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Structure, dynamique et robustessedes réseaux de régulation
transcriptionnelle
Bernard Vandenbunder
Réunion satellite JOBIM 9 Juillet 2005Des mesures aux modèles et des modèles aux mesures
Stimuli extérieurs
Voies de signalisation
Facteurs de transcription
Gènes
Protéines
ARNm
1 2
un modèle simple
Systematic determination of genetic network architectureTavazoie S … and Church GM (1999), Nature Genetics, 22:281-5.
Identifying regulatory networks by combinatorial analysis of promoter elements Pilpel, Y., Sudarsanam, P., and Church, G. M. (2001) Nat Genet 29, 153-9. .
Transcriptional regulatory networks in Saccharomyces cerevisiae Lee … and RA Young (2002), Science 298, 799-804.
From David D Goodsell, http://www.scripps.edu/pub/goodsell/illustration/public/
Les réseaux de régulation transcriptionnelle dans un environnement non idéalisé …
Peptidoglycan
Ribosome
DNA
mRNA
Proteins
The structure of histone-depleted metaphase chromosomes Paulson, J.R. and Laemmli, U.K.Cell, 12, 817-28, 1977
Number Genome Size of the object Compaction of genes size Size of DNA
E Coli 4300 4,6 Mbases 2m / 3 mm 1500 S Cerevisiae 6000 12 M bases 2m / 8 mm 4000 H Sapiens 25.000 3.300 M Bases 10m / 2 m 20.000
From Alberts et al.Molecular Biology of the CellThird Edition. Chapter 8, fig. 8.24
http://www.mol.biol.ethz.ch/groups/richmond/projects/nucleosome
110 Å
50 Å
Multisubunit RNA polymerases. Cramer P (2002) Curr Opin Struct Biol. 12:89-97
110 Å
RNA polymerase II takes 30 seconds to one minute to transcribe a 1 kilobase long gene
Quelques ordres de grandeur
102 to 103 bp : 400 genes103 to 104 bp : 6000 genes, 1 à 10 minutes104 to 105 bp : 12.200 genes 10 à 100 min 105 to 106 bp : 3200 genes106 to 2.4 106 bp : 62 genes 16 à 24 h
Nombre de transcrits par gène : 0,1 à 106.
Longueur des gènesH. Sapiens
E. Coli H. SapiensNombre de gènes 3.200 25.000
Nombre de facteurs de transcription 150 2.000
jusque 106 mRNA globine dans les cellules érythroïdes
15.000 mRNA actine / noyau dans les fibres musculaires
10 à 100 copies pour les mRNA codant pour les facteurs de transcription
Dans une cellule HeLa, il y a environ 100 mol. RNA pol / gène codant rRNA
H1
Transcription factoractivator
Co-activators HAT
Chromatin remodelling complexes
SWI/SNF
H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1H1
l’initiation de la transcription
H1
HAT
Chromatin remodelling complexes
SWI/SNF
H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1
Transcription Factorinhibitor
HDAC
H1 H1
Co-activators
NTD
CTD
D’après Sakamuro & Prendergast,Oncogene (1999), 18, 2949-54
TRRAP
Bin1
p107
Tub
AP2
TFII-I
Miz1BRCA1
Max
YY1
TIP48
TIP49
actin
BAF53
Max Mad
mSin3
Myc
ProliférationTransformation
HDACs
From Shang et al., 2000Cofactor dynamics and sufficiency in estrogen receptor regulated transcriptionCell, 103, 843-852
ChIp
Amplification
DNA extraction
Lysis, sonication and immunoprecipitation
Fixation
ReChIp
1st Immunoprecipitation
2d Immunoprecipitation
, ou et ?
Amplification
DNA extraction
From Métivier et al., 2000Estrogen receptor – a directs ordered, cyclical and combinatorial recruitment of cofactors on a natural target promoter. Cell, 115, 751-63
Alternative recruitments, alternative cycles
Existence of a transcriptional clock
Recruitment of co-activators and co-inhibitors
Receptor degradation between each cycle
… après l’initiation de la transcription …
Precision and functional specificity in mRNA decay, Wang, Y et al. (2002). Proc Natl Acad Sci U S A 99, 5860-5 .
Global analysis of stress-regulated mRNA turnover by using cDNA arrays, Fan, J. et al. (2002). Proc Natl Acad Sci U S A 99, 10611-6.
