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IV Simpósio Internacional de Hemoglobinopatias04 a 06 de setembro de 2007 – Rio de Janeiro
Complicações na Doença Falciforme:
Síndrome Torácica Aguda
Rodolfo Delfini CançadoDisciplina de Hematologia e Oncologia - Depto. de Medicina - F.C.M. da Santa Casa de São Paulo
• Enrijecimento da membrana e toda a hemácia• Hemólise• Depleção de óxido nítrico - vasoconstrição• Aumento da adesão de hemácias ao endotélio vascular
• Eritrócitos falciformes expressam maior número de moléculas de adesão (fosfatidilserina, CD36, CD47, CD49d e BCAM/LU)
• Ativação da inflamação e da coagulação• Neutrófilos ativados aumentam a produção de peróxidos e expõem maior quantidade de moléculas de adesão em sua superfície
• Oclusão vascular
Conseqüências da Falcização
•Anemia hemolítica crônica•Vaso-oclusão• Estado inflamatório crônico• Lesão e falência de tecidos e órgãos
Anemia Falciforme
Lesão Monogênica
Switzer et al., Lancet Neurol 2006; 5:501
Platt O et al. N Engl J Med 1994;330:1639-1644
Pacientes SS
População negra
controle
+
�
+
�
Expectativa de vida em pacientes com Doença Falciforme (n=3764)
Platt O et al. N Engl J Med 1994;330:1639-1644
Pacientes SS
População negra
controle
+
�
+
�
Expectativa de vida em pacientes com Doença Falciforme (n=3764)
Sobrevida mediana (anos)
6642
Masculino
68SC
48SS
Feminino
Genótipo
Platt OS et al. - Mortality in sickle cell disease. Life expectancy and
risk factors for early death. N Engl J Med. 1994;330:1639-1644.
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 10 20 30 40 50 60 70
Idade (anos)
Probabildadede sobrevida
Mulheres com SS
Homens com SS
48a42a
Causas de morte:
Complicação aguda (33%)� 40% - CVO e/ou STA� 15% - AVC� 9,5% - Infecção
Insuficiência renal (16,5%)Insuficiência cardíaca (8%)
Expectativa de vida em pacientes com Doença Falciforme (n=3764)
• Primeira descrição – Dr. Charache, 1979
• Maior incidência em pacientes com AF (15% a 43%)
• 2a. causa de admissão em hospital
� ± 50% internados por outro motivo (72% CVO)
• Mais freqüente em crianças (< 10 anos)
• Mais grave em adolescentes e adultos jovens
• Principal causa de morte (até 25%)
• Episódios repetidos predispõe doença
pulmonar crônica (Hipertensão Pulmonar)
Síndrome Torácica Aguda
Stuart MJ & Setty Y. Curr Opin Hematol 2001; 8:111-122Darbari DS et al. Am J Hematol 2006; 81:858-863
Castro O et al. Blood 1994; 84:643-49Stuart MJ & Setty Y. Blood 1999; 94:1555-60
Incidência de STA (por 100 pacientes/ano)de acordo com genótipo e faixa etárian=3751 com DF acompanhados por 2 anos
5,16
3,27
3,95
24,69
SC (n=845)
3,94
1,95
3,51
23,21
S/ß+Tal(n=189)
9,4212,83Total
8,78
9,27
61,6
SS (n=2534)
6,98≥ 20
9,73≥ 10 < 20
32,7< 10
S/ß0Tal(n=183)
Faixa Etária(anos)
Castro O et al. Blood 1994; 84:643-49
broncoespasmoapnéia do sono
opióideshipoventilação
emboliagordurosa
infecção
Hipóxia
Menor biodisponibilidade de
óxido nítrico agrava e perputa
o processo de vaso-oclusão
pulmonar
Anormalidades regionais de perfusão
Vasoconstrição
Seqüestro de células falciformes
Hemólise das células retidas com liberação de heme
Formação de radicais livres com lesão das membranas
↓
↓↓↓↓
hiperhidratação
• Cooperative Study of Sickle Cell Disease1
� estudo prospectivo (n= 939/3751)
� 1732 episódios de STA (9 anos de acompanhamento)
� 78% SS; 483 (50%) crianças < 10 anos
• Multi-center Acute Chest Syndrome Study2
� estudo prospectivo (n= 537)
� 671 episódios de STA (4 anos de acompanhamento)
� 82% SS; 264 (50%) crianças < 10 anos
Síndrome Torácica Aguda
1. Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-922. Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65
