SOLUNUM SİSTEMİNE ETKİLİ İLAÇLAR...1-Azafenotiyazin-10-Karboksilik Asit 2-(2-piperidino...

SOLUNUM SİSTEMİNEETKİLİ İLAÇLAR

Prof. Dr. Esin AKI-YALÇIN

1. Antitussif (Öksürük kesici) ilaçlar

2. Ekspektoranlar

3. Mukolitikler

4. Bronkodilatörler

5. Astma Tedavisinde kullanılan ilaçlar

6. Bulber Solunum Merkezi Uyarıcıları

Prof. Dr. Esin AKI

Solunum yollarının (larinks,

trakea, bronş mukozası..) veya

solunum yolları dışında kalan

(plevra, dış kulak yolu, orta kulak

epiteli ...) bölgelerin bazı hastalık

hallerinde veya mekanik

irritasyonu ile öksürük refleksi

uyarılır.

Öksürük : Koruyucu bir fizyolojik refleks.

Hastalık halinde olduğu gibi sağlık durumunda da gözlenebilir.

Hafif bir sendrom

Prof. Dr. Esin AKI

Öksürük olayına 2 refleks eşlik eder.

1. Bronkokonstrüksiyon

2. Mukus salgılaması

Semptomatik (Palyatif) Tedavi

Antitusifler; öksürme refleksini baskılayarak

yoğunluk ve sıklığını azaltırlar.

Uyarı;

Bu bölgede bulunan

kemoreseptörler veya

mekanoreseptörler ile başlatılır.

Uyarılar vagus siniri içindeki

aferent sinir lifleri ile beyin

sapında Medulla’da bulunduğu

varsayılan ÖKSÜRÜK MERKEZİ

ne iletilir.

Prof. Dr. Esin AKI

ANTİTUSSİF İLAÇLAR

Prof. Dr. Esin AKI

Merkezi etki: Öksürük merkezinin

inhibisyonu

Periferik etki: Akciğer ve diğer periferik

yerlerdeki sinir uçlarının depresyonu

Spazmolitik etki sonucu akciğerlerdeki

öksürük reseptörlerinin duyarlılığının

azaltılması

Antitussiflerin Etki Mekanizmaları

Prof. Dr. Esin AKI

ANTİTUSSİF İLAÇLAR

1. Opioit türevi antitussifler

1. Sentetik Antitussifler

I. Metadon Tipi Antitussifler

II. Bazik Ester Grubu Taşıyan Antitussifler

III. Lokal Anestezik Etkili Antitussifler

IV. Kimyasal Yapılarına Göre Sınıflandırılmayan

Diğer Antitussifler

Prof. Dr. Esin AKI

OPİOİT TÜREVİ ANTİTUSSİFLER

Etkilediği Reseptörler:

1. Opioit reseptörleri

2. Öksürük kesici tipteki reseptörler

Öksürük Merkezi üzerinde inhibitör etki

Morfin ve benzeri ilaçlar

Bu bileşikler güçlü etkili olmalarına rağmen

tolerans ve bağımlılık geliştirmede

Ve toksik etkilerinden dolayı kullanımları kısıtlıdır.

Prof. Dr. Esin AKI

O

N

HO

HO

CH3

O

N

HO

CH3

H3CO

O

N CH3

H3CO

H3CO

Morfin Kodein Tebain(Narkotik analjezik) Prototip Antitussif)( (Çok toksik)

3,6-dihidroksi-7,8-

didehidro-4,5-epoksi-17-

metilmorfinan

7,8-didehidro-4,5-epoksi-3-

metoksi-17-metilmorfinan-6-ol

(Sentez başlangıç

bileşiği)

OPİOİT TÜREVİ ANTİTUSSİFLER

Prof. Dr. Esin AKI

R1 R2 Etilenik Bağ

Yeri

Diğer Adı Tuz

CH3O - - OH 7 Kodein HCI, Fosfat

C2H5O - - OH 7 Etilmorfin (Dionin) HCI

- OH 7 Folkodin

__

CH3O - - OH Doymuş Dihidrokodein (Paracodin) Hidrojen tartarat

CH3O - O Doymuş Hidrokodon (Dicodid) Hidrojen tartarat

CH3O - O Doymuş 14-OH Oksikodon (Eucodal) HCI

CH3O - -OCOCH3 6 Tebacon (Acedicon) HCI

O N CH2CH2O

O

N CH3

R1

R2

12

3

4

5

67

8

9

101112

1314

15 16

Opium Alkaloitleri ve Türevleri :

