locales ECA/AII Tisular
LDL Presión Arterial Diabetes Mellitus Tabaco
Agenda
1. Diagnóstico de la placa ateromatosa vulnerable
… desafío vigente
2. Perfil de riesgo en latinos
3. Obesidad abdominal y “perímetro hipertrigliceridémico”
4. Más allá del LDL colesterol
5. El dilema de los scores de riesgo
6. Algunos datos locales
7. Conclusión
Carga de enfermedad atribuible a los primeros
20 factores de riesgo en el 2010
Lancet 2012; 380: 2224-60
Incapacidad ajustada a la vida en años (%)
Hipertensión arterial
Tabaco (incluyendo fumador pasivo)
Alcohol
⇓ dieta en frutas
Polución x residuos sólidos
Inactividad o ⇓ actividad física
Polución ambiental (partículas)
Desnutrición en la niñez
Hiperglicemia en ayunas
⇑ indice de masa corporal
Lactancia materna subóptima
Deficiencia de hierro
⇓ dieta en nueces y semillas
⇑ dieta en sodio
⇓ dieta en omega-3 marino
⇓ dieta en vegetales
⇓ dieta en granos enteros
Hipercolesterolemia
FR ocupacionales para injurias
Abuso de drogas
Yusuf S et al Lancet 2004; 364: 937-952
%
145% ambos 50% H / 28% M
Estimados de muertes por ECV ( incluyendo EC)
entre 1990 - 2020
ECV enfermedad cardiovascular
EC enfermedad coronaria
25% muertes x año
en AL debido a ECV
Factores de
riesgo
cardiovascular
Obesidad
Hipertensión
Hipercolesterolemia
Diabetes mellitus
Tabaquismo
contribuyen al
75% eventos
cardiovasculares WHO 2014. http://www.who.int/gho/publications/world_health_statistics
Schargrodsky H et al. Am J Med 2008; 121: 58-65
Miranda JJ et al . PLoS One 2013; 8: e54056
N = 6,119 M
(2,439 menopausia)
Edad : 25 – 64 a Barquisimeto, Lima,
Bogotá, Buenos Aires,
Mexico, Quito, Santiago
Pramparo P et al CVD Prevention and Control 2008; 3: 181-9
% Edad (años)
Prevalencia de
Sindrome Metabólico
Factor de riesgo %
Hipertensión 10.3 – 23.3
Tabaco 10.7 – 43.5
Diabetes 4.6 – 9.7
Sindrome
metabólico
12.3 – 28
Sobrepeso 27.5 – 40.8
Obesidad 16.8 – 30.4
Medina-Lezama J et al Diabetes Research and Clinical Practice 2007; 78: 270-81
N = 867 H / 1,011 M
Edad media : 49.6 H / 48.5 M años
Criterios AHA/NHLBI - 2005
Prevalencia, %
14 / 36.9 52 / 35.3 32.5 / 60.9 25.4 / 21.6 5.4 / 5.0
Componentes
Sindrome
Metabólico
H M
20-34 5.1 6.7
35-49 16.4 22.1
50-64 27.5 47.6
65-80 26.6 59.3
Global 14.3 23.2
H hombres
M mujeres
Prevalencia de SM
en H y M,
en diferentes grupos
etáreos
M Miranda JJ et al PLOS ONE 2013; 8: e54056
N=31,009 LASO
(8 países)
(39.9 a : 20-109 / 49% H)
vs
N=13,441 NHANES
(46.5 a : 20-85 / 48.8% H)
Factor de riesgo M H Total
Hipertensión 19.4 21.1 20.2
Diabetes Mellitus 4.8 5.1 5.0
⇑ Colesterol total 9.6 8.2 8.9
⇑ LDL colesterol 9.3 7.6 8.5
⇓ HDL colesterol 76.9 32.8 53.3
Hipertrigliceridemia 23.3 29.9 26.5
Tabaco 19.5 32.2 25.8
Global / Obes Abd
IMC ≥30kg/m2
IMC ≥27kg/m2
WC ≥88/≥102 M/H
WC ≥94/≥91 M/H
18.4
33.1
55.5
22.8
13.8
27.7
15.4
37.1
16.1
30.5
35.8
29.8
Prevalencia (%) de FRs cardiovasculares
en poblaciones de Latino América y Caribe
según género
