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PielSistema Inmunitario Cutáneo
Prof. Edwin [email protected]
Universidad Central de Venezuela
Facultad de Medicina
Escuela de Medicina “José María Vargas”
Cátedra de Inmunología
Tema 152016
Sistema Inmunitario Cutáneo• Componentes del Sistema Inmunitario Cutáneo
– Queratinocitos: Células epiteliales Inmunocompetentes
– Células Dendríticas de Piel
– Células de Langerhans
– Células Dendríticas Dérmicas
– Células Dendríticas Plasmacitoides
– Linfocitos T de Piel
– Otras Células Inmunocompetentes
– Mediadores Solubles
• Efectos de la Radiación Ultravioleta
• Inmunopatología Cutánea
Nat Rev Immunol 2014; 14:289–301
a. Piel de Ratónb. Piel Humana
Componentes Estructurales y Celulares de la PielEn Ratones y Seres Humanos
Célula de Lángerhans Corneocitos Queratinocitos
En Diferenciación Terminal
Linf T CD8+Melanocito Queratinocitos
BasalesMembrana
Basal
Célula DendríticaDérmica
Linf T CD4+
Th1
Linf T CD4+
Linf T CD4+
Th17
Fibroblastos
DendríticaPlasmacitoide
Linf NKT MastocitoLinf T γδ
Macrófago
VasoSanguíneo
Vaso
Linfático
Célula
Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691
Estrato
Córneo
Estrato
Espinoso
Estrato
Basal
Estrato
Granuloso
Th2
Anatomía de la PielCélulas Efectoras
Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691
QUERATINOCITOSCélulas Epiteliales Inmunocompetentes
Queratinocitos
• Epidermis: células más abundantes (>90%)
• Barrera Efectiva contra agentes patógenos y sustancias extrañas
• Previene Deshidratación Corneocitos, capa impermeable
• Células Inmunocompetentes
– TLR (Receptores Tipo Toll): receptores para PAMPs• Membrana: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6
• Endosomas: TLR3, TLR9, (TLR7-Inducible)
• LPS, Flagelina, Peptidoglicanos, Ácidos Nucléicos
– NLR (Receptores Tipo NOD): receptores para PAMPs y DAMPs• Toxinas, Irritantes (Haptenos), Rayos UV
• Activación del Inflamasoma (NLR, ASC, Pro-caspasa 1)
Th1
IFN Tipo I
Inflamación
IL-1β, IL-18
Queratinocito
Receptores
Tipo Toll
TLR
Citoplasma
Receptores
Tipo NOD
NLR
Lipoproteínasy Zymosan
LPS Flagelina
LPS y FlagelinaToxinas e
Irritantes
Radiación
UV
Pépt. Antimicrob.
Citoquinas
Quimioquinas
Inflamasoma
Pro-IL-1β IL-1β
Núcleo
NLRP3
ASC
Pro-Caspasa 1
Caspasa 1
Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691
Los QueratinocitosDetectores de Peligro
Th1
IFN Tipo I
Inflamación
Dermatitis por ContactoIL-1β, IL-18
QueratinocitosProductores de Péptidos Antimicrobianos
• Péptidos Antimicrobianos: Defensinas β, Catelicidinas (LL37)
Previenen invasión microbiana
– Destrucción de microorganismos
– Reclutamiento de células inmunocompetentes
– Modulación de Producción de Citoquinas
Producción Inducida por
Daño Epitelial
Inducción Adicional
• Linfocitos Th17: IL-17A, IL22– Queratinocitos: ↑ producción de péptidos antimicrobianos
– Psoriasis: Queratinocitos → LL37 + ADN propio → pérdida de autotolerancia
• TLR, LL37, Vitamina D
HeridasTLR2
LL37
CYP27B1
Provitamina D3
Vitamina D3Activa
