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Dodecaedrano Cubano
Adamantano
Brevetoxina B
Organismo
dinoflagelado
EstricninaStrychnos Nux-vomica
Ginkgólido B
Ginkgo biloba
Periplanona B Periplaneta americana
Cobalaminas
Estradiol
Homo sapiens
Si una historia definitiva del siglo XX llega a ser escrita algún día, uno de sus pasajes más destacados muy bien podría ser un capítulo sobre la síntesis química de moléculas complejas, especialmente la síntesis de sustancias que se producen de manera natural.
Elías J. Corey
(1928-)
Es la síntesis de
moléculas
complejas
mediante una
secuencia de
reacciones
químicas
óptimamente
planificada a
partir de
precursores de
estructura
sencilla (reactivos
comerciales). La
selección se basa
en su importancia
histórica o en los
retos que implica
su construcción.
Samuel J.
Danishefsky
n. 1936
Kyriacos
Costa Nicolau
n. 1946
Robert Burns
Woodward
1917-1979
Albert
Eschenmoser
n. 1925
Derek Harold
Richard
Barton
1918-1998
Françoise
Auguste
Victor
Grignard
1875-1931
Herbert Charles
Brown
1912-2004
Georg Wittig
1897-1987
Hermann
Emil Fischer
1852-1919
Władimir
Wasiljewicz
Markownikow
1838-1904
Rainer Ludwig
Claisen
1851-1930
Arthur Michael
1853-1942
La progesterona es una hormona involucrada en el ciclo
menstrual. Promueve la gestación y la embriogénesis en
humanos y otras especies. Su fuente principal son los
ovarios y la placenta. Se desarrolla en la pubertad y en
la adolescencia en el sexo femenino. Se encarga de
engrosar y mantener sujeto al endometrio en el útero: al
bajar sus niveles, el endometrio cae, produciendo la
menstruación. Es la hormona responsable del desarrollo
de caracteres sexuales secundarios.
William
Summer
Johnson
1913 - 1995
O
H
O
HH
H
Progesterona
condensación aldólica + deshidratación
H
O
HH
H
OH
ciclizaciíon carbocatiónica tándem
(en cascada)
O condensación aldólica + deshidratación
O
O
OO
O O
Wittig
OO
O O
PPh3
O H
+
H
O
HH
H
O
O
William
Summer
Johnson
1913 -1995
OO
O O
PPh3
OO
O O
Br
O
Br
retro
Paal-Knorr
O
BrBr
+
Fosforano
O H EtO O
transposición de
Claisen-Johnson HO
HO
BrMg
+
Grignard
Aldehido
Aldehido
OEt
OEt
OEt = ortoacetato de etilo
O H EtO O
transposición de
Claisen-Johnson HO
HO
BrMg
+
Grignard
HOHO
BrMg
+
OEt
OEt
OEt, EtCO2H (0.3 %)
138 °C, 55 %EtO O
transposición de Claisen-Johnson
Grignard
¿Por qué “ortoacetato”?
metafosfórico ortofosfóricoO P
O
OHP
O
HOOH
OH
+ H2O
I
O
OO
OH+ 2 H2O
O
I OHHO
OHHO
OH
metapertyódico ortoperyódico
OH
OH
OHOH
O+ H2Ometaacetato ortoacetato
Mecanismo de la transposición de Claisen-Johnson
HO
EtO O
EtCO2H
OEt
OEt
OEt
- EtOH
HO
EtCO2
OEt
OEt
O
H
EtOOEt
EtCO2
- EtOH
- EtCO2H OEtO
H
H
OEtO
[3,3]
EtCO2
ANE+ A-B
E
A-B
Aldehido
O HEtO O
1) LiAlH4, Et2O, 0 °C
2) PCC, CH2Cl2, 23 °C
O H EtO O
transposición de
Claisen-Johnson HO
HO
BrMg
+
Grignard
Nota importante!: no hay métodos eficientes para la transformación directa de ésteres a aldehidos. La ruta convencional implica la reducción al alcohol y la reoxidación al aldehido.
OO
O O
PPh3
OO
O O
Br
O
Br
retro
Paal-Knorr
O
BrBr
+
Fosforano
Nota importante!: En la primera etapa se forma butano: CH3CH2CH2CH2-H..
O
Br
O
BrBrnBuLi, THF, -30 °C O
Li
2.9 eq., -30 °C a T. A.
H
OO
O O
PPh3
OO
O O
Br
O
Br
retro
Paal-Knorr
O
BrBr
+
Fosforano
O
Br
OO
O O
BrHOCH2CH2OH (3.2 eq.), pTsOH (cat.)
hidroquinona (trazas), benceno, reflujo
(- H2O)
(- H2O)O O
R R'pTsOH (cat.)
H H
OR R'Paal-Knorr
(+ H2O)
O O
R R'
pTsOH (cat.)
H H
OR R' Retro Paal-Knorr
R
O
R' pTsOH (cat.)
HOCH2CH2OH
R R'
OO Formación de cetales
SOO
OH
Ácido para-
toluensulfónico, pTsOH
O O
R R'
pTsOH
OR R'
H2O
A-B
pTsO
OH
R R'
H2O
SN2
O R'
R OH2
H
- H O R'
R OH
H
TCE
Retro Paal-Knorr
OO
O O
Br
pTsOH
O
H , - H2O
HOCH2CH2OH
A-BOH
SN2
O
OH
H
- H
O
O
H
AN
OH
OH
OH
OH
OH
H
OH
Br BrBr
T.C.E.
