Citation preview
Microsoft Word - Aysel Çaðlar Tez 2.docKlinik efi: Doç. Dr. Nusret
ERDOAN
SERÖZ VE MÜSNÖZ OVER TÜMÖRLERNDE P53, COX-2 EKSPRESYONLARI VE
MKRODAMAR YOUNLUUNUN
KLNKOPATOLOJK PARAMETRELERLE KARILATIRMALI ÇALIMASI
1
ÖNSÖZ Patoloji uzmanlk eitimim süresince bilgi ve deneyimleri ile
örnek olan, her
konuda yardm ve desteini yanmda hissettiim, saygdeer hocam Klinik
efimiz Doç.Dr. Nusret Erdoan'a ;
Uzmanlk eitimim srasnda bilgi ve tecrübeleri ile geliimime katklar
olan ; Patoloji misyonu ve eitim anlayna sayg duyduum, patolojide
disiplinin önemini her zaman vurgulayan ef Yrd.Uzm.Dr. Ayenur
Akyldz dem'e, neeli, espirili ve pratik yaps ile farkl bir çalma
tarz olan, her zaman sevgi ve saygyla hatrlayacam eski baasistanmz
Uzm.Dr. Pnar Tuzlal'ya, çalma disiplini, keskin hafzas, tevâzu ve
sabrla bilgi ve deneyimlerini paylama çabasna her zaman sayg
duyduum Uzm.Dr. Ü.Seza Tetikkurt'a, güven duygusunun patolojideki
önemini vurgulayan, destek ve motivasyonu ile tezimin hazrlanmasnda
katks olan tez danmanm Uzm.Dr. Elife ahan'a ;
Bir dönem birlikte çaltm, bilgi ve deneyimlerinden yararlandm ve
arkadalndan keyif aldm Uzm.Dr. Aylin Dengizmen'e, bilgi ve
tecrübelerini benimle paylaan, her konuda desteini ve dostluunu
yanmda hissetttiim Uzm.Dr. Tüzel Saygn'a, uzun süre birarada çaltm
Uzm.Dr. Halil Hakan Özgür'e ve Dr. Alpay Çetin'e ;
Aramza sonradan katlan Dr. Mine encan Ardç, Dr. Meneke Yeiltepe,
Dr. Arzu Algün, Dr. Erkan Çelik ve Dr. Aysun Yermezler'e ;
Rotasyonum srasnda bilgi ve tecrübelerinden yararlandm stanbul
Üniversitesi stanbul Tp Fakültesi Patoloji Anabilim Dal Bakan
Prof.Dr. Mehmet Aan ve tüm eitim kadrosuna ;
Tezimin istatistikleri konusunda bana yardmc olan stanbul
Üniversitesi Cerrahpaa Tp Fakültesi Bioistatistik Bilim Dal öretim
görevlilerinden Prof.Dr. Ahmet Dirican'a ;
Tezimin teknik aamasnda yardmlarn esirgemeyen Sultan Annak, Canan
Knal ve tüm patoloji çalanlarna ;
Maddi ve manevi desteklerini daima arkamda hissettiim aileme;
Sevgi, sabr ve destei için eim Dr. Sever Çalar'a : Teekkür ederim.
Dr.Aysel ÇALAR
2
ÇNDEKLER
3
GR Over kanserleri kadnlarda en sk görülen 6. kanserdir. Bat
ülkelerinde
kanserden ölümlerde 4. sradadr. Batda jinekolojik kanserlerden
ölümlerde ilk sradadr. ABD’de kadnlarda kanserden ölümlerin %5’ini
oluturmaktadr. ABD’li kadnlarda yaam boyunca %1.4 orannda, Japon
kadnlarda %0.45 orannda ve sveç’li kadnlarda %1.7 orannda over
kanseri gelime riski vardr (1). Yüzey epitelyal-stromal tümörler
overin en sk neoplazileridir (2).
Over kanseri olan kadnlarda ortalama ya yaklak 60 olup 30 yan
altnda 100.000’de 3 orannda, 75-79 yanda 100.000’de 54 orannda
görülür (1).
Moleküler çalmalarda bir tümör basklayc gen olan P53 mutasyonu
invaziv seröz karsinomlarn %50-60’nda görülür. Buna karn adenomlar
ve atipik proliferatif (borderline) seröz tümörler (APST)’de P53
gen mutasyonu yaygn deildir (1). 17. kromozomun ksa kolunda
lokalize P53 tümör basklayc genin mutasyonu insan kanserlerinde en
sk görülen genetik anormalliktir. P53 gen mutasyonu over
kanserlerinin yaklak %50-60’nda görülür. Atipik prolifere seröz ve
müsinöz tümörlerde çok nadir P53 gen mutasyonu mevcuttur (1).
Karsinogenezin önemli bir konusu da neoanjiogenezdir. Hem primer
hem de metastatik solid tümörlerin büyüme ve yaamasnda kanlanma
önemli bir faktördür. Klinik önemi; Anjiogenez antagonistleri ile
tümör büyümesinin engellenebilecei ve baz kanserlerde etkili bir
tedavi yöntemi olabilecei düünülmektedir. Sçan deneylerinde
antianjiogenik ajanlarla over kanseri geliiminin inhibisyonu
gösterilmitir. Neovaskülarizasyon histolojik olarak malign
tümörlerin çounda görülür ve belirgin kapiller a eklindedir. Bu
mikrovaskülarite metastaz geliiminde önemli rol oynayabilir.
Anjiogenezin derecesi malign tümörlerde deikenlik gösterir ve
klinik davranla koreledir. mmünohistokimyasal olarak endotelyal
hücre tabakasna spesifik belirleyicilerle tespit edilir. Over
karsinomlarnda benign over tümörlerinden daha yüksek mikrodamar
younluu tespit edilmitir. Mikrodamar younluu omental metastaz ve
sakalm ile ilikilidir (1).
Cyclooxygenase (COX) araidonik asitden prostoglandinlerin
sentezinde katalizör olarak görevli bir enzimdir (4). COX'un 3
izoformu tanmlanmtr; Bunlar:COX-1, COX-2 ve COX-3'tür. COX-3
COX-1'in alternatif ek varyantdr (5). COX-2 inflamasyonu uyarr,
mitojeniktir, büyüme faktörleri ve sitokinlerin indüksiyonunu
salar. nflamasyonun ürettii toksik oksidanlar DNA hasarna yol açar
ve karsinogenezde rol oynar. COX-2 ekspresyonu deiik epitelyal
malignitelerde rapor edilmitir: Gastrointestinal sistem, meme,
ba-boyun ve A.C tümörleri gibi. COX-2 hücre proliferasyonu, mitoz,
hücre adhezyonu, apopitozis, immün cevap ve/veya karsinogenez
sürecinde anjiogenezisi regüle eder. COX-2 ekspresyonu birçok
malignitede metastaz ve kötü prognozla ilikilidir. Ayrca
radyoterapi ve kemoterapiye dirençle ilikilidir. Epidemiyolojik
çalmalarda nonsteroid antiinflamatuar (NSAD) ilaçlarla COX-2
inhibisyonunun over kanserlerinden koruyabilecei öne sürülmütür.
COX-2 inhibitörleri kolon, mide ve A.C kanserlerinde potansiyel
antikanser ilaç ve koruyucu ajan olarak deerlendirilmektedir.
COX’un katalizledii reaksiyonda Prostoglandin E2 (PGE2) majör son
üründür ve anjiogenezi stimüle ettii rapor edilmitir (3,4).
4
Çalmamzda overe ait primer seröz adenokarsinom tans alm 17 olgu,
primer müsinöz kistadenokarsinom tans alm 3 olgu, borderline seröz
tümör tans alm 6 olgu, borderline müsinöz tümör tans alm 4 olgu,
benign seröz kistadenom tans alm 10 olgu ve benign müsinöz
kistadenom tans alm 10 olguda retrospektif olarak klinik ve
histopatolojik özellikler ayrntlar ile incelenmi, P53 gen mutasyon
varl, CD34 ile mikrodamar younluunun tespiti ve COX-2 ekspresyonu
immünhistokimyasal yöntemle deerlendirilmitir. Bulgularn sakalm ve
klinikopatolojik parametrelerle ilikisi karlatrmal olarak
aratrlmtr.
