Sistema Inmunológico Cutáneo€¦ · Inflamasoma Pro-IL-1β IL-1β Núcleo NLRP3 ASC Pro-Caspasa...

PielSistema Inmunitario Cutáneo

Prof. Edwin Escobaredscobar@gmail.com

Universidad Central de Venezuela

Facultad de Medicina

Escuela de Medicina “José María Vargas”

Cátedra de Inmunología

Tema 152016

Sistema Inmunitario Cutáneo• Componentes del Sistema Inmunitario Cutáneo

– Queratinocitos: Células epiteliales Inmunocompetentes

– Células Dendríticas de Piel

– Células de Langerhans

– Células Dendríticas Dérmicas

– Células Dendríticas Plasmacitoides

– Linfocitos T de Piel

– Otras Células Inmunocompetentes

– Mediadores Solubles

• Efectos de la Radiación Ultravioleta

• Inmunopatología Cutánea

Nat Rev Immunol 2014; 14:289–301

a. Piel de Ratónb. Piel Humana

Componentes Estructurales y Celulares de la PielEn Ratones y Seres Humanos

Célula de Lángerhans Corneocitos Queratinocitos

En Diferenciación Terminal

Linf T CD8+Melanocito Queratinocitos

BasalesMembrana

Basal

Célula DendríticaDérmica

Linf T CD4+

Th1

Linf T CD4+

Linf T CD4+

Th17

Fibroblastos

DendríticaPlasmacitoide

Linf NKT MastocitoLinf T γδ

Macrófago

VasoSanguíneo

Vaso

Linfático

Célula

Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691

Estrato

Córneo

Estrato

Espinoso

Estrato

Basal

Estrato

Granuloso

Th2

Anatomía de la PielCélulas Efectoras

Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691

QUERATINOCITOSCélulas Epiteliales Inmunocompetentes

Queratinocitos

• Epidermis: células más abundantes (>90%)

• Barrera Efectiva contra agentes patógenos y sustancias extrañas

• Previene Deshidratación Corneocitos, capa impermeable

• Células Inmunocompetentes

– TLR (Receptores Tipo Toll): receptores para PAMPs• Membrana: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6

• Endosomas: TLR3, TLR9, (TLR7-Inducible)

• LPS, Flagelina, Peptidoglicanos, Ácidos Nucléicos

– NLR (Receptores Tipo NOD): receptores para PAMPs y DAMPs• Toxinas, Irritantes (Haptenos), Rayos UV

• Activación del Inflamasoma (NLR, ASC, Pro-caspasa 1)

Th1

IFN Tipo I

Inflamación

IL-1β, IL-18

Queratinocito

Receptores

Tipo Toll

TLR

Citoplasma

Receptores

Tipo NOD

NLR

Lipoproteínasy Zymosan

LPS Flagelina

LPS y FlagelinaToxinas e

Irritantes

Radiación

UV

Pépt. Antimicrob.

Citoquinas

Quimioquinas

Inflamasoma

Pro-IL-1β IL-1β

Núcleo

NLRP3

ASC

Pro-Caspasa 1

Caspasa 1

Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691

Los QueratinocitosDetectores de Peligro

Th1

IFN Tipo I

Inflamación

Dermatitis por ContactoIL-1β, IL-18

QueratinocitosProductores de Péptidos Antimicrobianos

• Péptidos Antimicrobianos: Defensinas β, Catelicidinas (LL37)

Previenen invasión microbiana

– Destrucción de microorganismos

– Reclutamiento de células inmunocompetentes

– Modulación de Producción de Citoquinas

Producción Inducida por

Daño Epitelial

Inducción Adicional

• Linfocitos Th17: IL-17A, IL22– Queratinocitos: ↑ producción de péptidos antimicrobianos

– Psoriasis: Queratinocitos → LL37 + ADN propio → pérdida de autotolerancia

• TLR, LL37, Vitamina D

HeridasTLR2

LL37

CYP27B1

Provitamina D3

Vitamina D3Activa

Linf Th17

IL-17A+ LL37

QueratinocitosProductores de Citoquinas y Quimioquinas

• Producción Constitutiva e Inducida:

• IL-1, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-18, TNF, GM-CSF

• Producción de Quimioquinas y sus Receptores:

• CCL20, CXCL9, 10, 11: Atraen Linf. T efectores (Psoriasis, Linfoma T Cutáneo)

• IL-8, CXCL1: Atraen Neutrófilos (Psoriasis)

• CCL20: Atraen precursores de Células de Langerhans (Recambio)

IL-1

Linfocitos BMaduración

Expansión Clonal

Cél. DendríticasActivación

FibroblastosMitogénesis

Producción de Colágeno

Linfocitos THActivación

Monocitos↑ Actividad Antitumoral

Annu Rev Immunol

2004; 22:817-890

Activac. de NKT

LFA-1

ICAM-1

Migración a Tejidos

Endotelio

Linfocito

Tejido Inflamado

Nat Med 2015; 21:424–426

MHC-II TCR

Presentación Ag

Linf TAPC

Trends Mol Med 2013;19(12):705-13

QueratinocitosExpresión de MHC-II, ICAM-1, CD1d

• Expresión de MHC-II: Presentación de Ag

• Inducida por IFN-γ

• CPA no profesional

• Tolerancia en Linfocitos T Vírgenes

• Activación en Linfocitos T de Memoria

• Expresión de ICAM-1: Recirculación Leucocitaria

• Expresión Inducida por IFN-γ, TNF

• Atracción de Linf. T y otros leucocitos a piel

ICAM-1 ↔ LFA-1

• Expresión de CD1d: Presentación de Glucolípidos

• Expresión Inducida por IFN-γ

• Activación de Linfocitos NKTRespuesta antimicrobiana, antitumoral, tolerancia/autoinmunidad

Tratados

con IFN-γ(Por 48 Horas)

CD1d

CD1d

ICAM-1

ICAM-1

No

Tratados

Inmunohistoquímica Citometría de Flujo

Anticuerpos anti-CD1d o anti-ICAM-1,

respectivamente, se conjugaron a la enzima

peroxidasa, y un sustrato cromógeno (3-amino

4-etilcarbazole) fue utilizado, resultando en color

marrón rojizo para células positivas

Anticuerpos anti-CD1d o anti-ICAM-1, respectivamente,

conjugados a fluorocromo, fueron utilizados. Las células

que expresaban las moléculas estudiadas, emitían una

señal de fluorescencia que se desplaza hacia la derecha

en los histogramas

El IFN-γ induce la expresión de CD1d e ICAM-1 en Queratinocitos Humanos

Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691

Célula de

Lángerhans

Célula Dendrítica

Dérmica

Célula Dendrítica

Plasmacitoide

CÉLULAS DENDRÍTICAS DE LA PIELUna Población Variada

Células Dendríticas

IntersticialesCélulas de LángerhansCélulas Dendríticas

Derivadas de Monocitos

Célula Dendrítica

Madura

Monocito

Célula Progenitora

Annu Rev Immunol 2004; 22:817-890

Ontogenia de las Células Dendríticas de Piel

Epidermis Dermis

Células Dendríticas

Plasmacitoide

Células Dendríticas Mieloides

Queratinocito

Célula de Langerhans

Linfocito

Célula Dendrítica Dérmica

Vaso Sanguíneo

Vaso Linfático

Modificado de: Kuby-Inmunología-7ma. Ed-2014

Células Inmunitarias de la Piel

Migración Celular

RecambioMigración

Migración

Migración

Al Capturar Ag

Al Capturar Ag

A Ganglios Regionales

Llegan VíaSanguínea

Células de Lángerhans

• Epidermis: 2 - 4% de las células epidérmicas

• Red Inmunitaria intercalada entre Queratinocitos: primera línea de

reconocimiento de Ag

• Presentación de Ag: MHC-II • Activación de Linf. T

• Regulación/Tolerancia

• Expresión de Receptores de Membrana: • MMR (Macrophage Mannose Receptor, CD206): unión a Carbohidratos (microbios)