Obes Abd… obesidad abdominal; IMC índice de masa corporal
WC perímetro abdominal; M mujeres; H hombres
%
Argentina, Chile, Colombia, Costa Rica, Dominican Republic,
Perú, Puerto Rico, Venezuela
Agenda
1. Diagnóstico de la placa ateromatosa vulnerable
… desafío vigente
2. Perfil de riesgo en latinos
3. Obesidad abdominal y “perímetro hipertrigliceridémico”
4. Más allá del LDL colesterol
5. El dilema de los scores de riesgo
6. Algunos datos locales
7. Conclusión
Lanas F et al. Circulation 2007 (Marzo 6); 115: 1067-1074
The INTERHEART Latin American Study : primer evento coronario
País Casos Controles Total
Argentina 234 178 412
Brasil 313 364 677
Colombia 275 550 825
Chile 322 672 994
Guatemala 85 107 192
Mexico 8 17 25
N = 3,125
92.7% latino/aborigen
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Obesidad
Abdominal
Dislipidemia Tabaco
Riesgo Atribuible a la Población %
OR IC, 95%
Stress 2.81 2.07 – 3.82
HTA 2.81 2.39 – 3.31
DM 2.59 2.09 – 3.22
Tabaco 2.31 1.97 – 2.71
Obesidad 2.49 1.97 – 3.14
Frutas 0.63 0.51 – 0.78
Ejercicio 0.67 0.55 – 0.82
88%
Factor de riesgo Riesgo atribuible a la población, % (99% IC)
Hipertensión 34.6 (30.4–39.1)
Tabaco 18.9 (15.3–23.1)
Cintura-a-cadera ratio (tercil 2 vs tercil 1) 26.5 (18.8–36.0)
Score de riesgo por dieta (tercil 2 vs tercil 1) 18.8 (11.2–29.7)
Actividad física regular 28.5 (14.5–48.5)
Diabetes 5.0 (2.6–9.5)
Consumo de alcohol 3.8 (0.9–14.4)
Causas cardiacas 6.7 (4.8–9.1)
Ratio de apolipoproteína B / A1 (tercil 2 vs tercil 1)
24.9 (15.7–37.1)
Fasctores psicológicos
•Stress 4.6 (2.1–9.6)
•Depresión 5.2 (2.7–9.8)
INTERSTROKE: riesgo atribuible a la población
según factores de riesgo comunes
O'Donnell MJ et al. Lancet 2010
http://www.thelancet.com.
Alberti KG et al Circulation 2009; 120(16): 1642
Puntos de corte sugeridos para Perímetro abdominal (WC) para
determinar Obesidad abdominal según
definición armonizada (2009) y organizaciones nacionales
WC waist circumference
País Ensayo Puntos de corte WC
cm
Curvas ROC
Sens / Espec
Predicción
Brasil
Bastos Barbosa et al
Arq Bras Card 2006
M 84 / H 88
66% / 80%
DM & Obesidad
Mexico
Sáncehz-Casatillo et al
Obes Res 2003
M 94-99 / H 93-98
M 93-96 / H 92-96
61% / 67%
Diabetes (DM)
Hipertensión
Colombia
Pérez M et al
Eur J Card Prev Reah 2003
H 88
H 94
>80%
48% / 90%
Perfil lipídico
anormal
Perú
(andino)
Medina-Lezama J et al
Diabees Care 2010
M >87
H >97
cIMT anormal
ECV-M
Perímetro abdominal (WC) en latinos – estudios previos
Mensajes claves
cIMT grosor íntima media en carótida
ECD-M enfermedad cardiovascular manifiesta
Aschner P et al Diabetes Research & Clinical Practice 2011; 93: 243-7
Puntos de corte óptimos en perímetro abdominal (WC)
y área bajo la curva en la curva ROC
Hombres Mujeres Umbral óptimo
de WC
Predicción de AVAT
≥ 100 cm2
Sensibilidad Especificidad
Hombres = 94 cm 89.8% 80.2%
Mujeres = 91 cm
Mujeres = 92 cm
75.9%
72.9%
71.7%
74.5%
Umbral en asiático
(IDF)
Hombres = 90 cm
Mujeres = 80 cm
98%