5
Fertilizasyondan yaklak 5 hafta sonra çölomik epitelin (mezotelyum)
mezonefrozun medial ve ventral snrlar boyunca kalnlamas sonucu
genital çat formasyonu oluur. Mezenkimden köken alan bu epitelin
sürekli proliferasyonu sonucu gonadal organlar oluur. Ayn dönemde
embriyonik yaamn 5-6. haftalarnda yolk salk endodermden gonadlara
primordial germ hücrelerinin göçü olur. Bu hücreler (oogonia)
mitotik aktivite geçirir ve gestasyonun ortasnda çok sayda olur.
Ancak 2/3'ü termde atreziye urar. Gestasyonun 12-15. haftalarnda
oogonialarda mayoz bölünme balar ve mayotik profazda durur. Bu
dönemde bu hücreler primer oocytler olarak bilinir (6).
2. ayda primitif gonad over olarak tanmlanr. Gestasyonun 7-9.
haftalarnda overin dtaki zonu son korteks ekline doru geniler ki bu
az sayda küçük pregranüloza hücreleri ile kark primitif germ hücre
tabakalarnn rastgele karmas ile meydana gelir. Vasküler ba doku
septalar 12-15. haftalarda korteksin iç ksmnda bulunan medüller
mezenkimden yaylmaya balar ve 20. haftada korteksin yüzeyel ksmna
yaylr. Oocytler ve pregranüloza hücrelerinden meydana gelen
hücresel gruplarn ayrlmas suretiyle korteks oluur. E zamanl
pregranüloza hücreleri tek germ hücrelerinin çevresinde primordial
folliküllere dönümeye balar. Follikülogenezis gestasyonun 14-20.
haftalarnda korteksin iç ksmnda balar ve yava yava erken neonatal
dönemde d kortekse doru ilerler (6).
OVERN ANATOMS Overler çift pelvik organlardr. Uterusun her iki
tarafnda uzanrlar, lateral
pelvik duvar kapatrlar. Broad ligamann arkasnda ve rektumun
önündedir (6). Broad ligament uterus üzerinde bulunan periton
katlantsdr. Overin kendisi peritonla sarl deildir fakat direkt
olarak peritoneal kaviteye ekspozedir (7). Herbir over ön (hiler)
kenardan, peritonun çift kvrm olan broad ligamann arka yüzüne
birlikte balanr. Mezoovaryum ayn taraf uterin boynuzun iç kutbunda
ovarian (veya utero-ovarian) ligamenttir ve d yan pelvik duvarn d
yan kutbunun üst yüzünde infundibulopelvik (veya suspensorium)
ligamentler vardr (6).
2.5-5 cm uzunluk, 1.5-3 cm genilik ve 0.7-1.5 cm kalnlk gösterir.
4-8 gr arlndadr. ç yüzünün üst ksm fibrialarla örtülüdür, kalan ksm
ince barsak kvrmlar ile komudur. Ön kenarna mezoovaryum tutunur.
Damarlar, sinirler ve lenfatikler organa bu kenardan girerler.
Buraya hilus denir. Arka kenar excavatio rektouterinaya bakar. Üst
ucuna lig.suspensorium ovarii tutunur. Bu ligamentin içinden a. ve
v. ovarica ile plexus ovaricus geçerler. Alt ucuna lig. ovarii
proprium tutunur (8).
Overin arterleri aortann daldr. nfundibulopelvik ligament ve
mezoovarial snr boyunca seyreder. Uterin arterin ovarian kollar ile
anastomozlar. Yaklak 10 arteriel dal over hilusuna penetre olur.
ntraovarian venler arterlere elik eder. Overin içindeki venler
hilustaki aa direne olur sonra mezoovaryumu çaprazlar ve
infundibulopelvik ligament boyunca yol alr. Overin venleri bir de
uterin venlerin kollar ile anastomozlar. Sol ovarian ven sol renal
vene, sa ovarian ven vena kava inferiora direne olur (6).
Overin lenfatikleri esas olarak follikülün teka tabakalarndan köken
alr. Olgun follikülün granüloza tabakas lenfatiklerden yoksundur.
Aksine korpus
6
luteum zengin lenfatik dolama sahiptir. Lenfatik geçi over stromas
içinden olur ve hilustaki aa direne olur, mezoovaryumun içinden
subovarian pleksusa geçer. nfundibulopelvik ligamentin serbest
kenar boyunca geçer ve ovarian venlere direne olur. Overin venleri
psoas kasn yanndan böbrein alt polü seviyesindeki süperior
paraaortik lenf nodlarna direne olur. Overin major lenfatik drenaj
paraaortik nodlara olur. Bununla birlikte aksesuar kanallar
subovarian pleksusu atlayp, broad ligamentini geçerek internal
iliak, eksternal iliak ve interaortik lenf nodlarna veya baz
kadnlarda round ligament yolu ile iliak ve inguinal lenf nodlarna
direne olur (6).
OVERN HSTOLOJS Overin içteki bölgesi (medüller bölge) gevek bir ba
dokusu ve damardan
zengin bir yap gösterirken dtaki bölgesi (kortikal bölge) bol
miktarda ovaryum folliküllerini bulundurur. Korteks ile medülla
bölgeleri arasnda kesin bir snr görülmez. Korteks bölgesinin
stromas ince uzun ekilli özelliiyle fibroblastlardan tekil edilir.
Bu hücreler hormonal etki gösterirler (9).
Overin yüzey epiteli modifiye peritoneal hücrelerin genellikle tek
sral, fokal psödostratifiye diziliminden oluur. Hücreler basktan
küboidal, kolumnar epitele deikenlik gösterir. Overin farkl
alanlarnda birkaç farkl tip görülebilir. Yüzey epiteli alttaki
stromadan ince bazal membran ile ayrlr (6,10). Overin yüzey
epitelinde esasen mitoz yoktur (11). Histokimyasal çalmalarda yüzey
epitelinin sitoplazmalarnda glikojen, asid ve nötral
mukopolisakkaridlerin varl gösterilmitir. mmünhistokimyasal
metodlarla sitokeratin, Ber-EP4, dezmoplakin, vimentin,
transforming growth faktör-α, östrojen, progesteron ve epidermal
growth faktör pozitiftir. Epitelyal inklüzyon glandlar ve kistleri
yüzey epitelinin kortikal invajinasyonu sonucu olur ve herhangi bir
ya grubunda görülebilir (6).
Kortikal ve medüller stroma dar sitoplazmal isi ekilli stromal
hücrelerden oluur ve tipik olarak sarmal yaplar veya storiform
pattern oluturur. Özellikle geç reprodüktif ve postmenapozal
dönemde ince sitoplazmik lipid damlalar özel boyalarla
gösterilebilir. mmünhistokimyasal boyamada vimentin, aktin ve
dezmin sitoplazmik pozitiflii görülür. Stromal hücreler youn
retiküler a ile ayrlr. Luteinize stromal hücreler tek tek veya
küçük nestler halinde medullada sklkla bulunur. Karakteristik
olarak poligonal ekilli, geni eozinofilik berrak sitoplazmal, deien
miktarlarda lipid içeren, santral yuvarlak nüveli ve belirgin
nükleollü hücrelerdir. Testosteronun sitoplazmik immünreaktivitesi
gösterilmitir. Gebelik ve postmenapozal dönemde luteinize stromal
hücrelerin says artar (6). Luteinize stromal hücreler sitoplazmik
olarak inhibin ile immünreaktiftir (10).
Doumda yaklak 400.000 primordial follikül over korteksinde
mevcuttur. Doumdan sonra atrezi ve follikülogenezise bal olarak
saylar azalr ve menapozda biter. Primordial folliküller primer
oocytleri içerir. nce bazal laminann üzerinde tek tabakal, bask,
mitotik olarak inaktif granüloza hücreleri ile çevrilidir. Oocytler
doumda mayotik profazda durmutur. Oocyt sitoplazmasnda bulunan
paranükleer, eozinofilik, hilal ekilli organel kompleksi
Balbiani’nin vitellin cismi olarak bilinir (6).
Follikülogenezis folliküler matürasyonun banda luteal faz ve
devamnda folliküler faz olarak devam eder. Her ay sadece bir
follikül komplet matürasyona urar ve ovülasyonla sonuçlanr.
