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COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Dra. Hilda Centeno G.
La lucha por la supervivencia depende de la capacidad de
reconocer sustancias extrañas y responder frente a ellas.
Este papel en los seres vivos es asumido por un complejo sistema
denominado...
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD • Es un grupo de genes estrechamente relacionados.• En el ser humano el CMH se localiza en el brazo corto
del cromosoma 6.• 3 Regiones.• Fx: Codificar proteínas que se expresan en la superficie de
todas las células nucleadas.
¿Qué es el Sistema HLA?
En el hombre el CMH es denominado HLA (Antígenos Leucocitarios Humanos).
Son glicoproteínas que se encuentran sobre las superficies de todas las células nucleadas.
Estos antígenos juegan un papel importante en el reconocimiento de antígenos extraños.
Antigenos de histocompatibilidad
•Las moléculas de clase I : Son expresadas por la mayoría de células con núcleo.
• Las moléculas de clase II : Son expresadas por linfocitos B, CPA (Células dendríticas y macrófagos activados) , linfocitos T activados y las células del endotelio vascular.
A RQB PC
B
A RQB PC
AC P Q R
B
A RQB PC
AC P Q R
I II
B
A RQB PC
AC P Q Q
I II
HLA
¿Cómo se hereda el HLA?
DR8
B7
A24
DR11
A2
B51MADRE
A1
B8
DR17 DR11
B51
A2
HIJO
A3
B14
DR10
A1
B8
DR17
PADRE
SON MOLECULAS QUEESTABLECEN
EL “YO” BIOLOGICO DE LAS CELULAS
Papá
a
b
HERENCIA HLA
Padre Mamá
a
b
c
d
HERENCIA HLA
Padre Madre
a
b
c
d
HERENCIA HLA
hijo1
Padre
Hijo 2
Madre
a c
d
HERENCIA HLA
hijo1
Padre
Hijo 2
Madre
hijo3
a
b
c
d
HERENCIA HLA
hijo1
Padre
Hijo 2
Madre
hijo3 hijo4
a c
d
HERENCIA HLA
hijo1
Padre
Hijo 2
Madre
hijo3 hijo4 5
a c
d
HERENCIA HLA
hijo1
Padre Madre
6
a
b
c
d
HERENCIA HLA
Padre
Hijo 2
Madre
hijo3 hijo4 5
6
a
b
c
d
HERENCIA HLA
hijo1
Estructura de las moléculas del Sistema HLA
Codifican entre otras dos tipos de glicoproteinas llamadas moléculas de Clase I y Clase II.
Implicadas en la respuesta inmune de aceptación o rechazo.
1 2
3b2-m
1
2
1
2
MOLECULA CLASE I MOLECULA CLASE II
HLA I: Estructura molecular
•4 DOMINIOS
1º dominio de unión al péptido
2º dominio similar a las Igs
3º dominio transmembrana
4º dominio citoplasmático o cola
90 aa
90 aa 90 aa
100 aa
25 aa
30 aa
ESTRUCTURA DE LA MOLECULA CLASE I
alfa 1alfa 1
alfa3alfa3
alfa2alfa2
beta2beta2
Mol de Clase I: Hendidura o surco•protuberancias y bolsillos
•Los aa que generan el polimorfismo se encuentran en las proximidades o en el interior del surco.
•Las variaciones de aa p/modificar las posiciones de los bolsillos, siendo ésta la base estructural ≠ de afinidad de unión con los péptidos.
•La unión a un péptido de una mol de clase I , está dada por enlaces de H
•Los lados de la hendidura formado por la hélice alfa CONVERGEN.
HLA I: Funcionalmente
•Heterotrímero: 1 cadena pesada α
ß2 microglobulina
1 péptido
•Fx: unir fragmentos de proteínas extrañas
formando complejos que pueden ser
reconocidos por los LT – CD8+
HLA II: Estructura molecular
•4 dominios:
1º dominio de unión al péptido
2º dominio similar a las Igs
3º dominio transmembrana
4º dominio citoplasmático o cola
∼90 aa ∼90 aa
∼90 aa ∼90 aa
∼25 aa
10-15aa
HLA II: Estructura molecular
alfa1alfa1
alfa2alfa2 beta2beta2
beta1beta1
HLA II: Hendidura o surco
•Se acoplan péptidos de > tamaño es más abierto.