KODEİN Günümüzde hala kullanılır

Fenolik OH —> Eter : analjezik etki azalır, antitussif etki artar,

yan etki azalır

• Bileşik, gastrointestinal motiliteyi ve

intestinal mukozanın sıvı salgılanmasını

inhibe eder.

Yan Etkiler;: Sedasyon, Uyuşukluk hali,

Konstipasyon (antidiyareik)

Nadiren; Öforizan ve bağımlılık

Levo ve dekstro izomer etkili

levo = 6 x dekstro

Baz yada sülfat tuzu şeklinde kull.

Polistireks tuzu uzun etkilidir.

Prof. Dr. Esin AKI

OH

O

NCH3

O

CH3

N-demetilasyonO-demetilasyon

OH

O

NCH3

OH

O

O

NCH3

OH

Glu

OH

O

NH

O

CH3

Morfin (%5-15)

Glukuronat konjugatlari

6-Glukorinat

Idrarla atilim

Norkodein (10-20)

glukuronat

konjugatlari

Kodein

Kodein’in metabolizması

Dihidrokodein

O

N CH3

CH3O

HO

12

3

4

5

67

8

9

101112

1314

15 16

Antitussif etkisi kodeinden fazla

Bağımlılık morfin gibi, bu nedenle sadece

ağır vakalarda kullanılır.

Prof. Dr. Esin AKI

Dihidrokodeinon

O

N CH3

CH3O

O

12

3

4

5

67

8

9

101112

1314

15 16

Güçlü Analezik

Antitussif

Bağımlılık kodeinden fazla

Prof. Dr. Esin AKI

Genel Opioit Türevlerinin Etki ve Kullanılışı:

Solunum yollarında mukoza salgısını azaltma —>

kuruluk hissi

Histamin açığa çıkarırlar —> Bronşial astmalılarda

kullanılmamalı

Folkodin —> Kodeinden az bağımlılık, eşit etkili

Dionin —> Kodeinden az bağımlılık, eşit etkili

Parakodin —> Kodeinden daha çok bağımlılık

Dikodid —> Kodeinden daha çok bağımlılık, daha güçlü

etki

Oksikodon —> Kodeinden daha çok bağımlılık, daha

güçlü etki

7-8 Doymuş bağ daha çok bağımlılık

O

N

HO

HO

CH3

MORFIN

ClCH2CH2N O

O

N

O

HO

CH3

O N CH2CH2 O

PHOLCODIN

Etilasyon M etilasyon

+ CH3Cl

O

N

O

HO

CH3

H5C2

DIONIN (Etilmorfin)

O

N

O

HO

CH3

H3C

KODEIN

Red.

O

N

OH3C

HO

CH3

PARACODIN (D ihidrokodein)

Oks.Red.

O

N

O

CH3

H3C

OH H

DICODID

Dihidrokodeinon(HYDROCO DON)

Asetilasyon

O

N

O

O

CH3

H3C

CH3CO

Tebakon (ACEDICON)

2H

Demetilasyon2)

1)O

N

O

O

CH3

H3C

H3C

TEBAIN

Red.

(HBr)

H2O2 / HBr

(Hidroliz)

O

N

O

CH3

H3C

OH

O

Hidroksikodeinon

+ O

N

H3C

OH

O

O

CH3

OKSIKODON

2H

Demetilasyon2)

1)O

N

O

O

CH3

H3C

H3C

TEBAIN

Red.

(HBr)

H2O2 / HBr

(Hidroliz)

O

N

O

CH3

H3C

OH

O

Hidroksikodeinon

+ O

N

H3C

OH

O

O

CH3

OKSIKODON

Sentez

Dekstrometorfan

N CH3N CH3

** *

CH3O

Sentetik morfinan türevi antitussif.. Narkotik analjezik ilaç olan levorfanol’un d-

enantiyomerinin metoksi türevi olup klasik opioit reseptörlere afinitesi düşüktür.