Matürasyon sürecindeki dier folliküller erken dönemde atreziye urar
(6).
7
Tipik olarak 28 günlük menstrüel siklüsün 14. günündeki
ovülasyondan sonra eer fertilizasyon olmamsa ovulatuar follikül
kollabe olur ve korpus luteumu oluturur (6).
Korpus luteumun regresyonu, konnektif dokunun yerini almas ve yava
yava skar dokusuna dönümesi ile korpus albikans oluur (6).
Doumda bulunan 400.000 primordial follikülden yaklak 400’ü
ovülasyonda olgunlar. %99.9’u atreziye urar (6).
Overin hilus hücreleri morfolojik olarak testiküler leydig
hücrelerine benzer. Fetal yaamda vardr fakat çocukluk döneminde
yoktur. Pubertede tekrar görülür ve tüm postmenapozal kadnlarda
görülür. Says ve lokalizasyonu oldukça deikendir, gebelikte ve
menapozdan sonra says artar. Hilus hücre kümeleri deien boyut ve
ekilde olup tipik olarak ovarian hilus ve mezoovaryum komuluunda
görülür (6).
Rete ovarii Rete testisin overdeki analoudur. Tüm overlerin
hiluslarnda mevcuttur. Düzensiz yarklar, tubuller, kistler ve
intraluminal papillalardan oluur. Epiteli deiken olup bask,
küboidal yada kolumnar olabilir. Hücreler sitokeratin, vimentin ve
dezmoplakin ile sitoplazmik immünreaktivite verir (6).
8
Seröz Tümörler Malign—Adenokarsinom —Yüzey papiller adenokarsinomu
—Adenokarsinofibrom (malign adenofibrom) Borderline—Papiller kistik
tümör —Yüzey papiller tümörü —Adenofibrom, kistadenofibrom
Benign—Kistadenom —Papiller kistadenom —Yüzey papillomu
—Adenofibrom ve kistadenofibrom Müsinöz tümörler
Malign—Adenokarsinom —Adenokarsinofibrom (malign adenofibrom)
Borderline—ntestinal tip —Endoservikale benzeyen Benign—Kistadenom
—Adenofibrom ve kistadenofibrom Müsinöz kistik tümör ve mural
nodüller Müsinöz kistik tümör ve psödomiksoma peritonei
Endometrioid tümörler Malign—Adenokarsinom-NOS —Adenokarsinofibrom
( malign adenofibrom) —Malign müllerian mikst tümör (karsinosarkom)
—Adenosarkom —Endometrial stromal sarkom (düük grade)
—ndifferansiye over sarkomu Borderline—Kistik tümör —Adenofibrom,
kistadenofibrom Benign—Kistadenom —Adenofibrom, kistadenofibrom
Berrak hücreli tümörler Malign—Adenokarsinom —Adenokarsinofibrom
(malign adenofibrom) Borderline—Kistik tümör —Adenofibrom,
kistadenofibrom Benign—Kistadenom —Adenofibrom, kistadenofibrom
Transizyonel hücreli tümörler Malign—Transizyonel hücreli karsinom
(non-Brenner tip) —Malign Brenner tümörü Borderline—Brenner tümörü
—Prolifere tip
9
10
Steroid hücreli tümörler —Stromal luteoma Leydig hücreli tümör
grubu—Hilus hücreli tümör —Leydig hücreli tümör -Non-hiler tip -NOS
Steroid hücreli tümör-NOS—yi differansiye —Malign Germ hücreli
tümörler Primitif germ hücreli tümörler —Disgerminom —Yolk sak
tümörü -Poliveziküler vitellin tümör -Glandüler tip -Hepatoid tip
—Embriyonel karsinom —Poliembriyom —Nongestasyonel koryokarsinom
—Mikst germ hücreli tümör (komponentleri spesifiye edilir) Bifazik
yada trifazik teratom—mmatür teratom —Matür teratom -Solid
-Kistik—Dermoid kist -Fetiform teratom (Homunkulus) Monodermal
teratom ve dermoid kist ile ilikili somatik tip tümörler Tiroid
tümör grubu -Struma ovarii. benign,malign Karsinoid grubu -nsüler
-Trabeküler -Müsinöz -Strumal karsinoid -Mikst Nöroektodermal tümör
grubu -Ependimom -Primitif nöroektodermal tümör -Medülloepitelyom
-Glioblastome multiforme -Dier Karsinom grubu -Skuamöz hücreli
karsinom -Adenokarsinom -Dier Melanositik grup -Malign melanom
-Melanositik nevüs Sarkomlar
11
Sebasöz tümörler -Adenom -Karsinom Pitüiter tip tümörler Retinal
anlage tümörleri Dier Germ hücreli-seks kord stromal tümörler
—Gonadoblastom -Malign germ hücreli tümör ile birlikte olan tip
—Mikst germ hücreli-seks kord-stromal tümör -Malign germ hücreli
tümör ile birlikte olan tip Overin dier tümörleri Küçük hücreli
karsinom, hiperkalsemik tip Küçük hücreli karsinom, pulmoner tip
Büyük hücreli nöroendokrin karsinom Hepatoid karsinom Primer
ovarian mezotelyoma Wilms tümörü Gestasyonel koryokarsinom Mol
hidatiform Adenoid kistik karsinom Bazal hücreli karsinom Ovarian
wolfian tümör Paraganglioma Miksom Overe spesifik olmayan yumuak
doku tümörleri Dier Tümör benzeri durumlar Gebelik luteomas Stromal
hipertekozis Stromal hiperplazi Fibromatozis Masif over ödemi Dier
Lenfoid ve hematopoetik tümörler Malign lenfoma Lösemi Plazmasitom
Rete ovarii tümörleri Adenokarsinom Adenom Kistadenom
Kistadenofibrom Sekonder tümörler * : WHO-2002 (2).
12
OVER TÜMÖRLER Over kanserleri tüm kadn genital sistem kanserlerinin
yaklak %30’unu
oluturur. Yala birlikte görülme skl artar. Yüzey epitelyal-stromal
kökenli karsinomlar Kuzey Amerika ve Bat Avrupa’da over
kanserlerinin %90’dr (2). Over kanserleri kadnlarda en sk görülen
6. kanserdir (1). Over kanserleri tüm kadn kanserlerinin %6’sn
oluturur (12).
Epitelyal hücrelerin preneoplastik veya neoplastik deiikliklerinin
tespitinde belirleyici (marker) yoktur. nsan over kanserlerinin
hemen hemen %90' overin yüzey epitelinden geliir. Epidemiyolojik
çalmalarda ovülasyon saysnn azalmas, örnein: gebelik, OKS kullanm,
emzirme ve erken menapozun over kanseri riskini azaltt
gösterilmitir (13). Postmenapozal kadnlarda 10 yldan fazla uzun
süreli östrojen replasman tedavisinin riski arttrd gözlenmitir (2).
Erken menar ve geç menapoz da risk faktörleri olarak bilinir (1).
Tüm over karsinomlarnn yaklak %6’s overde endometriozis ile ve tüm
over karsinomlarnn %9’u over d endometriozis ile ilikilidir
(1).
YÜZEY EPTELYAL-STROMAL TÜMÖRLER Overin en yaygn tümörleridir.
Histolojik olarak bir veya daha fazla farkl tipte
epitel ve deien miktarda stroma içerir (2). Epitelyal over
kanserleri etkili erken tan yönteminin olmamas nedeni ile
jinekolojik kanserlerden ölümde en önemli nedendir. Over
kanserlerinde c-erb-B2 c-myc ve p53 gibi birçok gen deiimi
tanmlanmtr (14).
Yüzey epitelyal-stromal tümörler tüm over tümörlerinin yaklak
2/3’ünü ve tüm over kanserlerinin %90’n oluturur (15). Over
karsinomlar kadn genital sistem maligniteleri arasnda en çok ölüme
neden olur (16).
Yüksek parite ve oral kontraseptif kullanm koruyucu faktörlerdir.