Linf Th17
IL-17A+ LL37
QueratinocitosProductores de Citoquinas y Quimioquinas
• Producción Constitutiva e Inducida:
• IL-1, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-18, TNF, GM-CSF
• Producción de Quimioquinas y sus Receptores:
• CCL20, CXCL9, 10, 11: Atraen Linf. T efectores (Psoriasis, Linfoma T Cutáneo)
• IL-8, CXCL1: Atraen Neutrófilos (Psoriasis)
• CCL20: Atraen precursores de Células de Langerhans (Recambio)
IL-1
Linfocitos BMaduración
Expansión Clonal
Cél. DendríticasActivación
FibroblastosMitogénesis
Producción de Colágeno
Linfocitos THActivación
Monocitos↑ Actividad Antitumoral
Annu Rev Immunol
2004; 22:817-890
Activac. de NKT
LFA-1
ICAM-1
Migración a Tejidos
Endotelio
Linfocito
Tejido Inflamado
Nat Med 2015; 21:424–426
MHC-II TCR
Presentación Ag
Linf TAPC
Trends Mol Med 2013;19(12):705-13
QueratinocitosExpresión de MHC-II, ICAM-1, CD1d
• Expresión de MHC-II: Presentación de Ag
• Inducida por IFN-γ
• CPA no profesional
• Tolerancia en Linfocitos T Vírgenes
• Activación en Linfocitos T de Memoria
• Expresión de ICAM-1: Recirculación Leucocitaria
• Expresión Inducida por IFN-γ, TNF
• Atracción de Linf. T y otros leucocitos a piel
ICAM-1 ↔ LFA-1
• Expresión de CD1d: Presentación de Glucolípidos
• Expresión Inducida por IFN-γ
• Activación de Linfocitos NKTRespuesta antimicrobiana, antitumoral, tolerancia/autoinmunidad
Tratados
con IFN-γ(Por 48 Horas)
CD1d
CD1d
ICAM-1
ICAM-1
No
Tratados
Inmunohistoquímica Citometría de Flujo
Anticuerpos anti-CD1d o anti-ICAM-1,
respectivamente, se conjugaron a la enzima
peroxidasa, y un sustrato cromógeno (3-amino
4-etilcarbazole) fue utilizado, resultando en color
marrón rojizo para células positivas
Anticuerpos anti-CD1d o anti-ICAM-1, respectivamente,
conjugados a fluorocromo, fueron utilizados. Las células
que expresaban las moléculas estudiadas, emitían una
señal de fluorescencia que se desplaza hacia la derecha
en los histogramas
El IFN-γ induce la expresión de CD1d e ICAM-1 en Queratinocitos Humanos
Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691
Célula de
Lángerhans
Célula Dendrítica
Dérmica
Célula Dendrítica
Plasmacitoide
CÉLULAS DENDRÍTICAS DE LA PIELUna Población Variada
Células Dendríticas
IntersticialesCélulas de LángerhansCélulas Dendríticas
Derivadas de Monocitos
Célula Dendrítica
Madura
Monocito
Célula Progenitora
Annu Rev Immunol 2004; 22:817-890
Ontogenia de las Células Dendríticas de Piel
Epidermis Dermis
Células Dendríticas
Plasmacitoide
Células Dendríticas Mieloides
Queratinocito
Célula de Langerhans
Linfocito
Célula Dendrítica Dérmica
Vaso Sanguíneo
Vaso Linfático
Modificado de: Kuby-Inmunología-7ma. Ed-2014
Células Inmunitarias de la Piel
Migración Celular
RecambioMigración
Migración
Migración
Al Capturar Ag
Al Capturar Ag
A Ganglios Regionales
Llegan VíaSanguínea
Células de Lángerhans
• Epidermis: 2 - 4% de las células epidérmicas
• Red Inmunitaria intercalada entre Queratinocitos: primera línea de
reconocimiento de Ag