• FcγR II: unión a IgG

• FcεR I: unión a IgE

• CR3 (CD11b/CD18): unión a C3bi del complemento. Otros ligandos: ICAM-1, ICAM-2, Fibrinógeno, LPS

• Producción de Citoquinas y Quimioquinas: • IL-1, IL-6, IL-12, MIP-α, TGF-β

Células Dendríticas Dérmicas

• Dermis

• Presentación de Ag• Presentación Cruzada a Linf T CD8+

• Dermatitis por Contacto: Inducción de Proliferación de Linf. T en ganglio

• Presentación de Ag virales (HSV)

• Diferente “Estado de Maduración”

– Inmaduras• ↑ PRRs: TLR2, TLR4; DC-SIGN (CD209), MMR (Macrophage Mannose Receptor, CD206)

– Maduras• ↓ PRRs

• ↑ Moléculas Co-estimuladoras (CD83)

• Activadas: producción de citoquinas, quimioquinas

– TNF, iNOS (óxido nítrico): Psoriasis

Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009

Células de Dendríticas de la PielEndocitosis de Ag y Migración a Ganglio Linfático

ActivaciónDaño/Reto al Tejido

Reconoc. y CapturaEndocitosis de Ag

MigraciónA ganglio regional

Presentación de AgInteracción con Linf T

Estimulación de Linf TActivación de respuesta

Migración y Activación

Célula de Langerhans

Reposo

Activada

Estimulación por

Endocitosis de Ag

En

(“Inmadura”)

Célula de

Langerhans

(“Madura”) Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009

Célula de Langerhans

“Inmadura”

Célula de Langerhans

“Madura”

Fagocitosis y Macropinocitosis ++++ _

Activación de Linfocitos T

_ ++++(↑ MHC-II, ↑ CD80, ↑ CD86)

Células Dendríticas de la PielMigración y “Maduración”

Catelisidina

Células Estresadas

IL-1β

IL-6

TNFComplejo

ADN-LL37

INF-α

Cél.Dendrít.

Dérmica

Cél.Dendrít.

Plasmacitoide

Cél.Dendrít.

Dérmica

Activada

ADN

Propio

Th1 Th17

IL-12 IL-23

Ganglio Linfático Regional

Estímulo Disparador

Psoriasis

Epidermis

Dermis

Células Dendríticas Plasmacitoides

• Dermis

• No son de Linaje Mieloide• No Expresan: CD33, CD11c

• Expresan: HLA-DR, CD123

• Escasas en Piel Sana

• Asociadas con Patologías• Lupus Eritematoso Sistémico

• Psoriasis

• Perfil de citoquinas: IFN Tipo I

Linfocitos T de Piel

Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009

L-SelectinaLFA-1

ICAM-1

MadCAM-1

LPAM-1

Tejido Extralinfoide Terciario

Endotelio de

Lámina Propia IntestinalEndotelio de Vénula de

Piel

Linf. T Efector

de MucosaLinf. T Efector

de Piel

CLA LFA-1

ICAM-1E-Selectina

Kuby-Inmunología-7ma. Ed-2014

Receptores de Direccionamiento y Adresinas Vasculares

Tráfico Selectivo de Linfocitos T

DermisCCL17

CCR4

CLA

CCR10

CCL27

Queratinocito

Vaso Sanguíneo

E-selectina

CCR4E-selectina

CCR10

CLA

Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009

Epidermis

Linfocitos T de PielMigración Dirigida

CLA ↔ E-Selectina

CCR4 ↔ CCL17

CCR10 ↔ CCL27

J Immunol 2006; 176:4431-4439

Linf. T

Epidermis

Dermis

Linfocitos T de la PielExpresión de CD3 en Piel Humana Normal

Número de Linfocitos en diferentes Tejidos

Bazo 72 x 109

Médula Ósea 50 x 109

Tubo Digestivo 50 x 109

Piel 20 x 109

Sangre 10 x 109

Abbas, Inmunología Celular y Molecular-7ma. Ed; J Immunol 2006; 176:4431-4439; Trends Immunol 2007; 28:514-518