Postmenapozal kadnlarda 10 yl veya daha fazla süreli yüksek dozda
östrojen replasman tedavisinin over kanseri riskini artrd
gösterilmitir. Bat stili yaam, özellikle obezite artm risk ile
ilikilidir (2). Clomiphene kullanan infertil kadnlarda borderline
ve invaziv over tümörü geliim riski artmtr (16). Analjeziklerin
kolorektal kanserler için riski azaltt gösterilmitir. Son
çalmalarda bu droglarn azalm over kanseri riski ile ilikili
olabildii öne sürülmütür. 547 primer epitelyal over kanseri
vakasnda düzenli aspirin ve asetaminofen kullanmnn önemi aratrlm ve
düzenli aspirin kullanm ile over kanseri riski arasnda iliki
saptanmamtr. Düzenli asetaminofen kullanm ile over kanseri riskinin
azalmas arasnda istatistiksel olarak anlaml iliki bulunmu. Over
kanseri riskinde asetaminofen kullanmnn potansiyel koruyucu
etkisini kantladn gözlemlemiler (17). 780 primer over kanseri
hastasnda yaplan çalmada asetaminofen kullanm over kanseri riski
ile ilikili bulunmam. Cramer ve ark. asetaminofenin
antigonadotropik etkisinden dolay over kanseri riskini
azaltabileceini öne sürmülerdir (18).
Over kanserli kadnlarda prognoz kötüdür. Avrupa’da ortalama 5 yllk
sürvi %32’dir. Erken uyar veren semptomlar yoktur ve erken tehiste
tansal test yoktur. Sonuçta hastalarn %70’i ileri evre kanserdir.
USG’de solid yada kistik lezyonlarn varl saptanabilir. Ancak USG,
MR veya BT ile benign-borderline ve malign tümörlerin ayrm mümkün
deildir. Cerrahi explorasyon evrelemede standart yaklamdr
(2).
13
Over kanserli hastalarn yaklak %70-75’inde tan annda pelvis dna
yaylm mevcuttur. Over kanserleri lokal büyüme, intraabdominal yolla
ve lenfatik yolla yaylr. Fakat nadiren kan dolam ile yaylr. FIGO
bugün uluslararas kullanlan evreleme sistemidir. pTNM sistemi ise
postoperatif patolojik evrelemedir (2).
Overin yüzey epitelyal-stromal tümörlerinin muhtemel orjini overi
saran mezotelyal yüzeydir ve/veya bu yüzeyin yüzeyel over
korteksine invajinasyonu ile oluan inklüzyon kistleridir (2).
Genetik olarak BRCA 1 gen mutasyonu (17. kromozomun uzun kolunda
lokalize) ve BRCA 2 gen mutasyonu (13. kromozomun uzun kolunda
lokalize), Lynch tip II sendromu ve Herediter Nonpolipozis kolon
kanseri (HNPCC) olan hastalarda yatknlk vardr (2,16).
Taylor 1929 ylnda borderline epitelyal over tümörlerini tanmlamtr
(19). SERÖZ TÜMÖRLER
Karakteristik olarak tuba epiteline benzeyen hücre tiplerinden
oluur (2). Tüm over tümörlerinin yaklak %30’unu oluturur
(12).
Seröz tümörlerin yaklak %30-50’si bilateraldir. Vakalarn yaklak
%30’unda psammom cisimler vardr (16).
Seröz Adenokarsinom Overin invaziv epitelyal tümörlerinden olup iyi
differansiye tümörlerde tuba
epiteline benzer görünümde hücre gruplarndan oluur. Az differansiye
tümörlerde ise iddetli nükleer atipi içeren anaplastik epitelyal
hücreler mevcuttur (2). Seröz yüzey papiller adenokarsinomu sklkla
bilateral, oldukça agresif ve genellikle cerrahi srasnda peritoneal
yaylmla birliktedir (16). Seröz kistadenokarsinomlar tüm over
kanserlerinin yaklak %40’ olup en sk malign over tümörüdür
(12).
Makroskopik olarak çap 20 cm'nin altnda deildir ve tüm vakalarn
2/3’ü bilateraldir ve vakalarn sadece 1/3’ü evre I’dir. yi
differansiye tümörler solid ve kistik görünümdedir. Kistik
alanlarda veya yüzeye doru yumuak papiller yaplar mevcuttur.
Papiller yaplar borderline tümörlerden daha yumuak olma
eilimindedir. Nadiren tümörler over yüzeyini kaplamtr. Az
differansiye tümörler solid, frajil, multinodüler kitleler olup
nekroz ve kanama alanlar içerir (2).
Tümör glandüler, papiller ve solid yapda olabilir. Glandlar tipik
olarak yark benzeri veya düzensizdir. Papiller yaplar genellikle
düzensiz dallanr ve oldukça sellülerdir. Az differansiye tümörlerde
solid alanlar genellikle baskndr. Az differansiye hücre tabakalar
ile küçük papiller kümeler miksoid yada hyalen stroma ile ayrlr.
Çeitli sayda psammom cisimleri bulunabilir. Stroma az yada
dezmoplastik olabilir. Seröz psammokarsinom, seröz karsinomlarn
nadir bir varyantdr. Büyük psammom cisim formasyonu ve low grade
sitolojik görünüm ile karakterizedir. Epitel dizilimi küçük nestler
eklindedir ve solid epitelyal proliferasyon alanlar içermez.
Epitelyal nestlerin en az %75’i psammom cisim formasyonlar ile
ilikilidir (2).
Seröz adenokarsinomlarn grade'lemesinde GOG (Gynecologic Oncology
Group) kriterleri uygulanr : Grade 1 veya iyi differansiye
tümörlerde papiller ve glandüler yaplar mevcut olup solid komponent
%5’den azdr. Nükleusda hafif polarite kayb, stratifikasyon,
anizonükleozis ve hiperkormazi mevcuttur. Grade 2
14
veya orta derecede differansiye karsinomlarda kompleks papiller
yaplar ve glandüler yaplar mevcuttur. Solid alanlar %5-50 arasnda
görülür. Nükleer atipi artmtr. Grade 3 veya az differansiye
tümörlerde solid komponent baskndr ve belirgin nükleer pleomorfizm
mevcuttur (20).
Seröz karsinomlar daima sitokeratin 7 pozitif ve sitokeratin 20
negatiftir. Bir de EMA, CAM5.2, AE1/AE3, B72.3 ve Leu M1
pozitiftir. CA 125 vakalarn %85’inde pozitiftir. Kalretinin ve dier
mezotelyal markerler negatiftir (2).
Seröz adenokarsinomlarn patogenezinde baskn görü over yüzey
epitelinin invajinasyonu yada epitelyal inklüzyonlardr. leri evre
seröz over karsinomlu hastalarn yaklak %60’nda P53 mutasyonu
mevcuttur. Seröz borderline tümörlerin noninvaziv ve invaziv
mikropapiller tipleri vardr. Sklkla KRAS mutasyonu gösterilir fakat
nadiren P53 mutasyonu mevcuttur. KRAS mutasyonu seröz karsinomlarda
çok nadirdir fakat %60’nda P53 mutasyonu gözlenir. Bir de BRAF gen
mutasyonu saptanmtr. BRAF geni KRAS’n mediatörüdür (2).
BRCA 1 mutasyonu olan kadnlarda sklkla ovarian, tubal ve peritoneal
seröz karsinom geliir (2).
Prognoz: Ortalama 5 yllk sakalm yaklak %40’dr. Vakalarn %85’inde
yaygn metastatik hastalk mevcuttur ve bu grupta 5 yllk sakalm
%10-20’dir. Hastalk over veya pelvisde snrl ise 5 yllk sakalm
%80’dir. Seröz psammokarsinom hastalar göreceli olarak iyi
prognozludur. Klinik davran tipik seröz karsinomlardan çok seröz
borderline tümörlere benzer (2).
Mikroinvazyonlu Seröz Borderline Tümör Erken stromal invazyon ile
karakterize low malign potansiyelli overin seröz
tümörüdür. Stromada tek tek yada kümeler halinde sitolojik olarak
noninvaziv tümörlerdekine benzeyen neoplastik hücreler mevcuttur.
Bir yada daha fazla odak olabilir ama hiçbirinin 10 mm²’yi amamas
gerekir (2).
Seröz borderline tümörlerin yaklak %10-15’inde mikroinvazyon
mevcuttur. Ortalama ya 34.5 olup 17-83 ya arasndaki kadnlarda
görülür. Semptomatik kadnlarn çounda pelvik kitle ve ar vardr.