Analjezik etki yapmaz.

Öksürük merkezini inhibe ederek etki göstermesine rağmen;

Konstipasyon, santral depresyon, bağımlılık etkileri yoktur. Mukozayı kurutmaz.

Bronşial astmalı hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğerde demetilasyon ile inaktive edildiğinden karaciğer hastalarında

dikkatli olunmalıdır.

3-Metoksi-N-metilmorfinan

SENTETİK ANTİTUSSİFLER

Opioitlerin bağımlılık, konstipasyon,

uyuşukluk ve sedasyon gibi yan

etkilerini taşımazlar.

Periferik etki ile öksürük refleksini

inhibe ederler

Prof. Dr. Esin AKI

Metadon (analjezik) Normetadon (antitussif)

I. METADON TİPİ ANTİTUSSİFLER

Spazmolitik, bronkodilatör,

solunum merkezi üzerine seçimli

etkir

Prof. Dr. Esin AKI

Klofedianol

DETİGON

1-o-Klorofenil-1-fenil-3-dimetilamino propanol

Solunum merkezine seçimli etkir. Öksürük merkezini kısmen

santral ve kısmende periferik spazmolitik ve lokal anestezik

etkileri ile baskılar.

Lokal anestezik, spazmolitik ve antihistaminik özelliklerede

sahiptir.

Yan Etki: Bulantı, kusma,

Yüksek dozlarda antikolinerjik etki ve halusinasyon yapabilir.

Solunum depresyonu ve uyuşukluk yapmaz.

Klofedianol Sentezi

Klofedianol

Red

+C

Cl

O ClMg CH2CH2N

CH3

CH3

C

Cl

CH2CH2N

O-Mg +Cl

CH3CN/NaNH2

C

Cl

CH2CN

OH

C

Cl

CH2CH2

OH

NH2

CH3

CH3

CH2O/HCOOH

HOH

Prof. Dr. Esin AKI

SILOMAT

1-(p-Klorofenil)-2,3-dimetil-4-dimetilamino-2-butanol

Spazmolitik

Lokal anestezik

Öksürük merkezine etkir

Solunum depresyonu ve uyuşukluk yapmaz

Prof. Dr. Esin AKI

Silomat Sentezi

Prof. Dr. Esin AKI

,Sitrik Ac. ISOAMINIL=PEROCAN

C

H

C N

CCH3

CH3

CH2 CH

CH3

N

CH3

CH3

-izopropil--(2-dimetilaminopropil)fenilasetonitril

Öksürük merkezini bronkodilatör etkisi ile baskılar

Analjezik, sedatif veya solunum merkezini baskılayıcı

etkisi bulunmaz.

Prof. Dr. Esin AKI

İsoaminil Sentezi

+

CH2CN

ClCH

CH3

CH3

NaNH2C

CNCH

CH3

H3C

H

ClCH2CHNCH3

CH3CH3

(NaNH2)

C

CH

CH3

H3C

CN

CH2CHN

CH3

CH3CH3

Prof. Dr. Esin AKI

Levopropoksifen - NOVRAD

.

Bileşiğin (-) izomeri, hem (+) izomerden hem de rasemik karışımdan çok

daha fazla antitüssif aktivite gösterir. (+) izomeri olan dekstropropoksifen

bileşiğinde analjezik etki baskındır.

Öksürük merkezini inhibe ederek etki gösterir.

Üst solunum yolları enfeksiyonlarında (nezle, grip) kullanılır

Sigara içmeye bağlı larenjit vakalarında kullanılır.

Spazmolitik etkiside vardır.

(-)4-Dimetilamino-1,2-difenil-3-metil-2-butilpropiyonat

Prof. Dr. Esin AKI

Levopropoksifen Napsilat Sentezi:

.

II. BAZİK ESTER GRUBU TAŞIYAN

ANTİTUSSİFLER

Prof. Dr. Esin AKI

1-Fenil-siklopentankarboksilik asidin 2-(2-dietilaminoetoksi)etil

esteri

Sitrik Ac.