– Células T de Memoria (CD45RO): >95%

– Expresión de CLA (Cutaneous Lymphocyte Antigen)

– Expresión de CCR4

– Expresión de CCR8: 50%

Linfocitos T Cutáneos

Linfocitos T Cutáneos

• Linfocitos T Reguladores– Evitan Reacciones Autoinmunes

– Controlan Respuestas Inflamatorias

– Interferir en la Respuesta Antitumoral

– Permitir la Persistencia de Infecciones Latentes

– Fallan en el Control de la Inflamación

• Linfocitos Th17– Protegen contra Patógenos Extracelulares

– Patogénesis de Psoriasis

• Linfocitos T de Memoria Efectora– Protección Local Rápida contra Reinfecciones

Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691

Linf T γδ Linf NKT

TNF TNF

INFγ INFγ

Perforina Perforina

Granzima B Granzima B

Citoquinas Tipo

Th1, Th2, Th17

Activación

ApoptosisCélulas Infectadaso Transformadas

Sanidad de Heridas

Fibroblastos

Queratinocitos

CTGF

FGF9

KGF

Linfocitos T No Convencionales de la PielLinfocitos T γδ y Linfocitos NKT

Célula DendríticaEndocitosis de Ag

Activación vía TLR

MigraciónA Ganglio Linfático

Regional

Activación yPolarización

Linfocito TVirgen

Linf. T EM

Linf. T CM

CLACCR4

CCR7L-Selectina

Vaso Sanguíneo

Linf. T EM

Ganglio Linfático

No Regional

Eliminación del

Patógeno

Dermis

Epidermis

Linf. T EM

Migran a Pulmón,

Intestino y otros tejidos

Journal of Investigative Dermatology 2010; 130:362–370

Linf. TEM de PielVida Media Larga

Patógeno Bacteriano

Linf. TCM: Linfocito T de Memoria Central

Linf. TEM: Linfocito T de Memoria Efectora

Respuesta Primaria en PielParticipación de Linfocitos TEM y TCM

1

3

Patógeno Bacteriano

Célula DendríticaPresentación Ag

Migración

Linf. TEM de Piel

Vida Media Larga

Eliminación del Patógeno

Epidermis

Dermis

Linf. TEM: Linfocito T de Memoria Efectora

Linf. TCM: Linfocito T de Memoria Central

Journal of Investigative Dermatology 2010; 130:362–370

Polarización

Activación y

Linf. TCM

Linf. TCM

Linf. TEM

CLA+ /CCR4+

L-Selectina+ /CCR7+

Linf. TMemoria

Reclutamiento No Específico de Linf. TActivación Endotelial

De Circulación

Linf. TEspecífico al Ag

2

A Ganglio Linfático

Regional

Respuesta Secundaria en PielParticipación de Linfocitos TEM y TCM

FotoinmunologíaEfectos de la luz (Radiación UV) sobre la Respuesta Inmunitaria

http://www.bderm.com/wp-content/uploads/2013/05/Sunburns-and-Skin-

Cancer.jpg

http://mysunprotection.com.au/pages/suncare-facts

Radiación Ultravioleta

https://skincareclub.wordpress.com/2011/02/25/uva-uvb-uvc-rays/

UVC200-280 nm

UVB280-320 nm

UVA320-400 nm

Luz VisibleRayos X

Nivel del Mar

Fondo del Mar

Estratósfera / Ozono

Espectro Visible

500 nm 600 nm400 nm 700 nm

MayorEnergía

MenorEnergía

http://www.abdserotec.com/flow-cytometry

Espectro Electromagnético

UV-B• Filtrada Parcialmente por la Capa de Ozono

• Cataliza la Producción de Vitamina D

• Responsable de Quemaduras Solares

• Asociada a Cáncer de Piel

• Asociada a Supresión de la Respuesta Inmunitaria

http://mysunprotection.com.au/pages/suncare-facts

Hipodermis

Dermis

Epidermis

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Vector_diagram_of_laboratory_mouse_(black_and_white).sML Krvgwww.gettyimages.com