• Presentación de Ag: MHC-II • Activación de Linf. T
• Regulación/Tolerancia
• Expresión de Receptores de Membrana: • MMR (Macrophage Mannose Receptor, CD206): unión a Carbohidratos (microbios)
• FcγR II: unión a IgG
• FcεR I: unión a IgE
• CR3 (CD11b/CD18): unión a C3bi del complemento. Otros ligandos: ICAM-1, ICAM-2, Fibrinógeno, LPS
• Producción de Citoquinas y Quimioquinas: • IL-1, IL-6, IL-12, MIP-α, TGF-β
Células Dendríticas Dérmicas
• Dermis
• Presentación de Ag• Presentación Cruzada a Linf T CD8+
• Dermatitis por Contacto: Inducción de Proliferación de Linf. T en ganglio
• Presentación de Ag virales (HSV)
• Diferente “Estado de Maduración”
– Inmaduras• ↑ PRRs: TLR2, TLR4; DC-SIGN (CD209), MMR (Macrophage Mannose Receptor, CD206)
– Maduras• ↓ PRRs
• ↑ Moléculas Co-estimuladoras (CD83)
• Activadas: producción de citoquinas, quimioquinas
– TNF, iNOS (óxido nítrico): Psoriasis
Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009
Células de Dendríticas de la PielEndocitosis de Ag y Migración a Ganglio Linfático
ActivaciónDaño/Reto al Tejido
Reconoc. y CapturaEndocitosis de Ag
MigraciónA ganglio regional
Presentación de AgInteracción con Linf T
Estimulación de Linf TActivación de respuesta
Migración y Activación
Célula de Langerhans
Reposo
Activada
Estimulación por
Endocitosis de Ag
En
(“Inmadura”)
Célula de
Langerhans
(“Madura”) Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009
Célula de Langerhans
“Inmadura”
Célula de Langerhans
“Madura”
Fagocitosis y Macropinocitosis ++++ _
Activación de Linfocitos T
_ ++++(↑ MHC-II, ↑ CD80, ↑ CD86)
Células Dendríticas de la PielMigración y “Maduración”
Catelisidina
Células Estresadas
IL-1β
IL-6
TNFComplejo
ADN-LL37
INF-α
Cél.Dendrít.
Dérmica
Cél.Dendrít.
Plasmacitoide
Cél.Dendrít.
Dérmica
Activada
ADN
Propio
Th1 Th17
IL-12 IL-23
Ganglio Linfático Regional
Estímulo Disparador
Psoriasis
Epidermis
Dermis
Células Dendríticas Plasmacitoides
• Dermis
• No son de Linaje Mieloide• No Expresan: CD33, CD11c
• Expresan: HLA-DR, CD123
• Escasas en Piel Sana
• Asociadas con Patologías• Lupus Eritematoso Sistémico
• Psoriasis
• Perfil de citoquinas: IFN Tipo I
Linfocitos T de Piel
Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009
L-SelectinaLFA-1
ICAM-1
MadCAM-1
LPAM-1
Tejido Extralinfoide Terciario
Endotelio de
Lámina Propia IntestinalEndotelio de Vénula de
Piel
Linf. T Efector
de MucosaLinf. T Efector
de Piel
CLA LFA-1
ICAM-1E-Selectina
Kuby-Inmunología-7ma. Ed-2014
Receptores de Direccionamiento y Adresinas Vasculares
Tráfico Selectivo de Linfocitos T
DermisCCL17
CCR4
CLA
CCR10
CCL27
Queratinocito
Vaso Sanguíneo
E-selectina
CCR4E-selectina
CCR10
CLA
Janeway-Inmunobiología-7ma. Ed-2009
Epidermis
Linfocitos T de PielMigración Dirigida
CLA ↔ E-Selectina
CCR4 ↔ CCL17
CCR10 ↔ CCL27
J Immunol 2006; 176:4431-4439
Linf. T
Epidermis
Dermis
Linfocitos T de la PielExpresión de CD3 en Piel Humana Normal
Número de Linfocitos en diferentes Tejidos
Bazo 72 x 109
Médula Ósea 50 x 109
Tubo Digestivo 50 x 109
Piel 20 x 109