C

COOCH2CH2 CH2CH2NC2H5C2H5

,O

Karbetapentan Sitrat- Pentoksiverin

SEDOTUSSIN--GAYABEN

Kodeinden biraz daha etkili

Üst solunum yolu enfeksiyonları nedeni ile oluşan öksürüğü baskılar.

Spazmolitik

Lokal anestezi

Parasempatolitik yan etkiler görülür

Yüksek dozda kalbi deprese edebilir.

Prof. Dr. Esin AKI

1-Fenil siklopentankarboksilik asit (2-dietilamino)etil esteri

Etan disülfonat

C

COOCH2CH2 N

C2H5

C2H5

,

Karamifen-ALCOPON

Bronkodilatör

Öksürük merkezine etkir

Kodeinden daha az güçlü

Prof. Dr. Esin AKI

,-Dietilfenilasetik asit-2-(2-Dietilaminoetoksi)etil esteri

, Sitrik Asit

CCOO

Et Et

CH2CH2 O CH2CH2 NEt

Et

Okseladin-PECTAMOL

Kodeinden daha az güçlü, daha az yan etkili

Prof. Dr. Esin AKI

Genel Reaksiyon Şeması

+R COCl HO CH2 CH2 N R COOCH2CH2N

Et

Et

Et

Et

2-Dietilamino etoksi etil klorür

+

DietilaminoetanolHO CH2CH2 N

C2H5

C2H5

N CH2CH2OH

Et

Et

ClCH2CH2OH N CH2CH2O

Et

Et

CH2CH2Cl

Amino Alkol Bölümü

Prof. Dr. Esin AKI

+

1-siyano-1-fenilsiklopentan

1-fenil-1-siklopentan

karboksilik Asit

Caramiphan

Carbetapentanverecek asit klorürü.

2-etil-2-fenil-butironitril2-etil-2-fenil butirik asit

(okseladin verecek asit)

Benzil siyanür

CH2 C NBr (CH2)4 Br

NaNH2

-HBr

CC N

HOH/H+

CCOOHSOCl2

C

COCl

}

2C2H5Br/NaNH2

-HBr C

C

C2H5H5C2

HOH/OH-

C

COOH

C2H5H5C2

N

Asit Bölümlerinin Sentezi

Örnek Sentez : Okseladin sitrat

Okseladin sitrat Okseladin

Prof. Dr. Esin AKI

-Dietilaminoetoksietilfenotiyazin-10-karboksilat

, HClCOO CH2CH2 O CH2CH2

S

N

NEt

Et

Dimetoksanat - TUSSIDIN

Prof. Dr. Esin AKI

1-Azafenotiyazin-10-Karboksilik Asit 2-(2-piperidino etoksi) etil ester

S

N N

COO CH2CH2 O CH2CH2N

Pipazetat - SELVIGON

Kodeinden daha az güçlü, daha az yan etkili

Prof. Dr. Esin AKI

Pipazetat Sentezi

Pipazetat

2(2-piperidino etoksi)etanol

+

1-Azafenotiyazin

S

N N

CH2CH2 O CH2CH2N

H

COCI2

S

N N

COCI

HO

S

N N

COO CH2CH2 O CH2CH2N

2-2-(Dietilamino)etoksietil-2-fenil bütirat

, SitratCH

C2H5

COOCH2CH2OCH2CH2NC2H5

C2H5

Butamirat Sitrat = SINECOD

Bronşit vakalarında kullanılır

Prof. Dr. Esin AKI

3.LOKAL ANESTEZİK ETKİLİ

ANTİTUSSİFLER

Prof. Dr. Esin AKI

HNBun COO (CH2CH2O)9

CH3

Benzonatat - TESSALON

Viskoz bir sıvı

Hem merkezi hem periferik etkili

Sistemik alındığında akciğerlerde aferent sinir uçlarında

ve reseptörlerde lokal anestezi sağlar

Öksürük refleksinden sorumlu reseptörleri bloke eder

Yan etkiler: Burun tıkanıklığı, ürtiker, konstipasyon.

