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pcos
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Le syndrome des ovairesPolykystiques
Camille Sylvestre, MD, FRCSCCHU Ste-Justine
29 Septembre 2009
Plan
DéfinitionsPathophysiologiePrésentation cliniqueGénétiqueConséquences à long termeTraitementTendancesConclusion
Première Définition
1935 - Syndrome de Stein LeventhalAnovulationHirsutismeObésitéInfertilitéOvaires polykystiques volumineux
Seconde définition
1990- Définition du SOPK du NHI (É-U)
HyperandrogénismeAnovulation chronique
Exclusion des autres causes
Pasquali.PCOS.Ann NY Acad Sci 2006Setji T. PCOS:Dx & Rx. Am J Med 2007
Exclusion des autres causes de l’hyperandrogénisme / anovulation
Dysfonction thyroïdienneHyperprolactinémieTumeur ovarienne ou surrénalienneHyperplasie congénitale des surrénales
HyperthécoseSyndrome de CushingInsuffisance OvarienneAménorrhée hypothalamique
Lanham M. Contemporary Rx for PCOS. Int J Gyn Obs 2006
Troisième définition2003- Consensus de Rotterdam sur le
SOPK: 2 critères sur 3
Hyperandrogénisme Clinique/ BiochimiqueOligo/ anovulation
OPK à l’échographie
5-10% des femmes en âge de procréer sont affectées
Critères échographiques des OPKAdams 1986
Présents chez 20% de la population normale≥ 10 follicules, 2-8 mm périphériques ou dispersés dans un stroma ovarien dense échogèneVolume ovarien augmenté >9mlDoppler couleur et pulsé: vélocité du flux sanguin stromal augmentée
Mason et al. PCOS trilogy. Clin Endocrinol 2008
Échographie OPK
PathophysiologiePas très bien comprise3 hypothèses:
1. Dérèglement de l’axe H-H-O↑ GnRH & LH (↑sensibilité de l’hypophyse)↑ Androgènes
Pathophysiologie
2. Défaut Enzymatique de la stéroïdogénèse ovarienne ± gl. surrénalesDysfonction des cellules de la Thèque:
hyperandrogénismeDysfonction des cellules de la Granulosa:
Accumulation de petits follicules-anovulation↓ action de la FSH
Cercle Vicieux
↑ LH ↓FSH hyperactivité thécale↑androgènes dans tissu adipeux
Ceux-ci sont aromatisés en estrogènes qui incitent l’hypophyse à produire ↑ LH ↓FSH
Pathophysiologie3. Résistance à l’Insuline
Tissu adipeux↑ Insuline foie produit 50% moins de SHBGhyperinsulinémie cause hyperandrogénisme (cell. thèque)
Hyperinsulinémie
2 Hypothèses:
Résistance sélective de l’insuline àl’utilisation du glucose ( pancréas augmente l’insuline)
Dysfonction au niveau du récepteur de l’insuline
Hyperinsulinémie
↑ Insuline ↑ gain pondéralObésité ↑ insuline (75%)Présent aussi chez les femmes minces (30%)État pré-diabétique (glycémie à jeun N) mais intolérance au glucose (31% avant 40 ans)
Présentation cliniqueEndocrinopathie la plus fréquente4-7% des femmes en âge de procréer – 1.4M ♀ CANADAPhénotype variable (large spectre)Léger: (adolescentes)
acné et hirsutisme minime (visage & menton) attention…femmes minces avec cycles réguliers
Lujan et al. Dx criteria for PCOS. J obst gyn can 2008
Mason et al. PCOS trilogy. Clin Endocrin 2008
Présentation clinique
Sévère: (adultes – progressif)Obésité tronculaire (androïde)++hirsutisme et / ou alopécie, AcnéOligo/aménorrhéeapparition plus précoce chez les adolescentes obèses
Lujan et al. Dx criteria for PCOS. J Obst Gyn Can 2008
Signes and Symptômes
Irrégularités menstruellesInfertilité (jusqu’à 40%)Acné and hirsutisme Obésité: > 50%