Tumor Inducido por UV

Radiación UVDosis Carcinogénica

Ratón Sano

Irradiado

Ratón Sano(Inmunocompetente)

Ratón

Inmunodeficiente

Radiación UVDosis No Carcinogénica

Ratón Sano

Irradiado

Crece

Tumor-UV

Rechaza

Tumor-UV Crece

Tumor-UV

Tumor Inducido

Químicamente

Tumor-Qm

Rechaza Tumor-QmCrece Tumor-UV

La Radiación UV Induce Supresión de la Respuesta Anti-TumoralEspecífica para Ag inducidos por UV

ML Kripke, J Natl Cancer Inst 1974; 53(5):1333-6

Margaret KripkeDepart. Inmunol-Univ. Texas

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Vector_diagram_of_laboratory_mouse_(black_and_white).sML Krvgwww.gettyimages.com

Tumor Inducido por UV

Radiación UVDosis Carcinogénica

Ratón Sano

Irradiado

Ratón Sano(Inmunocompetente)

Ratón

Inmunodeficiente

Radiación UVDosis No Carcinogénica

Ratón Sano

Irradiado

Crece

Tumor-UV

Rechaza

Tumor-UV Crece

Tumor-UV

Tumor Inducido

Químicamente

Tumor-Qm

Rechaza Tumor-QmCrece Tumor-UV

La Radiación UV Induce Supresión de la Respuesta Anti-TumoralEspecífica para Ag inducidos por UV

ML Kripke, J Natl Cancer Inst 1974; 53(5):1333-6

Margaret KripkeDepart. Inmunol-Univ. Texas

Estudios de Cáncer de Piel Trasplante de Tumores inducidos por UV

• UV induce la formación de Tumores• Daño en ADN → Cáncer

• UV suprime la Respuesta Antitumoral• Los tumores trasplantados crecen en ratones sanos Irradiados

• La supresión inducida por UV es Sistémica• Los tumores trasplantados pueden crecer en cualquier parte del

cuerpo, no sólo en el área irradiada

• La supresión se puede transferir adoptivamente• Transferida por Linfocitos T (Treg)

• La supresión es específica para Ag inducidos por UV• Tumores inducidos químicamente son rechazados en ratones

irradiados

Ácido Trans-Urocánico(Trans-UCA)

Ácido Cis-Urocánico(Cis-UCA)

Serotonina(5-HT, 5-Hidroxitriptamina)

UV

Receptor

para 5-HT

InmunosupresiónLinfocitos T Linfocitos B

Células

Dendríticas

Supresión de la Respuesta Inmunitaria Mediada por UVPapel del Ácido Trans-Urocánico (Queratinocitos)

El ácido trans-urocánico es producido en queratinocitos por el metabolismo de la histidina. Este ácido absorbe la radiación UV y protege al ADN del queratinocito del daño causado por la UV

Queratinocito

Proc Natl Acad Sci 2006; 103:17420-17425

Epidermis

Dermis

Queratinocitos

UV

IL-10

TNF-α

IL-1

PGE-2

Cis-UCA

InmunomodulaciónSupresión

QueratinocitosProducción de Mediadores Inducida por UV

http://photobiology.info/Strickland.html

Efectos de UV en Células de Langerhans

• Disminución numérica

• Daño en el ADN

• Disminución de Dendritas

• Cambio en la función de CPA (↓↓B7, ↓↓MHC-II)

Efecto en la Interacción con Linfocitos T

Inducción de ↑↑↑Tolerancia (↓↓↓Activación)

Recuento e Inmunopatología

Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691

Radiac. UV

Trauma

Irritantes

Infección

Citoq.Proinflam.