uyuşukluk

4-Butilamino-benzoik Asit-(o-metil)-nona etilen glikol ester

5-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1,2,4-oksadiazol

N

N

O CH2CH2NC2H5

C2H5

Oksolamin Fosfat - PEREBRON - FENKO

Bronkodilatör

Lokal anestezik

Spazmolitik

Antipiretik, antienflamatuvar

Solunum yolları iltihabi hastalıklarında kullanılır

Prof. Dr. Esin AKI

Oksolamin Sentezi

(3-kloro-propiyonil klorür)

CONH2+ NH2OH

C NH2N OH

(Benzamidoksim)

CI CH2CH2COCI

CNH2

N O CO CH2CH2CI

HNEt

Et

ISIOksolamin

N

N

O CH2CH2NC2H5

C2H5

Prof. Dr. Esin AKI

4- DİĞER ANTİTUSİFLER

Prof. Dr. Esin AKI

Afyon içinde bulunan isokinolin türevi bir alkaloiddir.

Bağımlılık oluşturmaz.

Bronşiyal astma ve pulmoner amfizemden kaynaklı öksürükte kullanılır.

Zayıf bronkodilatör etki

Analjezik etki yoktur.

Antikanser etkili bileşik adayı.

Noskapin (l-Narkotin)

Prof. Dr. Esin AKI

Dibunate BEBEKO - ,BEKANTİL

3,7-Bis(1,1-dimetil etil)-1-naftalen sülfonic ac.Na tuzu

3,6-Di-Ter-butil-1-naftalen sülfonik ac.etil esteri

Dibunat Na

Etildibunat+

SO3Na

C(CH3)3(CH3)3C

SO3Na

C(CH3)3

C(CH3)3(CH3)3C

(CH3)3C

SO3C2H5

Türkiye’de bulunan preparati

Sedatif etkili

Prof. Dr. Esin AKI

Klasik histamin H1-reseptör blokörüdür.

Öksürük merkezini inhibe etmek suretiyle antitusif etki

Klasik antihistaminik ilaçların yan etkileri olan sedasyon ve

antikolinerjik yan etkiler oluşturur.

Difenhidramin. HCl

2-(Difenilmetoksi)-N,N-dimetiletilamin

Prof. Dr. Esin AKI

(R,S)-2-(2-metoksifenoksi)-metil-3-etoksi-karbonil-asetil-

1,3-tiyazolidin

Etkisini periferal yoldan gösterir

Bronkodilatör özelliği yoktur

Her iki enantiyomerinin de antitussif etkinliği denktir

OCH3

O

N

S

C C

OO O CH3

Moguistein

Prof. Dr. Esin AKI

1-[3-(4-(difenilmetil)-1-piperazinil)propil]-1,3-dihidro-

2H-benzimidazol-2-on

Oksatomid

ATOKSAN,FLAVORAS

TINSET,TANZOL

Antiallerjik özelliği var

Astımlı hastalarda kullanılır

N

N

O

H

CH2CH2CH2 N N CH

Prof. Dr. Esin AKI

3-(4-fenilpiperazinil)-propan-1,2-diol

Dropropizin

Fenil halkasının 4. Konumuna –OCH3 gelmesi ile etki düşer

-Cl, F etkiyi arttırır

Fenil halkasının 2. Konumuna –OCH3 gelmesi yan etkiyi arttırır

Sübstitüe ve nonsübstitüe türevlerin R ve S izomerleri arasında etki farkı

yoktur

N N CH2 CH CH2

OH OH

LevodropropizinN N OH

HHO Dropropizin’in S türevi

Prof. Dr. Esin AKI

EKSPEKTORANLARMUKOKİNETİK İLAÇLAR

Prof. Dr. Esin AKI

* Solunum yollarında biriken balgamın

viskozitesini azaltarak, yapışkanlığını

gidererek, öksürük refleksi yardımı ile dışarı

atılmasını kolaylaştıran ilaçlardır.

* Bol su veya sulu içecekler alınmalıdır.

* “SU” en iyi ekspektorandır.

