View
78
Download
0
Category
Preview:
DESCRIPTION
Syntéza a odbourávání hormonů. František Duška. Chemická povaha hormonů. Steroidy Malé molekuly - NO Deriváty aminokyselin hormony štítné žlázy katecholaminy Proteiny a peptidy Deriváty MK - eikosanoidy. Receptor uvnitř buňky. Receptor na membráně. Příběh Libora. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Syntéza a odbourávání hormonů
František Duška
Chemická povaha hormonů
• Steroidy • Malé molekuly - NO• Deriváty aminokyselin
– hormony štítné žlázy
– katecholaminy
• Proteiny a peptidy• Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na
membráně
Receptor uvnitř buňky
Příběh Libora
• NO: 5-letý chlapec. Po chřipce, kterou prodělal už několik dnů zvrací, zhubnul. Průjmy ani teploty nemá, stále pláče a „ztrácí se před očima“.
• OA: P.hm. 2800 g, vždy byl hubenější, prodělal příušnice, jinak nestonal.
• Fyzikální nález: 110 cm, 14,6 kg, TK 80/40, TF 130, známky dehydratace, hyperpigmentace v axilách a na genitálu, počínající pubické ochlupení
Příběh Libora
• Laboratoř: Na 113 mM, K 5,8 mM, Cl 86, metabolická acidóza
• 17-OH progesteron v séru: 12,45 ug/dl (norma: <1 ug/dl)
• ranní kortizol v séru 38 uM (norma nad 200)
• po stimulaci ACTH 59 uM (norma nad 550)
• Dg: Kongenitální adrenální hyperplazie – defekt 21-steroidhydroxylasy
OH OH
O
O
OCH2
OH
O
OH
CH2
O
O
OH CH2
O
O
OHOH
OH
CH2
O
O
OHOH CHO
-OOC
CH2
O
O
OHO
OH
123
4 678
11 12
1415
16
1718
19 21
26 27
PROGESTERON
KORTISOL
11
11
21
17
ALDOSTERON
C21-OH
C21-OH
C11-OH, C17-OH
C11-OH, C18 ox.
19C
19C-steroidy(testosteron)
1117
Kortison
O
O
O
OH OH
OH
O
O
OH
O
OH
O
PROGESTERON(C21)
TESTOSTERON (C19)
ESTRADIOL(C18)
Aromatasa
2C
Androstendion
Pregnenolon
2C
DHEA (dihydroepiandrosteron)
17 OH
Syntéza steroidních hormonů
• C21:– progesteron: přímo z pregnenolonu– kortizol: z progesteronu, hydroxylace na 11,17 a
21– aldosteron: z progesteronu, 11 a 21
hydroxylace, 18 oxidace na aldehyd
• C19: z progesteronu či pregnenolonu: při zkracování vznikne na C17 ketoskupina, z ní OH testosteron
• C18: estrogen: aromatasou (odštěpí C18)
Regulace syntézy steroidních hormonů
• Obecně 3 regulační kroky: – uvolnění cholesterolu z internalizovaných LDL– StAR protein = transportér cholesterolu přes
vnitřní mitochondriální membránu– SCC = mitochondriální „side chain cleavage
enzyme“
• Signál: hypofyzární hormony (ACTH, LH, FSH) nebo angiotensin
Příběh Libora
• Defekt 21 OH = snížená syntéza kortisolu a aldosteronu, zvýšená syntéza androgenů
• Zvracení, slabost: nedostatek kortisolu (addisonismus), rozvrat vnitřního prostředí a hypotenze z nedostatku aldosteronu
• Hyperpigmentace: ze zvýšení ACTH• Předčasná puberta: zvýšení androgenůLéčba: substituce hydrokortizon event.
fludrokortizon.
Degradace steroidních hormonů
• Steranové jádro nelze rozštěpit• V játrech: redukce všech ketoskupin
na hydroxyly, hydroxylace, konjugace s glukoronidy či sulfátem
• Exkrece močí: metabolity je možno měřit a využít v dg.