Makroskopik olarak mikroinvazyonsuz seröz borderline tümörlere
benzer (2).
Tan annda neoplazilerin %60’ evre IA’dr, %13’ü evre IB, %5’i evre
IC, %8’i evre IIC, %10’u evre III (sklkla evre IIIC) ve %2.5’u evre
IV ’dür (2).
Stromada tek hücre veya hücre kümeleri eklinde, genellikle geni
eozinofilik sitoplazmal, morfolojik olarak noninvaziv tümör
alanlarna benzer tümör mevcuttur (2). Mikroinvaziv odakta tek tek
yada kümelenmi geni eozinofilik sitoplazmal (eozinofilik
metaplastik) hücreler mevcuttur (16). Mikroinvaziv fokus
mikropapiller, solid veya nadiren kribriform patternde olabilir.
Minimal stromal veya hücresel reaksiyon olabilir de olmayabilir de.
Hücreler sklkla stromal alanda lokalizedir fakat vakalarn %10’unda
vasküler invazyon görülür. Rapor edilmi 39 hastann %87’sinde
invaziv hücreler eozinofilik hücre tipindedir (2).
Mikroinvazyonlu seröz borderline tümörler mikroinvazyonsuz seröz
borderline tümörler gibi davranr. Bir seride 11 hastann uzun süreli
takipleri deerlendirildiinde 5 yllk sakalm %100 ve 10 yllk sakalm
%86’dr. Unilateral salpingoooforektomi genç kadnlarda fertilitenin
korunmas istendiinde yaygn kabul gören tedavidir (2).
15
Seröz Borderline Tümör Low malign potensiyelli bir over tümörüdür.
Benignlerden daha büyük seröz
tipte hücrelerin atipik epitelyal proliferasyonudur. Destrüktif
stromal invazyon yoktur (2). Tüm seröz tümörlerin yaklak %15’i
borderline tümördür (16).
Seröz borderline tümörlü hastalar seröz karsinomlu hastalardan
yaklak 10- 15 ya daha gençtir. Yaklak %30-50’si bilateraldir. Tümör
sklkla asemptomatiktir fakat nadiren abdominal ime yada kistik
tümörün torsiyonu veya ruptürü esnasnda ar olabilir. Seröz
borderline tümörlü genç kadnlarda yüksek oranda infertilite ile
ilikilidir (2).
Makroskopik olarak kistik, solid, papiller geliim veya bunlarn
kombinasyonu eklinde görülebilir. Karsinomlarn aksine seröz
borderline tümörlerde nekroz ve kanama alanlar yoktur. Kist sklkla
seröz sv, bazen de müsinöz sv içerir (2).
Seröz borderline tümörlerin evrelendirilmesinde karsinomlar için
olan TNM/FIGO sistemi kullanlr (2).
Seröz borderline tümörler kistadenomlardan papiller formda
epitelyal hiperplazi, mikropapiller yaplar oluturan hafiften orta
dereceye nükleer atipi içeren hücre kümelerinin tespiti ile ayrt
edilir. Seröz karsinomdan stromal invazyon olmamas ile ayrt edilir.
Prolifere hücreler uniform, küçük hücreler ile hiperkromatik
nüveli, eozinofilik sitoplazmal iri hücrelere deikenlik gösterir ve
mitotik aktivite düüktür. Psammom cisimler olabilir fakat seröz
karsinomlardaki kadar fazla deildir. Seröz borderline tümörler
tipik ve mikropapiller tip olarak ayrlr. Tipik olan form, seröz
borderline tümörlerin %90’n oluturur ve klasik dallanan papiller
yaplar ve papiller yaplarda epitel kümelenmeleri vardr.
Mikropapiller tip küçük bir ksmn oluturur (%5-10). Seröz borderline
tümörlerin %30’dan fazlas overin d yüzeyinde bulunur ve 2/3’ü
peritoneal implant oluturur (2).
Seröz Yüzey Borderline Tümörü Bu varyant overin d yüzeyini kaplayan
polipoid çknt eklinde olup seröz
borderline tümörün ince papiller yaplarndan oluur (2). Seröz
Borderline Adenofibrom ve Kistadenofibrom Fibroblastik stromal
komponent belirgindir (16). Bu varyantda adenofibromun
yada kistadenofibromun glandlar ve/veya kistlerini döeyen epitel
benign epitelin yerine seröz borderline tümör görünümündedir (2).
Stromadan zengin tümörlerde osseöz metaplazi görülebilir. Stroma
parsiyel olarak luteinize ve fonksiyone yapda olabilir (16 ).
Peritoneal implantn noninvaziv ve invaziv olarak iki farkl
prognostik tipi tanmlanmtr. Noninvaziv tip dezmoplastik ve
epitelyal tipler olarak tekrar bölünür. Hangi tipi olursa olsun
noninvaziv implantlar 10 yllk sakalma negatif etkili deildir.
nvaziv form kötü prognozla birliktedir. Örnein %50’den fazla
rekürrens mevcuttur ve 10 yllk sakalm yaklak %35 civarndadr. Bu
yüzden seröz borderline tümörlü hastalarda peritoneal implantn
morfolojisi asl prognostik faktördür. Omentum invaziv implantlarn
en sevdii alandr. nvaziv implantlar benign epitelyal inklüzyonlar
ve endosalpingiozis odandan ayrt edilmelidir. Benign epitelyal
inklüzyonlar küçük, genellikle yuvarlak glandlarda tek tabakal bask
veya alçak kolumnar hücrelerle döeli, atipi ve mitoz izlenmeyen
hücrelerle karakterizedir. Sklkla fibröz stroma mevcuttur. Küçük
yuvarlak glandlar
16
endosalpingiozisde de karakteristiktir fakat tipik tubal epitelle
döeli (silial, sekretuar veya intercalated hücreler) papiller
yaplar olabilir (2).
Pelvik ve paraaortik lenf nodlar seröz borderline tümörlerin yaklak
%20’sinde tutulmutur. Bu bulgu klinik olarak önemsiz görülür
(2).
P53 mutasyonu tipik ve mikropapiller seröz borderline tümörlerde
sklkla yoktur. Fakat invaziv seröz karsinomlu hastalarn %88’inde
mevcuttur. naktif X kromozomunun uzun kolunda heterozigosite kayb
seröz borderline tümörlerde karakteristiktir ve nadiren
karsinomlarda da bulunur (2).
Prognoz: Klinik kriterler: Evre I seröz borderline tümörlerde
ilerleme olmaz ve 5 yllk sakalm %99’dur. Evre III seröz borderline
tümörlerde (örnein abdominal kavitede ve peritonda implantlar
varsa) 5 yllk sakalm %55-75 arasndadr (2).
Histopatolojik kriterler: Mikropapiller seröz borderline tümörler
yüksek oranda rekürrensle birliktedir (16). leri evre lezyonlarda
rekürrens riski artmtr. Geni seri vakalarn baz alan birkaç raporda
ayn evredeki tipik seröz borderline tümör ve mikropapiller tipte
seröz borderline tümör hastalar arasnda sakalmda fark olmad
gösterilmitir (2).
Seröz borderline tümörlerin yaklak %95’i diploid DNA histogram
gösterir. Anöploid seröz borderline tümörlerde yüksek rekürrens
oran vardr ve hastala bal ölüm sktr. Peritoneal implantlar için DNA
sitofotometrinin prognostik önemi vardr. Çünkü anöploid implantlar
kötü prognozla birliktedir (2).
Benign Seröz Tümörler Overin benign seröz tümörleri overin tüm
epitelyal neoplazilerinin yaklak
%16’snda tanmlanmtr. Benign seröz tümörlerin çou 4-6. dekatlarda
ortaya çkar. Buna karn 8-20 ya arasnda da görülebilir (2).
Benign seröz tümörler overin özellikle korteksinde ortaya çkar veya
yüzeyinde ortaya çkar (%8). Özellikle yal kadnlarda sklkla
bilateraldir (2).
En yaygn semptomlar ar, vajinal kanama ve abdominal imedir. Fakat
genellikle asemptomatiktir ve dier jinekolojik hastalklarn USG ile
aratrlmas srasnda tesadüfen bulunur (2).
