Syntéza a odbourávání hormonů

František Duška

Chemická povaha hormonů

• Steroidy • Malé molekuly - NO• Deriváty aminokyselin

– hormony štítné žlázy

– katecholaminy

• Proteiny a peptidy• Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na

membráně

Receptor uvnitř buňky

Příběh Libora

• NO: 5-letý chlapec. Po chřipce, kterou prodělal už několik dnů zvrací, zhubnul. Průjmy ani teploty nemá, stále pláče a „ztrácí se před očima“.

• OA: P.hm. 2800 g, vždy byl hubenější, prodělal příušnice, jinak nestonal.

• Fyzikální nález: 110 cm, 14,6 kg, TK 80/40, TF 130, známky dehydratace, hyperpigmentace v axilách a na genitálu, počínající pubické ochlupení

Příběh Libora

• Laboratoř: Na 113 mM, K 5,8 mM, Cl 86, metabolická acidóza

• 17-OH progesteron v séru: 12,45 ug/dl (norma: <1 ug/dl)

• ranní kortizol v séru 38 uM (norma nad 200)

• po stimulaci ACTH 59 uM (norma nad 550)

• Dg: Kongenitální adrenální hyperplazie – defekt 21-steroidhydroxylasy

OH OH

O

O

OCH2

OH

O

OH

CH2

O

O

OH CH2

O

O

OHOH

OH

CH2

O

O

OHOH CHO

-OOC

CH2

O

O

OHO

OH

123

4 678

11 12

1415

16

1718

19 21

26 27

PROGESTERON

KORTISOL

11

11

21

17

ALDOSTERON

C21-OH

C21-OH

C11-OH, C17-OH

C11-OH, C18 ox.

19C

19C-steroidy(testosteron)

1117

Kortison

O

O

O

OH OH

OH

O

O

OH

O

OH

O

PROGESTERON(C21)

TESTOSTERON (C19)

ESTRADIOL(C18)

Aromatasa

2C

Androstendion

Pregnenolon

2C

DHEA (dihydroepiandrosteron)

17 OH

Syntéza steroidních hormonů

• C21:– progesteron: přímo z pregnenolonu– kortizol: z progesteronu, hydroxylace na 11,17 a

21– aldosteron: z progesteronu, 11 a 21

hydroxylace, 18 oxidace na aldehyd

• C19: z progesteronu či pregnenolonu: při zkracování vznikne na C17 ketoskupina, z ní OH testosteron

• C18: estrogen: aromatasou (odštěpí C18)

Regulace syntézy steroidních hormonů

• Obecně 3 regulační kroky: – uvolnění cholesterolu z internalizovaných LDL– StAR protein = transportér cholesterolu přes

vnitřní mitochondriální membránu– SCC = mitochondriální „side chain cleavage

enzyme“

• Signál: hypofyzární hormony (ACTH, LH, FSH) nebo angiotensin

Příběh Libora

• Defekt 21 OH = snížená syntéza kortisolu a aldosteronu, zvýšená syntéza androgenů

• Zvracení, slabost: nedostatek kortisolu (addisonismus), rozvrat vnitřního prostředí a hypotenze z nedostatku aldosteronu

• Hyperpigmentace: ze zvýšení ACTH• Předčasná puberta: zvýšení androgenůLéčba: substituce hydrokortizon event.

fludrokortizon.

Degradace steroidních hormonů

• Steranové jádro nelze rozštěpit• V játrech: redukce všech ketoskupin

na hydroxyly, hydroxylace, konjugace s glukoronidy či sulfátem

• Exkrece močí: metabolity je možno měřit a využít v dg.

• Málá část vyloučena nezměněna močí: UFC

Chemická povaha hormonů

• Steroidy • Malé molekuly - NO• Deriváty aminokyselin

– hormony štítné žlázy

– katecholaminy

• Proteiny a peptidy• Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na

membráně

Receptor uvnitř buňky

Oxid dusnatý

• NO: syntetizován NO-synthasou

CH2

CH2

CH2

CH2

CH NH3+

COO-

NH

NH2

O

CH2

CH2

CH2

CH2

CH NH3+

COO-

NH

NH2

NH

CitrullinArginin

+ NADPH + H+ NADP+ + NO

Oxid dusnatý

• NO-synthasa (NOS)– v neuronech: NOS-I: transmise– v makrofázích: NOS-II: smrcení bakterií– v endothelu: NOS-III: vasodilatace: difuze do

hla. svalu, aktivace sGC cGMP vasodilatace

• Klinický význam: – nitráty v léčbě anginy pectoris– refrakterní hypotenze provázející septický šok

Chemická povaha hormonů

• Steroidy • Malé molekuly - NO• Deriváty aminokyselin

– hormony štítné žlázy

– katecholaminy

• Proteiny a peptidy• Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na

membráně

Receptor uvnitř buňky

Hormony štítné žlázyI

OH O CH2

CH

NH2

COOH

I

I

I

OH O CH2

CH

NH2

COOH

I

I

I

Trijodthyronin (T3)