Oral yoldan kullanılırlar

Sistemik etkili

Prof. Dr. Esin AKI

Etki Mekanizmaları

1. Endirekt Etkili

2. Direkt Etkili

3. Karma Etkili

Prof. Dr. Esin AKI

Refleksif yol ile solunum yolları

mukoza bezlerinden salgılamayı

arttırırlar

Mide mukozasını tahriş ederler

1. ENDİREKT ETKİLİ EKSPEKTORANLAR

Prof. Dr. Esin AKI

Akciğerlerde mukoza bezleri

tarafından lümene salgılanırlar, bu

esnada su salgılanması da artarak,

balgamın sulu, akıcı olmasını

sağlarlar.

2. DİREKT ETKİLİ EKSPEKTORANLAR

Prof. Dr. Esin AKI

Endirekt ve direkt etki birarada

görülür.

3. KARMA ETKİLİ EKSPEKTORANLAR

Prof. Dr. Esin AKI

1-SEDATiF EKSPEKTORANLAR

NH4Cl

KI

(NH4)2CO3

Amonyum asetat

Sodyum benzoat

Sodyum sitrat

Mide mukozasını tahriş etmek suretiyle refleks olarak

ve/veya direkt

etkileriyle bronş mukoza bezlerinin salgısını arttırırlar.

Tuz Ekspektoranlar:

Prof. Dr. Esin AKI

2-SİTUMULAN EKSPEKTORANLAR

tuzu hazýrlama2)

C de Sülfonasyon1)70-80

Gliseril g.=GUAIFENESİN

Gayakol Potasyum Sülfonat=TIOKOL

O H

O C H 3

O C H 3

O C H 2 C H C H 2 O H

O H

O H

O C H 3

K O 3 S

K +

O H

O C H 3

Mide salgısını arttır

Kısmen absorbe olup

pulmoner yol ile elimine

olurlar.

Direkt stimulan etki ile

solunum yolunda salgı artışı

oluştururlar.

Toksik ve GIK irritan etki azalır

Prof. Dr. Esin AKI

Bromheksin (BİSOLVON) Ambroksol (MUKORAL)

Hindistan’da yetişen Adhatoda vasica’da

elde edilen Vazisin’e benzer

Güçlü ekspektoran

Bronş salgısını arttırır, viskozitesini azaltır

GIK mukusunu bozar —> Ülser oluşumu

Bromheksin’nin aktif ana metabolitidir

Aşırı mukus sekresyonu ile seyreden

solunum yolu hastalıklarının tedavisinde

Solunum yollarında toplanan salgıların

yoğunluğunu ve yapışkanlığını azaltıcı etki

gösterir

Prof. Dr. Esin AKI

Bromheksin Sentezi

+-HBr

Raney Ni

CH2Br

NO2

HN

CH3O2NO2

CH2N

CH3

H2N-NH2

CH2N

CH3

NH2Br2/CH3COOH

CH2N

CH3

NH2

Br

Br

Prof. Dr. Esin AKI

MUKOLİTİKLER

Prof. Dr. Esin AKI

* Mukus bünyesindeki mukoproteinlerin yapısını

kimyasal yol ile bozarak solunum yollarında biriken

balgamın viskozitesini büyük ölçüde düşürerek su gibi

akışkan hale getirerek, öksürük refleksi yardımı ile

dışarı atılmasını kolaylaştıran ilaçlardır

* Disülfür (-S-S-) köprülerini parçalar

* En iyi mukolizis etki pH 6-9

Genellikle inhalasyon yolu ile kullanılırlar

Oral yoldan kullanımları da vardır.

Prof. Dr. Esin AKI

Tolerans zorluğu

Bulantı, kusma, bronkospazm, rinore

(burunakması)

Hemoptizi (kan tükürme)

Asetaminofen zehirlenmelerinde antidot

N-Asetil Sistein

MUCOLYTICUM, FLUIMUCILHS-CH2-CH-COOH

I

NHCOCH3

Prof. Dr. Esin AKI

Tolerans zorluğu

Bulantı, kusma,başağrısı, diyare, ürtiker

GIK kanama

Hamile bayanlar ve ülserli hastalarda

kullanılmamalı

Karbosistein (Transbronchin)

VANTA, MUKOLİZ

_

COO

I

CH2-S-CH2-CH

I I +COOH NH3

Prof. Dr. Esin AKI