Makroskopik olarak benign seröz tümörler sklkla 1-10 cm çapndadr
fakat bazen 30 cm veya daha fazla çapta olabilir. Tipik olarak
uniloküler veya multiloküler kistik lezyonlarn d yüzeyi düzgündür
ve iç yüzünde küçük papiller çkntlar olabilir. Kistin içerii sulu
ve çok nadiren bulank veya kanldr. Adenofibromlar solid, kesit yüzü
süngerimsi olup renksiz sv içerir. Kistik adenofibromlar solid ve
kistik alanlar içerir. Yüzey papillomlar overin yüzeyinde deien
boyutlarda siilimsi çkntlar olarak görülür (2).
Mikroskopik olarak benign seröz tümörler tipik olarak silial tuba
epiteline, daha az sklkla silial olmayan sekretuar hücrelere
benzeyen epitelle döelidir (2).
Benign seröz tümörler over yüzey epiteli proliferasyonu sonucu
oluur (2). MÜSNÖZ TÜMÖRLER
Tamam veya bir ksm intrasitoplazmik müsin içeren epitelyal
hücrelerden oluan over tümörleridir. Endoservikal, gastrik pilorus
veya intestinal tipte epitele benzeyebilirler. Baz tümörlerde
nonmüsinözlerin aksine epitelde dank goblet hücreleri mevcuttur
(2). %10-20 vaka bilateraldir. Bilateral tümörler klonal
17
yapdadr (16). Tüm over tümörlerinin %25’ini oluturur. Tüm over
kanserlerinin yaklak %10’unu oluturur (12).
Müsinöz Adenokarsinom Overin malign epitelyal tümörüdür. ntestinal
veya endoservikal epitele
benzeyen iyi differansiye alanlar vardr. Overin müsinöz
adenokarsinomlar borderline tümörlerden overde stromal invazyonun
tespit edilmesi ile ayrlrlar (2).
Makroskopik olarak müsinöz karsinomlar genellikle büyük,
unilateral, düzgün yüzeyli, multiloküler veya uniloküler kistik
kitlelerdir ve sulu veya mukoid materyal içerir. Yaklak %5’i
bilateraldir. Hemorajik, nekrotik, solid veya papiller alanlar sktr
ve baz tümörler baskn olarak solid görünümdedir. Makroskopik olarak
tüm üpheli alanlarn örneklenmesi önerilir (2).
Mikroskopik olarak stromada belirgin infiltrasyon yoktur. Kompleks
papiller yaplar veya srt srta vermi glandlar döeyen malign
görünümlü hücreler olduunda stromada küçük veya fark edilmeyen
invazyon olduu farz edilir. nvazyonun açkça nitelendirilmesi için
en az 10 mm²’lik alanda ve her bir dorusal ölçünün en az 3 mm olmas
gerekir. Alternatif olarak invazyon infiltratif glandlar, tubuller,
kord ve hücre nestleri eklinde olabilir. Stroma over stromasna
benzeyebilir veya dezmoplastik olabilir. Vakalarn çounda benign
veya borderline görünümlü alanlar mevcuttur (2). Müsinöz
adenokarsinomlarn grade'lemesinde GOG (Gynecologic Oncology Group)
kriterleri uygulanr : Grade 1 veya iyi differansiye karsinomlarda
iki veya daha fazla hücre tabakasndan oluan epitelyal
stratifikasyon, belirgin sitolojik atipi veya stromal invazyon ile
birlikte dezmoplastik stromal yant vardr. Solid pattern %5’den
azdr.Stromal invazyon vardr veya yoktur. Grade 2 veya orta derecede
differansiye karsinomlarda daha kompleks ve küçük glandlar
mevcuttur. Stratifikasyon artmtr ve solid alanlar %5- 50 arasnda
görülür. Grade 3 veya az differansiye karsinomlar solid tümörün
büyük tabakalarndan oluur. Glandlar izlenmez. Sitolojik atipi
belirgindir, multinükleer tümör dev hücreleri sklkla vardr
(20).
Müsinöz over karsinomlarnn en önemli ayrc tans metastatik müsinöz
karsinomlardr ve klinik olarak primer over tümörü olarak
sunulabilir. Orjini genellikle kaln barsak, appendiks, pankreas,
safra yolu, mide veya servikstir. Primer müsinöz karsinomlarn yaygn
ekli ekspansil invazyon patterni ve kompleks papiller patterndir.
Metastatik müsinöz karsinomlarn yaygn ekli bilateralite,
mikroskopik olarak multinodüler geliim patterni, histolojik olarak
yüzey implantlar ve vasküler invazyondur (2).
Kodon 12/13 KRAS mutasyonlar sklkla artmtr. KRAS mutasyonal
aktivasyonu müsinöz ovarian tümörigenezin erken kantdr. Müsinöz
borderline tümörlerde KRAS mutasyonu müsinöz kistadenomlardan daha
sktr fakat müsinöz karsinomlardan daha azdr (2).
Prognoz: Klinik kriterler: Evre I müsinöz karsinomlar çok iyi
prognozludur. Bununla birlikte ekstraovarian yaylmda prognoz çok
kötüdür (2).
Histopatolojik kriterler: Müsinöz karsinomlarda grade’in cerrahi
evreden bamsz olarak tedaviye cevabn yada davrann göstergesi olmad
gösterilmitir. nfiltratif stromal invazyon varl biyolojik olarak
expansil invazyondan daha agresiftir. 10 mm²’den daha küçük, tek
invaziv odak varsa mikroinvaziv olarak deerlendirilir ve bu
vakalarda sonuç iyidir (2).
18
görülenden daha büyük müsinöz tipte hücrelerin epitelyal
proliferasyonunu gösterir, fakat kantlanm stromal invazyon yoktur.
Epitelyal komponent intestinal tipe benzer, hemen hemen daima
goblet hücreleri içerir. Genellikle nöroendokrin hücreler ve
nadiren Paneth hücreleri içerir. Müsinöz borderline tümörlerin %85-
90’n oluturur (2).
Makroskopik olarak yaklak %5’i bilateraldir ve genellikle büyük,
multiloküler yada uniloküler kistik kitlenin içeriinde sulu veya
yapkan mukoid materyal bulunur. Kist duvarnda kadifemsi siil
benzeri çknt olabilir. Kanamal, nekrotik, solid veya papiller
alanlar bazen bulunur (2).
Mikroskopik olarak müsinöz kistadenoma benzeyen alanlar sktr.
Borderline alanlarda kisti döeyen hücrelerde sralanma art
(genellikle 3 tabakadan fazla deildir) ve minimal stromal destek
içeren ip eklinde intrakistik papiller yaplar vardr. Nükleus
kistadenomlardan hafifçe büyüktür ve mitoz artmtr. Goblet hücreleri
ve bazen Paneth hücreleri bulunur. Görüntü batan baa hiperplastik
veya adenomatöz kolonik polipe benzer. Bazen yada daha sk olarak
intestinal tipte borderline tümörlerin kist duvarn döeyen epitelyal
hücreler sitolojik olarak malign görünümlü olabilirler ve solid,
papiller veya kribriform patternde 4 veya daha fazla tabaka halinde
sralanma art olabilir. Bu durum intraepitelyal karsinom içeren
borderline tümör olarak tanmlanr (2).
Prognoz: Evre I tümörler overde snrldr ve prognoz çok iyidir,
nadiren rekürrens bildirilmitir. ntestinal tipte müsinöz borderline
tümörlerin çouna yakn psödomiksoma peritonei ile ilikilidir. leri
evre vakalarda metastazlar psödomiksoma peritoneiden ziyade sklkla
invaziv pelvik veya abdominal implantlar eklindedir. Bu vakalarda
prognoz metastatik over müsinöz karsinomlarna benzer (2).
Müsinöz Borderline Tümör,Endoservikal Benzeri Düük malign
potansiyelli over tümörleri benign karlnda görülenden
daha büyük müsinöz tipte hücrelerin epitelyal proliferasyonunu
gösterir. Fakat destrüktif stromal invazyon yoktur. Müsinöz
epitelyal hücreler endoservikal epitele benzer. Müsinöz borderline
tümörlerin %10-15’idir (2).