91.7%
54.3%
34.5%
AVAT area del tejido adiposo visceral
179 H / 278 M
(44.8 / 45.9 a) 30%Ob
Mexico, El Salvador,
Venezuela, Colombia,
Paraguay
TAC Abdomnal
1. AVAT mayor que 100 cm2 según TAC, asociado a
significativo deterioro de variables metabólicas
predictor de Diabetes & Enfermedad cardiovascular
2. WC herramienta diagnóstica para discriminar individuos con
exceso de AVAT (ROC plot : algo mejor en hombres)
Ferland M et al Br J Nutr 1989; 61: 139-48
Rankinen T el al Int J Obes 1999; 23: 801-9
Obesity in Japan Circ J 2002; 66: 987-92
Alberti KGMM et al Lancet 2005; 366: 1059-62
América Latina
Cortes WC – Abdominal obesity
≥ 94 cm H / ≥ 90 cm M
Circulation 2000; 102: 179-184
Triada Metabólica Aterogénica
nuevos factores de riesgo metabólicos
Insulina Apo B LDL
pequeña y densa
Perímetro abdominal
> 90 cm
Triglicéridos en ayunas
>= 2 mmol/L
(177 mg)
N = 185 sanos
80% triada ATE
N = 287 +/- EC
OR ec = 3.6
p < 0.03
< 2.0
>= 2.0
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
< 90
>= 90
Perímetro abdominal, cm
OR
En
ferm
ed
ad
co
ron
ari
a
p = 0.03
Limieux I et al Circulation 2000; 102: 179-184
CMAJ 2010 (Setiembre 21); 182(13)
N = 21,787 (45-79 años)
TS = 9.8 (1.7 años)
Hombres
P abdominal >= 90 cm
TGC >=2 mmol/L (177 mg)
Mujeres
P abdominal >= 85 cm
TGC >= 1.5 mmol/L (132.75 mg)
N = 2,109 (1,295 H - 814 M)
Enfermedad coronaria
0
1
2
3
4
Hombres Mujeres
HR
2.02 - 2.87 3.20 – 4.62
EPIC European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition
N = 6,119 M
(2,439 menopausia)
Edad : 25 – 64 años Barquisimeto, Lima,
Bogotá, Buenos Aires,
Mexico ciudad, Quito,
Santiago
Pramparo P et al CVD Prevention and Control 2008; 3: 181-9
% Edad (años)
Prevalencia de
Sindrome Metabólico
Factor de
riesgo
%
Hipertensión 10.3 – 23.3
Tabaco 10.7 – 43.5
Diabetes 4.6 – 9.7
Sindrome
Metabólico
12.3 – 28
Sobrepeso 27.5 – 40.8
Obesidad 16.8 – 30.4
Márquez-Sandoval F et al Public Health Nutri 2011; 14: 1702-1713
PubMed, ISIWeb,
Scielo, Redalyc
12 estudios – ATP III
18 – 65 años
%
24.9
18.8 – 43.3 25.3 23.2
Componentes más
frecuentes de SM
↓ HDL colesterol
62.9%
Obesidad abdominal
45.8%
Mottillo S et al JACC 2010; 56: 1113-1132
SMet y riesgo cardiovascular
Meta-análisis con criterios revisados NCEP
87 ensayos y 951,083 pacientes
Definiciones Enfermedad
cardiovascular
Mortalidad
cardiovascular
Mortalidadt
toda causa
Infarto de
miocardio
Stroke
Todos 2.35 2.40 1.58 1.99 2.27
NCEP 2001 2.51 1.85 1.54 1.69 2.43
NCEP 2001
modificado
2.44 4.28 1.74 2.49 2.03
NCEP 2004
revisado
1.93 2.91 1.63 1.97 2.92
NCEP 2004
modificado &
revisado
--- 2.37 1.32 --- ---
Hombres 2.14 1.94 1.42 2.01 2.00
Mujeres 2.87 2.55 1.86 2.57 2.59
No DM2 --- 1.75 1.32 1.62 1.86
Mortalidad x toda causa : ⇑ 1.5 N
Eventos cardiovasculares : ⇑ 2 N
A mayor número de componentes de SMet,
mayor riesgo de DM2
WOSCOPS
Criterios NCEP
3 vs ≥4
7.3 24.4
BRHS
Criterios NCEP - Hombres
3 vs 4
4.6 10.9
Hazard
ratio
WOSCOPS West of Scotland Coronary Prevention Study