Thyroxin (T4)

Syntéza T3 a T4

ER

Thyreoglobulin

Iodidovaný Tg

štěpení Tg

T3, T4I-

I-

I+

Ve folik. bb: -syntéza Tg -transport I- -štěpení Tg -deiodace MIT a DIT

V koloidu:-oxidace iodu -iodidace Tg

Iodidace Tg

OH CH2

CHCO

NH

OH CH2

CHCO

NH

I

OH CH2

CHCO

NH

I

I

I

OH O CH2

CH

NH2

COOH

I

I

I

OH O CH2

CH

NH2

COOH

I

I

I

Thyreoglobulin

Thyreoglobulin

Tyr

MIT

Thyreoglobulin

DIT

Trijodthyronin (T3)

Thyroxin (T4)

Chemická povaha hormonů

• Steroidy • Malé molekuly - NO• Deriváty aminokyselin

– hormony štítné žlázy

– katecholaminy

• Proteiny a peptidy• Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na

membráně

Receptor uvnitř buňky

Syntéza katecholaminů

• Substrát = Phe or Tyr• Lokalizace syntézy: dřeň nadledvin

(A), neurony (NA, DA)• Produkty syntézy:

– adrenalin (hormon)

– dopamin, noradrenalin (neurotransmitery)

Syntéza katecholaminů

CH2

CH

NH3+

COO- CH2

CH

NH3+

COO-OH CH2

CH

NH3+

OH

OH

COO-

CH2

CH

2

NH3+

OH

OH

CO2CH

CH

2

NH3+

OH

OHOH

CH

CH

2

NH

OH

OHOH

CH3

Phenylalanin Tyrosin 3,4 DihydrOxyPhenylAlanin (DOPA)

+

Adrenalin Noradrenalin Dopamin

1. 2.

3.

4.5.

Odbourávání katecholaminu

CH

77COO-78

OH

CH3OOH

COMT

MAO

Inhibitory MAO = antidepresiva

Chemická povaha hormonů

• Steroidy • Malé molekuly - NO• Deriváty aminokyselin

– hormony štítné žlázy

– katecholaminy

• Proteiny a peptidy• Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na

membráně

Receptor uvnitř buňky

Proteiny a peptidové hormony

• Neurotransmitery a neuromodulátory: neuropeptidy, opioidy

• Hypotalamické releasing hormony a hypofyzární peptidy

• Insulin a glukagon• Růstové faktory: IGF, CSF, EPO• Hormony GIT …a další

Obecné kroky syntézy

• Exprese genu pro “pre-pro” protein• Transport do ER• Štěpení signální sekvence – vznikne

„pro-peptid“• Finální posttranslační modifikace v

Golghiho aparátu a event. štěpení– proinsulin insulin– proopiomelanokortin MSH a ACTH

Syntéza inzulínu

Degradace peptidových hormonů

• Lyzosomální po endocytóze komplexu hormon-receptor

• Chemická modifikace (v játrech): přestavba S-S můstků, štěpení

• Exkrece malých peptidů močí

Chemická povaha hormonů

• Steroidy • Malé molekuly - NO• Deriváty aminokyselin

– hormony štítné žlázy

– katecholaminy

• Proteiny a peptidy• Deriváty MK - eikosanoidy Receptor na

membráně

Receptor uvnitř buňky

Eikosanoidy

• Deriváty arachidonové kyseliny (20C:5,8,11,14).

• Parakrinní působení, nízké plazmatické hladiny, krátký poločas, žádné skladování

• Mnoho funkcí:– imunita/zánět– hemostáza– regulace mikrocirkulace…

Eikosanoidy

• Obecné kroky syntézy:– uvolnění arachidonátu z membránových

peptidů (PLA2, po rozštěpení PIP2 katalyzovaném PLC)

– cyclooxygenasa (COX) prostaglandiny a tromboxany

– lipooxygenase leucotrieny

Prostaglandiny

COO- COO-O

O

OOH

58

11 14

20

1

Kyselina arachidonová Prostaglandin G 2 Arachidonát PGG2

Inhibitory COX:

- ASA (Aspirin)- paracetamol

COX 1-3

Thromboxany

• Obsahují oxanový kruh• Syntetizovány z prostaglandinů• Role v hemostáze

COO-

O

O

OH

Thromboxane A2

Leukotrieny

• Lipoxygenasa: vytváří hydroperoxy (-OOH) skupiny na C2, 12 a 15 arachidonátu

• HPETE: hydroperoxyeikosatetrenová kyselina

• Konjugace s Cys či GSH• Klinické korelace: antileukotrieny v

léčbě bronchiálního asthmatu

Závěrečné poznámky

• Syntetické a degradační dráhy hormonů– jejich poruchy jsou v pozadí endokrinních

poruch (CAH, hypofunkční syndromy)– jejich znalost umožní interpretaci běžně

stanovovaných laboratorních hodnot (C-peptid, UFC, U-vanilmandlová kyselina)

– jsou místem zásahu běžně užívaných léků (NSAID, antidepresiva)