Sangre 10 x 109
Abbas, Inmunología Celular y Molecular-7ma. Ed; J Immunol 2006; 176:4431-4439; Trends Immunol 2007; 28:514-518
– Células T de Memoria (CD45RO): >95%
– Expresión de CLA (Cutaneous Lymphocyte Antigen)
– Expresión de CCR4
– Expresión de CCR8: 50%
Linfocitos T Cutáneos
Linfocitos T Cutáneos
• Linfocitos T Reguladores– Evitan Reacciones Autoinmunes
– Controlan Respuestas Inflamatorias
– Interferir en la Respuesta Antitumoral
– Permitir la Persistencia de Infecciones Latentes
– Fallan en el Control de la Inflamación
• Linfocitos Th17– Protegen contra Patógenos Extracelulares
– Patogénesis de Psoriasis
• Linfocitos T de Memoria Efectora– Protección Local Rápida contra Reinfecciones
Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691
Linf T γδ Linf NKT
TNF TNF
INFγ INFγ
Perforina Perforina
Granzima B Granzima B
Citoquinas Tipo
Th1, Th2, Th17
Activación
ApoptosisCélulas Infectadaso Transformadas
Sanidad de Heridas
Fibroblastos
Queratinocitos
CTGF
FGF9
KGF
Linfocitos T No Convencionales de la PielLinfocitos T γδ y Linfocitos NKT
Célula DendríticaEndocitosis de Ag
Activación vía TLR
MigraciónA Ganglio Linfático
Regional
Activación yPolarización
Linfocito TVirgen
Linf. T EM
Linf. T CM
CLACCR4
CCR7L-Selectina
Vaso Sanguíneo
Linf. T EM
Ganglio Linfático
No Regional
Eliminación del
Patógeno
Dermis
Epidermis
Linf. T EM
Migran a Pulmón,
Intestino y otros tejidos
Journal of Investigative Dermatology 2010; 130:362–370
Linf. TEM de PielVida Media Larga
Patógeno Bacteriano
Linf. TCM: Linfocito T de Memoria Central
Linf. TEM: Linfocito T de Memoria Efectora
Respuesta Primaria en PielParticipación de Linfocitos TEM y TCM
1
3
Patógeno Bacteriano
Célula DendríticaPresentación Ag
Migración
Linf. TEM de Piel
Vida Media Larga
Eliminación del Patógeno
Epidermis
Dermis
Linf. TEM: Linfocito T de Memoria Efectora
Linf. TCM: Linfocito T de Memoria Central
Journal of Investigative Dermatology 2010; 130:362–370
Polarización
Activación y
Linf. TCM
Linf. TCM
Linf. TEM
CLA+ /CCR4+
L-Selectina+ /CCR7+
Linf. TMemoria
Reclutamiento No Específico de Linf. TActivación Endotelial
De Circulación
Linf. TEspecífico al Ag
2
A Ganglio Linfático
Regional
Respuesta Secundaria en PielParticipación de Linfocitos TEM y TCM
FotoinmunologíaEfectos de la luz (Radiación UV) sobre la Respuesta Inmunitaria
http://www.bderm.com/wp-content/uploads/2013/05/Sunburns-and-Skin-
Cancer.jpg
http://mysunprotection.com.au/pages/suncare-facts
Radiación Ultravioleta
https://skincareclub.wordpress.com/2011/02/25/uva-uvb-uvc-rays/
UVC200-280 nm
UVB280-320 nm
UVA320-400 nm
Luz VisibleRayos X
Nivel del Mar
Fondo del Mar
Estratósfera / Ozono
Espectro Visible
500 nm 600 nm400 nm 700 nm
MayorEnergía
MenorEnergía
http://www.abdserotec.com/flow-cytometry
Espectro Electromagnético
UV-B• Filtrada Parcialmente por la Capa de Ozono
• Cataliza la Producción de Vitamina D
• Responsable de Quemaduras Solares
• Asociada a Cáncer de Piel
• Asociada a Supresión de la Respuesta Inmunitaria