circonférence taille > 88cmIMC >25
Acanthosis Nigricans Hypertension
Hoeger K.Obesity & Lifestyle Management in PCOS. Clin Obs Gyn2007
BiochimieLHFSH E2TestostéroneDHEAS17 OH prog*24 h cortisol et créatinine urinaire
ProlactineTSH, T3, T4βhCGHGOP 75g + insulinémieBilan lipidique
Génétique- Autosomal Dominant
↑ activité du cytochrome p450 C17 lyase↑androgènes (ovaire) & inhibe la transduction du signal de l’insuline a/n recepteurRésistance a l’insulineRosenfield 1995
Locus anormal sur le gène de l’insulineSusceptibilité locus CYP11a encodage cascade du chol (Franks, Gilling-Smith 1997)
Facteurs de risque Environnementaux
Prénatal:BB fille née de mère avec surplus de poids (SOPK) exposition androgènesBB fille née post-terme avec poids de naissance supérieur a la moyenne Mauvais contrôle hypothalamique de la LH
Postnatal:Anovulation chroniqueObésitéDiabète type 1
COMPLEXE!!Codner. Puberty & ov function. Horm Res 2009
Franks. PCOS in adolescents. Int J Obes 2008
Conséquences à long terme
InfertilitéFausse-couches 5-6x cancer endomètre “Fatty liver disease” non alcooliqueApnée du sommeil obstructiveDépression nerveuse
Setji T. PCOS:Dx & RX. Am J Med 2007
Hollinrake E. Increased depressive disorders in PCOS. Fertil Steril 2007
Conséquences à long terme
Morbidité et mortalité augmentée secondaire au Diabète type IIFacteurs de risque pour Maladie cardio-vasculaire :
Diabète Type 2 X 7HypertensionObésité IMC>30HDL bas TG élevées = dyslipidémie
Cho L. Cardiometabolic PCOS. Vasc Health Manag2007
Teede H. IR, the metabolic syndrome DM in PCOS. Endocrine 2006
Syndrome Métabolique
Associé avec SOPKRésistance à l’insuline avec 2 :
hypertensiondyslipidémieObésité centralemicroalbuminurie
glycémie à jeunA surveiller chez adolescentes obèses
Tfayli et al. Metabolic syndrome in adolscents. Ann N Y Acad Sci 2008
Buts du traitement
Diminuer les niveaux d’androgènesNormaliser le poids Protéger l’endomètreProtéger santé cardio-vasculairePrévenir progression en Diabète Type 2Fournir induction de l’ovulation
Habitudes de vieMaintenir IMC < 25Perte de poids 5-7% ↓ Diabète type II, Insuline, rétablit ovulation 75%ExerciceDiète hypocalorique chez obèsesCesser cigarette (>15 cig./j)↓ stress, café/thé >6/j
Norman R. Lifestyles choices & PCOS. Endocrine 2006Hoeger K.Obesity & Lifestyle in PCOS. Clin Ob Gyn 2007Thompson R. Hypocaloric diet & exercise in PCOS. j Clin Endoc Metab 2008
Traitement médicalPas de grossesse désirée
CO: contrôle du cycle,↓ androgènesProgestatifs: protègent l’endomètre q 4-12 semainesAnti-androgènes
acetate de cyprotérone drospirénonespironolactone 50-100mg BID ± CORx esthétique
Setji T. PCOS:Dx & RX. Am J Med 2007
Lanham M. Contemporary Rx for PCOS. Int J Gyn Obs 2006
Agents sensibilisants àl’insuline
Metformin (Biguanide) ↓ insuline, ↓ androgènes, ovulation
absorption périphérique & prévient la production hépatique de glucose
500 mg PO TID jusqu'à 850 mg PO TIDIndiqué pour oligoovulation, obésité, HGOP aN
Palomba S. First step anovulatory infertil. Gyn Endocrin 2007
Guzick D. Ovulation Induction PCOS. Clin Obs gyn 2007
Metformin
Débuter 3 mois avant pour régulariser cycle / avec induction de l’ovulationPrécautions
Cesser en grossesse, bénéfice pour FC? non prouvé
Effets secondairesGastro-intestinaux 20%. DÉBUT PROGRESSIF!