QuimioquinasExpansión

Clonal

IL-1β

IL-6IL-18

TNF

Célula Dendrítica

Plasmacitoide

Linf NKT

Fibroblastos

Cél.Dendr.Dérmica Cél.Dendr.

Dérmica Activada

TNF

TNFINFγ

IL-6

Intercomunicación

Inmuno-epitelial

INFα

Cél.de Lángerhans

Cél.de Lángerhans

Activada

Queratinocitos

Terminalmente Diferenciados

Linf T CD8+

Linf T CD4+

Células de la PielVigilantes Inmunocompetentes

Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691

Estímulos AmbientalesEstrés

Microorganismos

Drogas

Trauma

Genes Asociados

a la EnfermedadHLA-C

IL-23R

IL-12B

RNF114

LCE3B

LCE3C

IL-4

IL-13

IL-23A

TNIP1

TNFAIP3

Fase de InicioProgresión de la Placa

Disparadores Defensina-β 1

Defensina-β 2

S100A7

S100A9

CXCL1

CXCL3

CXCL5

CXCL8

ADNpropio LL37

INFα

IL-1β

TNF

IL-6

Th1 Th17

IL-12 IL-23

Colágeno

ProteoglicanosTh1 Th17

Neutrófilo

Ganglio Linfático Regional

CXCL9,10,11CCL20

Inmunopatogénesis de la Psoriasis

Bibliografía Recomendada

• Estudio General del Tema– Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S: Inmunología Celular y Molecular; 7ma. Ed. 2012; Elsevier (Capítulo

13)

• Estudio Complementario– Tapia FJ, Fermin Z, Corado JA. Las células dendríticas de la piel: de Paul Langerhans al concepto de los

inmunocitos viajeros. Piel 2000; 15: 419-27. (Disponible en: https://inmunojmvucv.wordpress.com/)

– Nestle FO, Di Meglio P, Qin JZ, Nickoloff BJ: Skin immune sentinels in health and disease. Nat RevImmunol 2009; 9(10):679-91. (Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2947825/pdf/nihms-236747.pdf)

• IFN-γ Induce expresión de CD1 e ICAM-1 en Queratinocitos– Bonish B, Jullien D, Dutronc Y, Huang BB, Modlin R, Spada FM, Porcelli SA, Nickoloff BJ:

Overexpression of CD1d by keratinocytes in psoriasis and CD1d-dependent IFN-gamma productionby NK-T cells. J Immunol 2000; 165(7):4076-85. (Disponible en: http://www.jimmunol.org/content/165/7/4076.full.pdf+html)

• Fotoinmunología– Kripke ML: Ultraviolet radiation and immunology: something new under the sun--presidential

address. Cancer Res 1994; 54(23):6102-5. (Disponible en: http://cancerres.aacrjournals.org/content/54/23/6102.long)

– Schwarz T: Mechanisms of UV-induced immunosuppression. Keio J Med 2005; 54(4):165-71. (Disponible en: https://www.jstage.jst.go.jp/article/kjm/54/4/54_4_165/_pdf)

Nat Rev Immunol. 2008 Dec;8(12):935-47. doi: 10.1038/nri2455.

Origin, homeostasis and function of Langerhans cells and other langerin-expressing dendritic cells.

Merad M1, Ginhoux F, Collin M.

Nat Rev Immunol. 2012 Jan 13;12(2):114-24. doi: 10.1038/nri3150.

Early immune events in the induction of allergic contact dermatitis.

Kaplan DH1, Igyártó BZ, Gaspari AA.

Nat Rev Immunol. 2014 May;14(5):289-301. doi: 10.1038/nri3646. Epub 2014 Apr 11.

Mechanisms regulating skin immunity and inflammation.

Pasparakis M1, Haase I2, Nestle FO3.

Front Immunol. 2013 Sep 17;4:286. doi: 10.3389/fimmu.2013.00286.

Lights, camera, and action: vertebrate skin sets the stage for immune cell interaction with arthropod-vectored

pathogens.

Chong SZ1, Evrard M, Ng LG.

Otros Artículos Relacionados