http://mysunprotection.com.au/pages/suncare-facts
Hipodermis
Dermis
Epidermis
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Vector_diagram_of_laboratory_mouse_(black_and_white).sML Krvgwww.gettyimages.com
Tumor Inducido por UV
Radiación UVDosis Carcinogénica
Ratón Sano
Irradiado
Ratón Sano(Inmunocompetente)
Ratón
Inmunodeficiente
Radiación UVDosis No Carcinogénica
Ratón Sano
Irradiado
Crece
Tumor-UV
Rechaza
Tumor-UV Crece
Tumor-UV
Tumor Inducido
Químicamente
Tumor-Qm
Rechaza Tumor-QmCrece Tumor-UV
La Radiación UV Induce Supresión de la Respuesta Anti-TumoralEspecífica para Ag inducidos por UV
ML Kripke, J Natl Cancer Inst 1974; 53(5):1333-6
Margaret KripkeDepart. Inmunol-Univ. Texas
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Vector_diagram_of_laboratory_mouse_(black_and_white).sML Krvgwww.gettyimages.com
Tumor Inducido por UV
Radiación UVDosis Carcinogénica
Ratón Sano
Irradiado
Ratón Sano(Inmunocompetente)
Ratón
Inmunodeficiente
Radiación UVDosis No Carcinogénica
Ratón Sano
Irradiado
Crece
Tumor-UV
Rechaza
Tumor-UV Crece
Tumor-UV
Tumor Inducido
Químicamente
Tumor-Qm
Rechaza Tumor-QmCrece Tumor-UV
La Radiación UV Induce Supresión de la Respuesta Anti-TumoralEspecífica para Ag inducidos por UV
ML Kripke, J Natl Cancer Inst 1974; 53(5):1333-6
Margaret KripkeDepart. Inmunol-Univ. Texas
Estudios de Cáncer de Piel Trasplante de Tumores inducidos por UV
• UV induce la formación de Tumores• Daño en ADN → Cáncer
• UV suprime la Respuesta Antitumoral• Los tumores trasplantados crecen en ratones sanos Irradiados
• La supresión inducida por UV es Sistémica• Los tumores trasplantados pueden crecer en cualquier parte del
cuerpo, no sólo en el área irradiada
• La supresión se puede transferir adoptivamente• Transferida por Linfocitos T (Treg)
• La supresión es específica para Ag inducidos por UV• Tumores inducidos químicamente son rechazados en ratones
irradiados
Ácido Trans-Urocánico(Trans-UCA)
Ácido Cis-Urocánico(Cis-UCA)
Serotonina(5-HT, 5-Hidroxitriptamina)
UV
Receptor
para 5-HT
InmunosupresiónLinfocitos T Linfocitos B
Células
Dendríticas
Supresión de la Respuesta Inmunitaria Mediada por UVPapel del Ácido Trans-Urocánico (Queratinocitos)
El ácido trans-urocánico es producido en queratinocitos por el metabolismo de la histidina. Este ácido absorbe la radiación UV y protege al ADN del queratinocito del daño causado por la UV
Queratinocito
Proc Natl Acad Sci 2006; 103:17420-17425
Epidermis
Dermis
Queratinocitos
UV
IL-10
TNF-α
IL-1
PGE-2
Cis-UCA
InmunomodulaciónSupresión
QueratinocitosProducción de Mediadores Inducida por UV
http://photobiology.info/Strickland.html
Efectos de UV en Células de Langerhans
• Disminución numérica
• Daño en el ADN
• Disminución de Dendritas
• Cambio en la función de CPA (↓↓B7, ↓↓MHC-II)
Efecto en la Interacción con Linfocitos T
Inducción de ↑↑↑Tolerancia (↓↓↓Activación)
Recuento e Inmunopatología
Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691
Radiac. UV
Trauma
Irritantes
Infección
Citoq.Proinflam.