BRHS British Regional Heart Study
Sattar N et al. Circulation 2003; 108: 414-9
Wannamethee SG et al. Arch Int Med 2005; 165: 2644-50
Agenda
1. Diagnóstico de la placa ateromatosa vulnerable
… desafío vigente
2. Perfil de riesgo en latinos
3. Obesidad abdominal y “perímetro hipertrigliceridémico”
4. Más allá del LDL colesterol
5. El dilema de los scores de riesgo
6. Algunos datos locales
7. Conclusión
Ridker PM et al. JAMA 2005; 294: 326
Factores lipídicos y riesgo cardiovascular
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
RR
aju
sta
do
para
even
tos
card
iovascu
lare
s f
utu
ros
Lipoproteínas ricas en TG
Meta de No HDL-C = 30 mg/dl más que la meta de LDL-C
No HDL-C = Colesterol total (-) HDL-C
No HDL colesterol representa todas las partículas
lipídicas aterogénicas
y es un objetivo secundario de la terapia
Niveles de No-HDL colesterol ligado al riesgo de
eventos cardiovasculares
ACC 2012 Chicago
Boekholdt SM et al JAMA 2012; 307:1302-1309
N = 62,154
8 ensayos
28 Marzo, 2012
HR IC, 95% p
LDL-C 1.13 1.10 – 1.17 < 0.001
No HDL-C 1.16 1.12 – 1.19 < 0.001
Apo B 1.14 1.11 – 1.18 < 0.001
Robinson, J. G. et al. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 316-322
Reducción de No HDL (%)
En
ferm
ed
ad
co
ron
ari
a
Re
du
cc
ión
de
l R
ies
go
Re
lati
vo
, %
Modificación del No HDL-C y enfermedad coronaria: RRR
HDL colesterol y riesgo de enfermedad coronaria
Hombres en Framingham (MA)
Rati
o d
e r
iesg
o d
e M
orb
ilid
ad
(aju
sta
do
a l
a e
dad
)
Riesgo promedio
Acciones antiaterogénicas potenciales de HDL-C
C-HDL=colesterol de lipoproteínas de alta densidad; C-LDL=colesterol de lipoproteínas de baja densidad; MCP-1=proteína 1 quimioatrayente de monocitos
Barter PJ y cols. Circ Res. 2004;95:764–772.
Monocito
Macrófago Célula
espumosa
Luz del vaso
Endotelio
Íntima Citocinas
Molécula de
adhesión
C-LDL oxidado
C-LDL
C-LDL
C-HDL inhibe la expresión de moléculas de
adhesión de células endoteliales y MCP-1
MCP-1
C-HDL inhibe la
oxidación de C-LDL
C-HDL favorece el eflujo de
colesterol de las células espumosas
HDL colesterol : calidad / función
puede ser determinante importante en Ateroprotección
HDL Normal HDL
Disfuncional / Proinflamatorio
Inflamación aguda
Depleción Apo A-I
Depleción PON
Triptasa de mastocito
Enriquecimiento SAA
Mieloperoxidasa
Diabetes
LES
Ateropromoción Ateroprotección
Ridker, P. M. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 2129-2138
PCR-us Impacto independiente en el riesgo cardiovascular
Rie
sg
o r
ela
tivo
to
talm
en
te a
justa
do
Droga Objetivo Ensayo N Auspiciador Status
Agentes con objetivo primario : vía de señalización IL-6
Canakinumab
Methotrexate
Anakinra
Colchicina
Tocilizumab
Infliximab
IL-1
IL-6, FNT
IL-1Ra
Múltiple
IL-6
FNT
CANTOS
CIRT
IL-HEART
LoDoCo
ENTRACTE
ENTRACTE
10,000
7,000
190
532
3,080
3,080
Novartis
NHLBI
UK-MRC
HRS, Aus
Hoffmann
Hoffmann
Enrolados
Enrolamiento
Completo
Positivo
Enrolamiento
Enrolamiento