Síndrome Torácica Aguda
Dor torácica, febreDispnéia, tosseTaquipnéiaInfiltrado pulmonar
multilobar, derrame pleuralLeucocitoseEtiologia identificada: ± 40% dos casos
Principais sintomas e sinais à apresentação
1. Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-922. Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65
Síndrome Torácica AgudaFreqüência dos principais
sintomas e sinais à apresentação
*Critérios de diagnóstico de STA: novo infiltrado pulmonar envolvendo pelo menos um segmento pulmonar com consolidação (excluindo atelectasia), com pelo menos um dos seguintes critérios: febre (>38,5o C); taquipnéia, dispnéia, ou tosse
Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-92; Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65
41%-Dispnéia45%28%Taquipnéia62%74%Tosse80%80%Febre
MACSS*CSSCD
Freqüência de sintomas e sinais à apresentação de acordo com faixa etária
CVO ± emboliagordurosa
InfecciosaEtiologia
Maior (4 a 9x)MenorTaxa de óbito
MaiorMenorHospitalização
± 30%
3x maior inverno que no verão
Lobos superiores
Febre, dispnéia e tosse
Crianças (< 10 anos)
± 70%Transfusão
-Variação sazonal
Lobos inferioresRadiologia
Dor torácica, dispnéiaClínica
Adolescentes e adultosVariável
� Maioria evolui com envolvimento multilobar� Derrame pleural (± 55%)� 35% dos pacientes com RX normal � Pacientes admitidos por CVO com sintomas ou sinais respiratórios (hipoxemia) e RXtórax normal:�repetir RX dentro 24 a 48 horas após admissão, pois STA freqüentemente se desenvolve após admissão por CVO (2 a 3 dias)
Síndrome Torácica AgudaFreqüência de sintomas e sinais à apresentação de acordo com faixa etária
Síndrome Torácica Aguda
S pneumoniae (50%)
H influenzae (10%)
Chlamidia (25%)
Mycoplasma (15%)
LegionellaVírus sinsicial respiratório
Infecção(30%)
bacteremia: 2 a 3%
Vaso-oclusãoInfecção + Vaso-oclusão
Etiologia
1. Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-922. Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65
InfecçãoVaso-oclusãoInfecção + Vaso-oclusão
Êmbulo gorduroso(10 a 40%)
Síndrome Torácica Aguda
Etiologia
1. Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-922. Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65
InfecçãoVaso-oclusãoInfecção + vaso-oclusãoHipoventilação (dor e/ou analgésico opióide)
Síndrome Torácica Aguda
Etiologia
1. Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-922. Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65
� Cirurgia: STA no pós-operatório de cirurgias degrande porte em 25% dos casos
� Doença pulmonar com broncoespasmo� Crianças
� doença febril� inverno (principalmente < 4 anos de idade)
� Adultos� 50% com evento doloroso prévio
(em média, 2 semanas antes da STA)� ± 20% evolui com alteração neurológica, e destes, 50% evolui com SARA
Eventos associados, fatores precipitantes ou de risco
Síndrome Torácica Aguda
• Hb diminui, em média, 0,5 a 1,0 g/dl
• No leucócitos aumenta
• Plaquetas freqüentemente diminui
� < 200.000/mm3= forte preditor de morbidade (evento
neurológico em até 25% nos adultos) e mortalidade
• Presença de reticulocitopenia
� suspeitar de infecção pelo Parvovívus B19
Achados laboratoriais mais importantes
Vichinsky EP et al. Blood 1997; 89:1787-92; Vichinsky EP et al. N Engl J MEd 2000; 342:1855-65
Síndrome Torácica Aguda
� Transfusão precoce para reverter a hipóxia� Hidratação cuidadosa
� evitar hiperidratação (congestão pulmonar)� Antibióticos de amplo espectro (empírico)
� cefalosporina + macrolídeo� ceftriaxone (75 mg /Kg /dia em 2 doses) +
� eritromicina (30 a 50 mg /Kg /dia em 4 doses via oral)ou claritromicina ou azitromicina.