Makroskopik olarak genellikle multiloküler veya uniloküler kistik
kitlenin içerii sulu veya yapkan mukoid materyaldir. Kanamal,
nekrotik, solid yada papiller alanlar olabilir. ntestinal tipten
küçüktürler. Vakalarn yaklak %40’ bilateraldir. Abdominal veya
pelvik implantlarla birlikte olabilir (2).
Mikroskopik olarak intestinal tipten fark intrakistik büyüyen seröz
borderline tümöre benzeyen geni, ikin papiller yaplar içermesidir.
Papiller yapy döeyen epitelyal hücreler kolumnar müsinöz
hücrelerdir ve eozinofilik sitoplazmal, yuvarlak hücrelerdir. Hücre
kümelerinde belirgin sralanma art sklkla tespit edilir. Nükleus
sadece hafifçe atipiktir. Karakteristik olarak bir hayli akut
inflamatuar hücreler papillalarda veya serbest ekstrasellüler
yüzeyde bulunur (2).
Prognoz: Abdominal veya pelvik implantlarla birlikte olabilir fakat
klinik olarak yava seyirlidir (2).
19
Hemen hemen daima goblet hücreleri içerir, genellikle nöroendokrin
hücreler ve Paneth hücreleri içerir (2).
Makroskopik olarak müsinöz kistadenomlar genellikle büyük,
unilateral, multiloküler veya uniloküler kistik kitlelerdir.
çeriinde sulu veya koyu mukoid materyal bulunur. Kistadenofibromlar
ve adenofibromlar ksmen yada tamama yakn solid olup küçük
kistlerdir (2).
Mikroskopik olarak benign müsinöz tümörler kistadenomlar,
kistadenofibromlar ve adenofibromlar içerir. Müsinöz kolumnar
epitelle döeli gland ve kistlerden oluur. Hücresel sralanma art
minimaldir ve nükleus bazalde lokalizedir. Atipi yoktur veya çok
hafiftir. Kistadenomlarda müsin ekstravazasyonu olabilir, stromal
reaksiyon olur veya olmaz. %3-5 vakada ayn tarafta dermoid kist
bulunur. Sk olmayarak müsinöz adenofibromlarda fibromatöz stroma
baskndr (2).
OVER KANSERLERNDE PROGNOSTK FAKTÖRLER Özellikle tümör FIGO evresi,
cerrahi rezeksiyon sonras rezidüel tümör
volümü, differansiasyon derecesi (histolojik grade) ve tan anndaki
yan prognostik faktör kriterlerini tamamladklar kantlanmtr
(21,22).
20
OVER TÜMÖRLERNN TNM VE FIGO KLASFKASYONU* T-Primer Tümör TNM /
FIGO
TX Primer tümör deerlendirilememitir.
T1 I Tümör overlere snrldr.
T1a IA Tümör bir overe snrl, kapsül intakt, over yüzeyinde tümör
yok, asit ya da batn ykama svsnda malign hücre yok.
T1b IB Tümör her iki overe snrl, kapsül intakt, over yüzeyinde
tümör yok, asit ya da batn ykama svsnda malign hücre yok.
T1c IC Tümör bir ya da her iki overe snrldr. Kapsül ruptürü, over
yüzeyinde tümör varl, asit ya da batn ykama svsnda malign hücre
varlndan herhangi birinin varl.
T2 II Tümör bir ya da her iki overdedir. Pelvik yaylm
mevcuttur
T2a IIA Uterus ve/veya tubada tümör yaylm ve/veya tümör implant.
Asit svsnda ya da batn ykama svsnda malign hücre yok.
T2b IIB Dier pelvik dokulara yaylm, asit veya batn ykama svsnda
malign hücre yok.
T2c IIC Pelvik yaylm (2a veya 2b) ve asit veya batn ykama svsnda
malign hücre varl.
T3 ve/veya N1
III Tümör bir yada her iki overdedir ve pelvis dnda intraperitoneal
metastazlar mevcuttur ve/veya bölgesel lenf nodlar tutulmutur.
Karacier kapsül metastaz T3/stage III olarak kabul edilir.
T3a IIIA Mikroskopik olarak periton metastaznn varl.
T3b IIIB Makroskopik olarak 2 cm'den küçük periton metastaznn
varl.
T3c ve/veya N1
IIIC Makroskopik olarak 2 cm'den büyük periton metastaznn varl
ve/veya bölgesel lenf nodu metastaz.
M1 IV Uzak metastaz mevcuttur (peritoneal metastaz kabul edilmez),
Karacier parenkim metastaz M1/Evre IV, pozitif plevral effüzyon
MI/Evre IV kabul edilir .
21
N-Bölgesel lenf Nodlar NX Bölgesel lenf nodlar
deerlendirilememekte. N0 Bölgesel lenf nodu metastaz yok. N1
Bölgesel lenf nodu metastaz mevcut . M-Uzak metastaz MX Uzak
metastaz deerlendirilememekte. M0 Uzak metastaz yok. M1 Uzak
metastaz mevcut .
EVRE GRUPLARI Evre IA T1a N0 M0 Evre IB T1b N0 M0 Evre IC T1a N0 M0
Evre IIA T2a N0 M0 Evre IIB T2b N0 M0 Evre IIC T2c N0 M0 Evre IIIA
T3a N0 M0 Evre IIIB T3b N0 M0 Evre IIIC T3c N0 M0 Herhangi bir T N1
M0 Evre IV Herhangi bir T Herhangi bir N M1 * : TNM/FIGO Evreleme
Sistemi-2002 (2).
22
P 53 P53 geni 17. kromozomun ksa kolunda (17p) lokalizedir.
nsan
kanserlerinde en sk görülen genetik anormalliktir (23,1). 393
aminoasit içeren, 53 kDa arlnda bir tümör süpresör gendir.
mmünohistokimyasal olarak saptanabilmektedir (24). p53 tümör
süpresör proteinin transkripsiyonel aktivitesi hücre büyümesi,
apopitozis ve tümör ilerlemesinin düzenlenmesinde çok önemlidir.
p53 tümör süpresör proteinin mutasyonu kanser orjininde önemli rol
oynar (25). yonize radyasyonun neden olduu DNA hasarna cevap olarak
hücre siklüsü ilerlemesi ve apopitozisi kontrol eden yolu
düzenleyen tümör süpresör gen p53 aktive olur (26). Wild tip p53
çok ksa yarlanma ömrüne sahiptir ve hücre proliferasyonu ve
transformasyonunda inhibitör etkilidir. Bu genin mutasyonu sonucu
mutant p53 proteini oluur. Wild tip p53'e göre oldukça uzun
yarlanma ömrüne sahiptir ve süpresör fonksiyonu yoktur. Mutasyone
p53 proteini tümör hücrelerinde intranükleer yerlemitir ve
immünohistokimyasal olarak tespit edilir. Benign tümörlerde ve
borderline tümörlerde genellikle p53 negatiftir (27).
P53 gen aktivasyonunun homozigot kayb her tip kanserde görülür. P53
proteininin major fonksiyonel aktivitesi hücre siklusunu durdurmak
ve DNA hasarna cevap olarak apopitozisi balatmaktr. Fizyolojik
durumda yarlanma ömrü ksadr (yaklak 20 dakika) (23). Normal over
dokusunda P53 protein saptanmtr. Gastrointestinal sistem
karsinomlar, AC karsinomlar, melanom, over karsinomlar, meme
karsinomlarnn büyük ksmnda ve premalign lezyonlarn bazlarnda P53
immünreaksiyonu saptanabilir. Over karsinomlarnda P53 mutant
protein prognostik belirleyici olarak deerli bulunmutur (28).