• Málá část vyloučena nezměněna močí: UFC
Chemická povaha hormonů
• Steroidy • Malé molekuly - NO• Deriváty aminokyselin
– hormony štítné žlázy
– katecholaminy
• Proteiny a peptidy• Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na
membráně
Receptor uvnitř buňky
Oxid dusnatý
• NO: syntetizován NO-synthasou
CH2
CH2
CH2
CH2
CH NH3+
COO-
NH
NH2
O
CH2
CH2
CH2
CH2
CH NH3+
COO-
NH
NH2
NH
CitrullinArginin
+ NADPH + H+ NADP+ + NO
Oxid dusnatý
• NO-synthasa (NOS)– v neuronech: NOS-I: transmise– v makrofázích: NOS-II: smrcení bakterií– v endothelu: NOS-III: vasodilatace: difuze do
hla. svalu, aktivace sGC cGMP vasodilatace
• Klinický význam: – nitráty v léčbě anginy pectoris– refrakterní hypotenze provázející septický šok
Chemická povaha hormonů
• Steroidy • Malé molekuly - NO• Deriváty aminokyselin
– hormony štítné žlázy
– katecholaminy
• Proteiny a peptidy• Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na
membráně
Receptor uvnitř buňky
Hormony štítné žlázyI
OH O CH2
CH
NH2
COOH
I
I
I
OH O CH2
CH
NH2
COOH
I
I
I
Trijodthyronin (T3)
Thyroxin (T4)
Syntéza T3 a T4
ER
Thyreoglobulin
Iodidovaný Tg
štěpení Tg
T3, T4I-
I-
I+
Ve folik. bb: -syntéza Tg -transport I- -štěpení Tg -deiodace MIT a DIT
V koloidu:-oxidace iodu -iodidace Tg
Iodidace Tg
OH CH2
CHCO
NH
OH CH2
CHCO
NH
I
OH CH2
CHCO
NH
I
I
I
OH O CH2
CH
NH2
COOH
I
I
I
OH O CH2
CH
NH2
COOH
I
I
I
Thyreoglobulin
Thyreoglobulin
Tyr
MIT
Thyreoglobulin
DIT
Trijodthyronin (T3)
Thyroxin (T4)
Chemická povaha hormonů
• Steroidy • Malé molekuly - NO• Deriváty aminokyselin
– hormony štítné žlázy
– katecholaminy
• Proteiny a peptidy• Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na
membráně
Receptor uvnitř buňky
Syntéza katecholaminů
• Substrát = Phe or Tyr• Lokalizace syntézy: dřeň nadledvin
(A), neurony (NA, DA)• Produkty syntézy:
– adrenalin (hormon)
– dopamin, noradrenalin (neurotransmitery)
Syntéza katecholaminů
CH2
CH
NH3+
COO- CH2
CH
NH3+
COO-OH CH2
CH
NH3+
OH
OH
COO-
CH2
CH
2
NH3+
OH
OH
CO2CH
CH
2
NH3+
OH
OHOH
CH
CH
2
NH
OH
OHOH
CH3
Phenylalanin Tyrosin 3,4 DihydrOxyPhenylAlanin (DOPA)
+
Adrenalin Noradrenalin Dopamin
1. 2.
3.
4.5.
Odbourávání katecholaminu
CH
77COO-78
OH
CH3OOH
COMT
MAO
Inhibitory MAO = antidepresiva
Chemická povaha hormonů
• Steroidy • Malé molekuly - NO• Deriváty aminokyselin
– hormony štítné žlázy
– katecholaminy
• Proteiny a peptidy• Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na
membráně
Receptor uvnitř buňky
Proteiny a peptidové hormony
• Neurotransmitery a neuromodulátory: neuropeptidy, opioidy
• Hypotalamické releasing hormony a hypofyzární peptidy
• Insulin a glukagon• Růstové faktory: IGF, CSF, EPO• Hormony GIT …a další
Obecné kroky syntézy
• Exprese genu pro “pre-pro” protein• Transport do ER• Štěpení signální sekvence – vznikne
„pro-peptid“• Finální posttranslační modifikace v
Golghiho aparátu a event. štěpení– proinsulin insulin– proopiomelanokortin MSH a ACTH
Syntéza inzulínu
Degradace peptidových hormonů
• Lyzosomální po endocytóze komplexu hormon-receptor
• Chemická modifikace (v játrech): přestavba S-S můstků, štěpení
• Exkrece malých peptidů močí
Chemická povaha hormonů
• Steroidy • Malé molekuly - NO• Deriváty aminokyselin
– hormony štítné žlázy
– katecholaminy
• Proteiny a peptidy• Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na
membráně
Receptor uvnitř buňky
Eikosanoidy
• Deriváty arachidonové kyseliny (20C:5,8,11,14).
• Parakrinní působení, nízké plazmatické hladiny, krátký poločas, žádné skladování
• Mnoho funkcí:– imunita/zánět– hemostáza– regulace mikrocirkulace…
Eikosanoidy
• Obecné kroky syntézy:– uvolnění arachidonátu z membránových
peptidů (PLA2, po rozštěpení PIP2 katalyzovaném PLC)
– cyclooxygenasa (COX) prostaglandiny a tromboxany
– lipooxygenase leucotrieny
Prostaglandiny
COO- COO-O
O
OOH
58
11 14
20
1
Kyselina arachidonová Prostaglandin G 2 Arachidonát PGG2
Inhibitory COX:
- ASA (Aspirin)- paracetamol
COX 1-3
Thromboxany
• Obsahují oxanový kruh• Syntetizovány z prostaglandinů• Role v hemostáze
COO-
O
O
OH
Thromboxane A2
Leukotrieny
• Lipoxygenasa: vytváří hydroperoxy (-OOH) skupiny na C2, 12 a 15 arachidonátu
• HPETE: hydroperoxyeikosatetrenová kyselina
• Konjugace s Cys či GSH• Klinické korelace: antileukotrieny v
léčbě bronchiálního asthmatu
Závěrečné poznámky
• Syntetické a degradační dráhy hormonů– jejich poruchy jsou v pozadí endokrinních
poruch (CAH, hypofunkční syndromy)– jejich znalost umožní interpretaci běžně
stanovovaných laboratorních hodnot (C-peptid, UFC, U-vanilmandlová kyselina)
– jsou místem zásahu běžně užívaných léků (NSAID, antidepresiva)
Recommended