QuimioquinasExpansión
Clonal
IL-1β
IL-6IL-18
TNF
Célula Dendrítica
Plasmacitoide
Linf NKT
Fibroblastos
Cél.Dendr.Dérmica Cél.Dendr.
Dérmica Activada
TNF
TNFINFγ
IL-6
Intercomunicación
Inmuno-epitelial
INFα
Cél.de Lángerhans
Cél.de Lángerhans
Activada
Queratinocitos
Terminalmente Diferenciados
Linf T CD8+
Linf T CD4+
Células de la PielVigilantes Inmunocompetentes
Nat Rev Immunol 2009; 9:679-691
Estímulos AmbientalesEstrés
Microorganismos
Drogas
Trauma
Genes Asociados
a la EnfermedadHLA-C
IL-23R
IL-12B
RNF114
LCE3B
LCE3C
IL-4
IL-13
IL-23A
TNIP1
TNFAIP3
Fase de InicioProgresión de la Placa
Disparadores Defensina-β 1
Defensina-β 2
S100A7
S100A9
CXCL1
CXCL3
CXCL5
CXCL8
ADNpropio LL37
INFα
IL-1β
TNF
IL-6
Th1 Th17
IL-12 IL-23
Colágeno
ProteoglicanosTh1 Th17
Neutrófilo
Ganglio Linfático Regional
CXCL9,10,11CCL20
Inmunopatogénesis de la Psoriasis
Bibliografía Recomendada
• Estudio General del Tema– Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S: Inmunología Celular y Molecular; 7ma. Ed. 2012; Elsevier (Capítulo
13)
• Estudio Complementario– Tapia FJ, Fermin Z, Corado JA. Las células dendríticas de la piel: de Paul Langerhans al concepto de los
inmunocitos viajeros. Piel 2000; 15: 419-27. (Disponible en: https://inmunojmvucv.wordpress.com/)
– Nestle FO, Di Meglio P, Qin JZ, Nickoloff BJ: Skin immune sentinels in health and disease. Nat RevImmunol 2009; 9(10):679-91. (Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2947825/pdf/nihms-236747.pdf)
• IFN-γ Induce expresión de CD1 e ICAM-1 en Queratinocitos– Bonish B, Jullien D, Dutronc Y, Huang BB, Modlin R, Spada FM, Porcelli SA, Nickoloff BJ:
Overexpression of CD1d by keratinocytes in psoriasis and CD1d-dependent IFN-gamma productionby NK-T cells. J Immunol 2000; 165(7):4076-85. (Disponible en: http://www.jimmunol.org/content/165/7/4076.full.pdf+html)
• Fotoinmunología– Kripke ML: Ultraviolet radiation and immunology: something new under the sun--presidential
address. Cancer Res 1994; 54(23):6102-5. (Disponible en: http://cancerres.aacrjournals.org/content/54/23/6102.long)
– Schwarz T: Mechanisms of UV-induced immunosuppression. Keio J Med 2005; 54(4):165-71. (Disponible en: https://www.jstage.jst.go.jp/article/kjm/54/4/54_4_165/_pdf)
Nat Rev Immunol. 2008 Dec;8(12):935-47. doi: 10.1038/nri2455.
Origin, homeostasis and function of Langerhans cells and other langerin-expressing dendritic cells.
Merad M1, Ginhoux F, Collin M.
Nat Rev Immunol. 2012 Jan 13;12(2):114-24. doi: 10.1038/nri3150.
Early immune events in the induction of allergic contact dermatitis.
Kaplan DH1, Igyártó BZ, Gaspari AA.
Nat Rev Immunol. 2014 May;14(5):289-301. doi: 10.1038/nri3646. Epub 2014 Apr 11.
Mechanisms regulating skin immunity and inflammation.
Pasparakis M1, Haase I2, Nestle FO3.
Front Immunol. 2013 Sep 17;4:286. doi: 10.3389/fimmu.2013.00286.
Lights, camera, and action: vertebrate skin sets the stage for immune cell interaction with arthropod-vectored
pathogens.
Chong SZ1, Evrard M, Ng LG.
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