Facteurs de transcription
Gènes
Protéines
ARNmSynthèse
Dégradation
… régulation de la stabilité des ARNs messagers …
Control of gene expression during T cell activation: alternate regulation of mRNA transcription and stability.Cheadle et al., (2005), BMC Genomics, 6:75
… régulation par les petits ARNs messagers …
… régulation par les petits ARNs messagers …
From Gottesman, S. (2002). Stealth regulation: biological circuits with small RNA switches, Genes Dev 16, 2829-42.
Structure, dynamique et robustessedes réseaux de régulation
transcriptionnelle
Réunion satellite JOBIM 9 Juillet 2005Des mesures aux modèles et des modèles aux mesures
Modeling the molecular regulatory mechanism of circadian rhythms in DrosophilaLeloup & Goldbeter, BioEssays. 2000, 22; 84-93
"The Circadian Clock That Controls Gene Expression in Arabidopsis Is Tissue Specific.“ Thain, S. C., G. Murtas, et al. (2002). Plant Physiol. 130(1): 102-110.
A serum shock induces circadian gene expression in mammalian tissue culture cells.Balsalobre A, Damiola F, Schibler U. Cell. 1998 93:929-37.
Input OutputClockZeitgeber
The network of time: understanding the molecular circadian system. Roenneberg T and Merrow M Current Biol., 13, R196-204
The IkappaB-NF-kappaB signaling module: temporal control and selective gene activation, Hoffmann …and D. Baltimore. (2002). Science 298, 1241-5.
Oscillations in NF-kB signaling control the dynamics of gene expression, Nelson DE …and MRH White. (2004). Science 306, 704-8.
Structure, dynamique et robustessedes réseaux de régulation
transcriptionnelle
Réunion satellite JOBIM 9 Juillet 2005Des mesures aux modèles et des modèles aux mesures
0 0.5 2 4 8 24 h
ETS1
uPA
Collagenase
PAI-1
GAPDH
SF
from http://www.medicine.man.ac.uk/esrg/jdavis.htm
Gene expression regulation: ”a noisy business”
Dynamic patterns of growth hormone gene transcription in individual living pituitary cells, Norris, A. J., et al. (2003), Mol Endocrinol 17, 193-202.
Transcription occurs in pulses in muscle fibersNewlands et al., Genes & Dev. 1998, 12:2748-58
Expression de la gal sous le contrôle du promoteur du gène codant Tn1
adulteflexor digitorum brevis
embryon E 16.5quadriceps
embryon E 16.5tibialis anterior
from Becskei & Serrano., Nature. 2000, 405; 590-3Engineering stability in gene networks by autoregulation
Fractal dynamics in physiology: Alterations with disease and agingAry L. Goldberger et al. PNAS. 2002 99: 2466–2472
Studies on structure, dynamics and robustness of regulatory networks, in the context of multifactorial diseases
Biology
BiochemistryChemistry
Physics
MathematicsTheoretical/StatisticalPhysics
Bioinformatics
Physics
Chemistry
Biology
Micro/nanotechnologies
Imaging Modelling
Manipulating
- The focus on formation
- The integration of new teams
- The conception of a new building
A strategy of development
Ecole thématique Interdisciplinaire
« Microscopie Fonctionnelle en Biologie »
Ile d’Oléron, 12/17 septembre 2004
Noise and robustness in transcriptional regulatory networks
September 3/7 2005
Interdisciplinary workshop
http://www.ibl.fr/noisitransnet/
Structuration des surfaces de silicium fonctionnalisées, applications à la biologie Rabah Boukherroub (IRI@IEMN)
Modélisation et simulation des nanosystèmes biologiques Ralf Blossey (IRI@IEMN),
Systems Epigenomics, Arndt Benecke (IRI@IHES&IBL)
Approche protéomique et fonctionnelle du remodelage de la chromatine Pierre Olivier Angrand (IRI@IBL*)
Equipe “Physique expérimentale”, Didier Stievenard (IEMN)
Institut d’Électronique, de Microélectroniqueet de Nanotechnologie
Laboratoire d’Informatique Fondamentale de Lille
Laboratoire de physique des lasersAtomes et molécules
Institut de Biologie de Lille Génopole de Lille
Équipe « analyse de séquences régulatrices et réseaux de régulation
transcriptionnelle »
Institut de Recherches Interdisciplinaires
Algèbre, Géométrie, Analyse, Topologie
Laboratoire de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle
Architect : Gilles Bouchez
BET GEC Ingénierie
2000 square meters110 researchers, technical and administrative staff
completion : July 2007
http://iri.ibl.fr
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