• La unión del péptido + mol clase II, está dada por enlaces de hidrógeno, se encuentran distribuídos a lo largo de todo el péptido.
HLA II: Funcionalmente
•Heterotrímero: 1 cadena α
1 cadena β
1 péptido antigénico
•Fx: Unir fragmentos de proteínas extrañas formando complejos que pueden ser reconocidos por los LT- CD4+
2 1
3
1 1
2 2
CITOPLASMA
Características de los Genes HLA
Los genes Clase I y II están entre los sistemas genéticos más polimórficos conocidos.
Más de 150 productos pueden ser detectados por técnicas serológicas.
DR3
DR17
DRB1*0301
DRB1*0302
DRB1*0303
TIPO SEROLOGICO
DR3 = ESPECIFICIDAD AMPLIADR17 = SUBTIPODR18 = SUBTIPO
TIPO ADN
DRB1*0301 = ALELODRB1*0302 = ALELODRB1*0303 = ALELO
TIPO SEROLOGICO
DR3 = ESPECIFICIDAD AMPLIADR17 = SUBTIPODR18 = SUBTIPO
TIPO ADN
DRB1*0301 = ALELODRB1*0302 = ALELODRB1*0303 = ALELO
DR18
Moléculas de Clase III
La Región de Clase III codifica varias
moléculas estructural y funcionalmente
diversas: C4, 21-hidroxilasa, C2, factor B, la
proteína de shock térmico , HSP 70 y el factor
de necrosis tumoral.
FUNCIONES
•SON MOLECULAS PRESENTADORAS DE
ANTIGENO: RESPUESTA INMUNE.
•PERMITEN RECONOCER LO PROPIO DE LO
EXTRAÑO.
Bases estructurales de la unión al péptido
•Cada mol de clase I y II se unen sólo con un
péptido cada vez.
•Amplia especificidad: mol de clase I y II
•Fina especificidad: LT
Estructura de la molécula del CMH de clase I
Estructura de la molécula del CMH de clase II
Ubicación de los patógenos en la célula
CD4 CD8
II I
2 VIAS DE PROCESAMIENTO DE ANTIGENOS
•Tanto las proteínas extra celulares como las intracelulares son muestreadas a través de estas vías de procesamiento del antígeno, y los péptidos derivados de las proteínas normales propias y de las proteínas extrañas son expuestos por las moléculas del MHC para la vigilancia a través de los linfocitos T.
Sus residuos de anclaje se encuentran a diversas distancias del extremo de los péptidos
La expresión de la molécula MHC difiere entre los tejidos
Mapa detallado de la región MCH humano
La expresión de los genes del CMH son codominantes
ESTUDIO DEL HLA
Mediante anticuerpos:SEROLOGIA (Microlinfocitotoxicidad, ELISA, Citometría de Flujo,etc)
BIOLOGIA MOLECULAR:RFLP, PCR-SSP, PCR-SSO
NUMERO DE ANTIGENOS VS ALELOS
Aplicaciones del Estudio HLA
•En Trasplantes de órganos•Estudio de enfermedades sistémicas asociadas
a HLA.•Pruebas de paternidad•Estudios poblacionales•Experimentación
Experimentación: Vacunas
La expresión de un determinado alelo MHC clase II en un individuo determina su capacidad para responder frente a determinados antígenos.
Los caucásicos que son homocigotos para el haplotipo HLA B8,DR3, DQ2 son poco respondedores al antígeno de superficie del VHB,
Los heterocigotos para este haplotipo son muy respondedores lo que probablemente se deba a que los otros alelos confieren capacidad de respuesta frente a este ag.
RECEPTOR DE LAS CÉLULAS T
El receptor T se parece a un fragmento Fab
unido a membrana
Inmunogobulinas
Ig
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