� Clindamicina para os alérgicos à cefalosporina� Pacientes com piora rápida, infiltrado difuso, considerar
(+) de vancomicina para bactérias resistentes àcefalosporina (por ex.: S. aureus meticilino-resistente)
Síndrome Torácica Aguda - Tratamento
� Transfusão simples � 2/3 dos pacientes� 10 ml/Kg, máximo 300 ml por transfusão� Objetivo: elevar Hb (10 a 11 g/dl)
� Exsangüíneotransfusão� Sat. O2 persistentemente < 80%, apesardo suporte ventilatório não-invasivo
� Declínio Sat. O2 apesar da transfusão simples� Piora ou instabilidade hemodinâmica� Doença cardio-pulmonar prévia� Objetivo: Hb S < 30% e Hb ± 10 g/dl
Síndrome Torácica Aguda
Tratamento� Analgesia (evitar sedação excessiva)
� Oxigênioterapia (Sat. O2< 90%)� Inalação com broncodilator ß2 adrenérgico� Fisioterapia respiratória (início precoce)� Ventilação assistida (± 15%)� Hidroxiuréia� Transfusão regular de hemácias� Transplante de células-tronco hematopoéticas
Síndrome Torácica Aguda
Platt O et al. N Engl J Med 1994;330:1639-1644
Expectativa de vida em pacientes com Doença Falciforme (n=3764)
HbF < 8,5%
HbF > 8,5%
• Fatores de risco
� inversamente proporcional aos níveis de HbF
� ↑ de 5% para 15% HbF = ↓ 50%
a ocorrência de STA
� diretamente proporcional ao no de leucócitos
em condições “basais”
Síndrome Torácica Aguda
Castro O et al.; Blood 1994; 84:643-49
hidroxiuréia
•• ⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑⇑ HbHb Fetal Fetal ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ ⇓⇓⇓⇓ polimerizapolimerizaçção da ão da HbHb SS
• ⇓⇓⇓⇓ interação hemácia falciforme-endotélio
• Melhora a reologia das hemácias
• Mielosupressão
• Outras
Halsey C & Roberts IAG – Br J Haematol 2003; 120:177-86
Mecanismos de ação da Hidroxiuréia
⇓⇓⇓⇓ consumo Óxido Nítrico ⇒⇒⇒⇒ vasodilatação
⇓⇓⇓⇓ ativação plaquetária
Steinberg et al. JAMA 2003; 289:1645-51
Multicenter Study of Hydroxyurea - Mortalidade
Redução
episódios de STA,
eventos VO,
redução de 40%
da mortalidade
Benefícios da Transfusão de Hemácias empacientes com Anemia Falciforme
TransfusãoAntes
Síndrome
Torácica Aguda
Crise
Vaso-oclusiva
Hospitalização
p<0,001
Taxa de evento/100 pacientes por ano
0,7
0,04
2,22
3,32
0,21
0,67 p<0,001
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5
0,7
p=0,003
Styles and Vichinsky- J Pediatr. 1994;125:909
TransfusãoSem
Transfusão
Síndrome
Torácica Aguda
Crise
Dolorosa
P=0,00270,7
4,8
27,6
9,7
0 5 10 15 20 25 30 35
15,3
p=0,014
Miller ST et al. - J Pediatr. 2001;139:785-9
Tempo Seguimento:
19,6 ± 6,5 meses
Benefícios da Transfusão de Hemácias empacientes com Anemia Falciforme
Taxa de evento/100 pacientes por ano
� Não subestimar os sintomas referidos
pelo paciente
� Tratamento deve ser hospitalar
� Na dúvida quanto a gravidade do caso,
não dar alta hospitalar precoce para o
paciente
Síndrome Torácica Aguda - Dicas
� Complicação comum
� Mais freqüente em crianças, porém mais
grave em adultos
� Diagnóstico e tratamento precoces são
fundamentais para diminuir a morbidade
e a mortalidade relacionada à esta
complicação
Síndrome Torácica Aguda
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