Br
OH
H
Br
OH
O
HOH
Br
O
O
A-B
O
Br
O
O
OO
O O
PPh3
OO
O O
Br
O
Br
retro
Paal-Knorr
O
BrBr
+
Fosforano
OO
O O
PPh3
OO
O O
Br
Finkelstein
NaI ( 1.4 eq.), MgO (trazas),
EtCOMe, 80 °C
OO
O O
IPPh3 (1.4 eq.)
C6H6, 80 °C
I
Precursor del
fosforano: sal de fosfonio
O
H
O
HH
H
Progesterona
condensación aldólica + deshidratación
H
O
HH
H
OH
ciclizaciíon carbocatiónica tándem
(en cascada)
O condensación aldólica + deshidratación
O
O
OO
O O
Wittig
OO
O O
PPh3
O H
+
H
O
HH
H
O
O
Wittig
OO
O O
PPh3O H
OO
O O
OO
O O
PPh3
I
PhLi (1 eq.), THF
Et2O
1) , -70 30 °C
2) PhLi (1 eq.)
3) MeOH en exceso, -30 °C
8,9 trans:cis / 97:3
OO
O O
PPh3
O H
+
OO
O O
PPh3
H
RO+
Fosforano no
estabilizado
R
O
PPh3
H
RO+
Fosforano estabilizado O
R
O
O
O
PPh3
O O
PPh3
O
estereoquímica predominantemente cis
estereoquímica predominantemente trans
Estereoselectividad de la reacción de Wittig
O
H
O
HH
H
Progesterona
condensación aldólica + deshidratación
H
O
HH
H
OH
ciclizaciíon carbocatiónica tándem
(en cascada)
O condensación aldólica + deshidratación
O
O
OO
O O
Wittig
OO
O O
PPh3
O H
+
H
O
HH
H
O
O
OO
O O
O
O
O
O
OO
O O
HCl 0.1 M en
H2O/MeOH (3:10), 40 °C
hidrólisis de cetales
(- H2O)O O
R R'pTsOH (cat.)
H H
OR R'
Paal-Knorr
O
H
O
HH
H
Progesterona
condensación aldólica + deshidratación
H
O
HH
H
OH
ciclizaciíon carbocatiónica tándem
(en cascada)
O condensación aldólica + deshidratación
O
O
OO
O O
Wittig
OO
O O
PPh3
O H
+
H
O
HH
H
O
O
O
O O
O
O
EtOH/ NaOH 2 % ac.
reflujo
O
O
O
Condensación
aldólica + deshidratación
O
H
O
HH
H
Progesterona
condensación aldólica + deshidratación
H
O
HH
H
OH
ciclizaciíon carbocatiónica tándem
(en cascada)
O condensación aldólica + deshidratación
O
O
OO
O O
Wittig
OO
O O
PPh3
O H
+
H
O
HH
H
O
O
O OH
O OH
MeLi, Et2O
Adición nucleofílica
O
H
O
HH
H
Progesterona
condensación aldólica + deshidratación
H
O
HH
H
OH
ciclizaciíon carbocatiónica tándem
(en cascada)
O condensación aldólica + deshidratación
O
O
OO
O O
Wittig
OO
O O
PPh3
O H
+
H
O
HH
H
O
O
OH
ciclizaciíon carbocatiónica tándem
(en cascada)
H
O
HH
H
OH
H
O
HH
H
OO
O1) ClCH2CH2Cl2, TFA, 0 °C
+ 2) K2CO3, H2O/MeOH
Etapa ácida
OH
OO
O
HO CF3
O
A-B
OH2
OO
O
O CF3
O
E
- H2O
OO
O
O CF3
O
H
O
HH
O
O
AN
O CF3
O
H
O
HH
O
O
O CF3
O
OH
K- CF3CO2K
H
O
HH
O
O
O H
H OHH OH
H
O
HH
O
O
OH
O
H
H
Etapa básica
O
H
O
HH
H
Progesterona
condensación aldólica + deshidratación
H
O
HH
H
OH
ciclizaciíon carbocatiónica tándem
(en cascada)
O condensación aldólica + deshidratación
O
O
OO
O O
Wittig
OO
O O
PPh3
O H
+
H
O
HH
H
O
O
H
O
HH
HH
O
HH
H
O
O
H
O
HH
H
O
O
H
O
HH
H
1) O3, MeOH/CH2Cl2, -70 °C
2) Zn, AcOH, H2O, -15 23 °C
O
H
O
HH
H
Progesterona
condensación aldólica + deshidratación
H
O
HH
H
OH
ciclizaciíon carbocatiónica tándem
(en cascada)
O condensación aldólica + deshidratación
O
O
OO
O O
Wittig
OO
O O
PPh3
O H
+
H
O
HH
H
O
O
O
H
O
HH
H
Progesterona
condensación aldólica + deshidratación
H
O
HH
H
O
O
O
H
O
HH
H
Progesterona
KOH ac., 5%, 23 °CH
O
HH
H
O
O
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