Agentes sin objetivo primario : vía de señalización IL-6
Succinobucol
Varespladib
Darapladib
Darapladib
Inclacumab
Inclacumab
LDL-ox
sPLA2
Lp-PLA2
Lp-PLA2
Selectina-P
Selectina-P
ARISE
VISTA-16
STABILITY
SOLID-TIMI-52
SELECT-ACS
SELECT-CABG
6,144
5,000
15,000
13,000
544
380
AtheroGenics
Anthera
GSK
GSK
Roche
Roche
Negativo
Negativo
Negativo
Enrolados
Enrolados
Enrolados
Agentes antiinflamatorios con / sin objetivo:
vía central de señalización IL-6
Ridker P 2014 París, Abril 22
Agenda
1. Diagnóstico de la placa ateromatosa vulnerable
… desafío vigente
2. Perfil de riesgo en latinos
3. Obesidad abdominal y “perímetro hipertrigliceridémico”
4. Más allá del LDL colesterol
5. El dilema de los scores de riesgo
6. Algunos datos locales
7. Conclusión
Goff DC et al J Am Coll Cardiol 2013 (Nov 7)
Factor de riesgo
Género (masculino o femenino)
Edad (años)
Raza (afroamericano o blanco / otra)
Colesterol total (mg/dL)
HDL-C (mg/dL)
Presión arterial sistólica - PAS (mmHg)
Tratamiento antihipertensivo (sí o no)
Diabetes mellitus (sí o no)
Fumador (sí o no)
Riesgo para enfermedad cardiovascular aterosclerótica IM no fatal, muerte por enfermedad coronaria, stroke fatal / no fatal
Enfermedad
cardiovascular (Prev Secundaria)
(PS)
RCV a 10 años
≥ 7.5 %
E = 40 – 75 a
DM 1 y 2
E = 40 – 75 a
70 – 189 mg/dl (PP)
LDL
colesterol
≥ 190 mg/dl (PP)
Agenda
1. Diagnóstico de la placa ateromatosa vulnerable
… desafío vigente
2. Perfil de riesgo en latinos
3. Obesidad abdominal y “perímetro hipertrigliceridémico”
4. Más allá del LDL colesterol
5. El dilema de los scores de riesgo
6. Algunos datos locales
7. Conclusión
Sindrome Coronario Agudo
Registro GRACE
N = 12,665
32 28 40
0
5
10
15
20
25
30
35
40
STE STNE AI
Pacie
nte
s (
%)
Fox KAA. Eur Heart Journal 2003
Reyes M et al Rev SPC 2008 (Mayo-Agosto)
N = 995, E = 66.3 años
41 hospitales - 2006
72.3% hombres
Mortalidad = 7.4%
(6.4 H / 10 M)
Parámetro %
Factores de riesgo
Hipertensión arterial
Sobrepeso
Dsilipidemia
Tabaco
Diabetes
60.7
59.9
41.1
22.8
20.36
Medicación
Aspirina
Estatinas
Antocoagulación
Clopidogrel
IECA
Β-bloqueadores
Nitratos
95.6
87.7
83.1
80.5
72.6
63.8
30.7
Sin antecedente EC
IM previo
Angina estable
Angina inestable
65.2
16.4
14.5
9.4
Angina típica 84
0
100
SCASTE
%
56.1 32.6 4.8
Fibrinolisis : 20.5% (Provincia) vs 11.5% (Lima)
Angioplastia primar : 16.4% (Lima) vs 0.7% (Provincia)
RENIMA
Registro Nacional IMA
Agenda
1. Diagnóstico de la placa ateromatosa vulnerable
… desafío vigente
2. Perfil de riesgo en latinos
3. Obesidad abdominal y “perímetro hipertrigliceridémico”
4. Más allá del LDL colesterol
5. El dilema de los scores de riesgo
6. Algunos datos locales
7. Conclusión
Placa Estable vs Vulnerable
Placa Estable Placa Vulnerable
Baja concentración de lípidos
Capa fibrosa gruesa
Baja densidad de macrófagos
Alta concentración de lípidos
Capa fibrosa delgada
Alta densidad de macrófagos
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