Nawaz FH. Continuous use of MTF in pregnancy. J Obst Gyn Res 2008
Mathur R. MTF in PCOS. AJOG 2008
Agentssensibilisants à l’insuline (Thiazolodinediones)
Rosiglitazone et Pioglitazone sont plus puissants mais non utilisées (Troglitazone est retiré)
? Statines – Efficaces in vitro
Lanham M. Comtemporary RX PCOS. Int J Gyn Obst 2006
Induction de l’ovulation
Citrate de ClomiphèneAction
Rx de 1ère ligne oligo/aménorrhéeAxe H-H-O doit être N (FSH, E2)Bloque récepteurs estrogènes dans hypophyse Augmente FSH + LH → follicule dominantFaible agoniste de l’estrogène
Citrate de ClomiphèneDose
50-150 mg/j PO x 5 j du J3-7 du cycle spontané ou provoquéAugmentation de 50 mg jusqu’à un cycle ovulatoirePas d’avantage à >150 mg/d3-6 cycles ovulatoires 75% gross dans les 3 premiers cycles
Dickey et al. Clomiphene dose & weight. Hum Reprod 1997
Gysler et al. Decade’s experience with CC. Fertil Steril 1982
Citrate de ClomiphèneSuivi
Échographie J3: Kystes ovariens, utérusJ 9-10, croissance folliculaire 2mm/jÉpaisseur de l’endomètrehCG quand follicule dominant 18 mmmultiples follicules >4 >14mmÉcho recommandée ASRM,ACOG,SOGC pour éviter les gross multiples et OHSS
Follicule Dominant
Thérapies adjuvantes
Citrate de clomiphèneRésultats
Retour ovulation 80%MAIS Taux de gross 6% (CC seul) CC est supérieur au placebo dans infertilité inexpliquée (2X)Effets anti-estrogéniques:
Dépression du mucus cervical 15%Suppression de l’endomètre <8mm
Hugues et al.CC for unexplained infertility. Cochrane Database 2000Gonen, Casper. Adverse effect of CC on endometrial growth, Hum Repro 1990
Induction de l’ovulation
Tamoxifen 40-60 mg PO J3-7mieux tolérémoins d’effet anti-estrogénique sur l’endomètre même protocole que CC
Induction de l’ovulationInhibiteur de l’aromatase: LETROZOLEAction
Rx alternatif à l’effet anti-estrogénique du CC – Pas d’effet sur l’endomètreInhibe conversion androsténédione /testostérone à estrone/estradiolAugmentation FSH + LH → follicule dominant
Mitwally, Casper. Use of aromatase inhibitor. Fertil Steril 2000
Letrozole
Dose
2,5 - 5 mg PO QD x 5 jours
Débuter J3-7
Demi-vie 45h
Induction de l’Ovulation
Injections de GonadotrophinesAction
Pour Hypo-Hypo / Échec RX PO
hMG (FSH+LH) ou r-FSH pour stimuler la croissance folliculaire : Superovulation
Injections de GonadotrophinesDose
Protocoles Multiples
Plus sécuritaire faible dose
Débuter 75 IU S/C QD (ou q 2 jours) J3
plupart des grossesses lors des 3 premiers Rx
Guzick et Al. Superovulation and IUI. N Engl J Med 1999
Injections de Gonadotrophines
RésultatsTaux de gross avec gonado seules: 8%Croissance folliculaire multiple: gross multiple (25%) + OHSS (1%)Annuler cycle si 4 follicules ou plus >14mm (Ares-Serono 1995)
Besoin de suivi échographique
Insémination Intrautérine (IUI)
Barrière cervicale évitée et sperme rapproché de l’ovuleIUI seule n’améliore pas l’infertilitéinexpliquée (TG 4%)IUI + CC fécondité 2-3XIUI + gonadotrophines fécondité 3-5X
Hugues .OI & IUI:meta analysis Hum Reprod 1997
Hugues. Effective treatment .Hum Reprod 2003
Plosker et Al. Optimizing success in IUI. Hum Reprod 1994
Insémination Intra Utérine (IUI)
Diathermie Ovarienne (Chi)
Mécanisme peu clair↓ androgènes chez les ptes SOPK résistantes au CC ↓ glucose & insuline lors d’hyperinsulinémie (Saleh 2001)
Tx Ovulation similaire au CC =80%TG cumulatif 70% @ 24 mois
Amer et al. RCT comparing lap ovarian diathermy & CC. Hum Reprod 2009
Diathermie Ovarienne
Technique:LaparoscopieAiguille Monopolaire 15 ponctions / ovairePas d’effets néfastes sur superovulation / FIV (Tozer 2001)
ES: ADHÉRENCESMoins offerte depuis METFORMIN
Diathermie Ovarienne
Grossesse & SOPK
Diabète GestationnelHTA induite par gross +/- critères sévéritéTravail prématuré? fausses-couches
Grossesse & SOPK
Besoin d’évaluation pré-conceptionPas de Rx pour prévention des FC Quand arrêter Metformin ?
Legro R. Pregnancy consid.PCOS. Clin Ob Gyn 2007
Vanky E. Metformin & early preg. Fertil Steril2006
Conclusion
Syndrome Fréquent, hétérogèneHyperandrogénismeAnovulationAnomalies MétaboliquesCombinaison de critères cliniques, hormonaux et échographiques pour Dx
Buts du Traitement
Diminuer niveaux d’androgènesPrévenir Diabète type 2Protéger endomètre et santé CV Induction de l’OvulationTendances en fertilité
agents sensibilisants à l’insulineMIV
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