Kanser hücrelerinde wild tip p53 fonksiyonunun kayb tümör
büyümesinin daha agresif olmasna ve standart tedaviye cevabn
yetersizliine neden olabilir. p53'ün 4000'den fazla mutasyonu
tanmlanmtr (29). Borderline epitelyal over tümörlerinin %89.5’inde
P53 immünreaktivitesi saptanmamtr (30). P53 immünreaktivitesi kötü
prognoz göstergesidir (29,31). Bir çalmada P53 immünreaktivitesi
papiller seröz karsinomlarda %62, borderline seröz tümörlerde ise
%6 orannda bulunmutur (32). P53 mutasyonu invaziv seröz karsinomlu
hastalarn yaklak %50-60’nda mevcuttur ve heterozigot kayp (LOH)
yaygndr. P53 mutasyonu ve P53 bölgesinde heterozigot kayp (LOH)
adenom ve atipik proliferatif (borderline) seröz tümörlerde sk
deildir (1). Seröz ve müsinöz tipte atipik prolifere tümörlerde
sadece çok nadir P53 mutasyonu mevcuttur. P53 proteini güçlü
immünojeniktir (1).
p53 geni insan kanserlerinde tespit edilen en sk mutasyone gendir.
p53 proteini hücre siklusunun kontrolü ile ilikilidir. Birkaç
raporda wild tip p53 ekspresyonunun transforme hücre klonunda hücre
büyümesini inhibe edebildii gösterilmitir. Özellikle G1 fazn bloke
ettii. Wild tip gen büyüme süpresör gen olarak fonksiyonu
tanmlanmtr ve birçok kanser hücre klonunda wild tip p53'ün büyümeyi
durdurduu tanmlanmtr (33).
COX 2 COX-2 enzimi ile insan kanserleri arasndaki iliki 1994'de
kolorektal
karsinomlarda COX-2 mRNA düzeylerinin belirgin artt tespit
edildiinde rapor edilmitir (34). Cylooxygenase (COX) araidonik
asitden prostoglandin sentezinde hz snrlayc enzimdir (4,35). Ve
birçok tümörde sakalm, invazyon, metastaz, proliferasyon
indüksiyonu ile tümör geliimine karr. Sonuçlanm raporlarda over
kanserlerinde COX-2 ekspresyonu artmtr (35). COX-2
ekspresyonunun
23
COX-2 spesifik NSAD'larn kolon tümör formasyonu ve progresyonunun
skln azaltmada etkili ilaçlar olduu gösterilmitir (39). Selektif
COX-2 inhibitörleri familyal adenomatöz polipozis hastalarnn
kolorektal poliplerinin saysn azaltmtr ve hayvan deneylerinde tümör
metastaz ve büyümesini azaltmtr (40). Celecoxib insan meme kanser
hücrelerinde hücre büyümesi ve proliferasyonunu güçlü olarak
basklamtr. Antitümör etkisinin mekanizmas COX-2 ekspresyonu
üzerinden etkilidir. Celecoxibin tümör dokusundaki vaskülariteyi
dramatik olarak azaltt görülmütür (41).
CD34 110 kDa molekül arlnda bir glikoprotein olan CD34'ün
fonksiyonu
bilinmiyor. Hematopoetik kök hücre, endotel, Cajal'n interstisyel
hücreleri ve dermisde dentritik hücrelerde eksprese olur. Kan
damarlar, sinir klflar çevresinde eksprese olur (42). Normal
dokuda, benign ve malign proliferasyonlarda vasküler endotelyal
hücrelerde sitoplazmik membran/ sitoplazmada reaksiyon gösteren bir
antikordur (43). CD34 endotelyal progenitörlerde ve hematopoetik
öncüllerde pozitiftir (44).
Tümörün anjiogenezisinin derecesine deer biçmek mikrodamar younluu
(MDY) ile olur. Multivariete analizlerinde meme kanserlerinde
sakalm yönünden en kesin prognostik belirleyici olduu tespit
edilmitir. Birçok çalmada prognoz üzerinde tümör anjiogenezinin
etkisinin belirlenmesi ve MDY'nun ölçümünde yüksek damar younluu
(YDY) bölgesi kullanlr. Over kanserlerinde MDY ve VEGF
ekspresyonunun derecesi kötü prognozla direkt ilikilidir
(45).
24
ANJOGENEZ Primer vasküler pleksus olutuktan sonra orijinal
damarlarn
tomurcuklanmas ile yeni damarlarn geliimi anjiogenez olarak
adlandrlr (46). Anjiogenezis önceden varolan damarlardan
filizlenerek yeni kan damar gelimesi sürecidir. Erikinlerde
endotelyal kök hücre tanmlanmtr. Normal ve tümör neoanjiogenezi
gibi patolojik durumlarda yeni kan damar formasyonuna itirak ettii
gösterilmitir. Endotelyal kök/progenitör hücrelerin kayna kemik
iliidir (47). Bir çalmada endotelyal hücre kültürü sonras büyüyen
endotelyal hücreler tipik kaldrm ta morfolojisindedir. Hücreler vWF
ve endotelyal markerler, örnein; PIH12, CD36, trombomodulin, flk-1,
VE-cadherin, PECAM-1, CD34 ve integrin α pozitifdir (48).
Anjiogenez kanser geliimi sürecinde kritik admdr. Tümör
neovaskülarizasyonu ile invazyon ve metastaz riski arasnda güçlü
balant olduu gösterilmitir. Anjiogenez genellikle düük oksijen
konsantrasyonuna cevap olarak görülür (3). 1971'de Folkman tümör
büyümesinin anjiogeneze baml olduunu öne sürmütür (49,50). Tümörler
1-2 mm’lik bir çapa ulaana kadar tüm ihtiyaçlarn diffüzyonla
salarlar ancak daha fazla büyümeleri anjiogenezle salanan yeterli
kan akmna baldr (51). Tümör kanlanmazsa büyüyemez çünkü hipoksinin
indükledii hücre ölümü olur (23). Tümörün beslenmesinde gerekli
olduu için tümör, konakçnn kan damarlarnn büyümesini stimüle eder
(23).
VEGF overde normal ve anormal anjiogenezin düzenlenmesinde en
önemli rolü oynar. Anjiogenezin balamas en az 3 süreçten oluur.
1-Önceden varolan damarlarn bazal membrannda incelme 2-Endotelyal
hücrelerin varolan damarlardan anjiogenik uyarya doru göçü
3-Endotelyal hücrelerin proliferasyonu (52). Anjiogenez sadece
tümörün büyümesi deil ayn zamanda metastaz için de gereklidir (53).
Anjiogenez tümörün metastaz sürecinin bir bölümünde ie karmaktadr.
Tümörün yeni vasküler yapsndaki prolifere olan kapillerler zayftr
ve bazal membran bütünlüü yoktur. Bu da tümör hücrelerinin dolama
geçiini salar (53). Over karsinomlarnda anjiogenez evre, grade ve
sakalm ile ilikili bulunmutur (1). Artm peritümöral damar
younluunun kötü prognoz göstergesi olduuna inanlr (16). Over
kanserlerinde tümör yaylm ve büyümesinde anjiogenez major rol oynar
(54). Solid tümörler hipoksiye bal oluan anjiogenez olmadan 1-3
mm³'ün ötesine büyüyemezler. Tümör mikrovaskülaritesi immatür ekil
gösterir. Perisit tabakasnn tümüyle yokluu veya kesintili olmas
görülür (55). nsan overlerinde anjiogenezin kontrolü VEGF aracl
iledir. Balca büyük preovulatuar follüküllerden eksprese edilir.
Bir de d korteksden. VEGF hipoglisemi ve hipoksi ile indüklenir.
Karakteristik olarak solid tümörlerde ar beslenme eksiklii durumu
VEGF indüksiyonuna yardm eder (56).
25
MATERYAL VE METOD MATERYAL
Ariv kaytlar incelenerek 1996-2005 tarihleri arasnda Salk Bakanl
Taksim Eitim ve Aratrma Hastanesi Patoloji Klinii’nde tan alm
toplam 50 adet primer seröz ve müsinöz over tümörü vakas tespit
edildi. Vakalarn H&E ile boyal preparatlar ve parafin bloklar
çkarld. H&E ile boyal preparatlar tekrar deerlendirildi ve
çalma kapsamna alnacak parafin bloklar belirlendi. 17 adet seröz
adenokarsinom, 3 adet müsinöz kistadenokarsinom, 6 adet borderline
seröz tümör, 4 adet borderline müsinöz tümör, 10 adet benign seröz
kistadenom ve 10 adet benign müsinöz kistadenom vakas çalma
kapsamna alnd.
Ariv kaytlarndan vakalarn dosyalarna ulald, evre, klinik bulgular
ve sakalm açsndan deerlendirildi. Sakalm yönünden 33 hastann son
durum bilgilerine ulalabildi.
METOD MMÜNOHSTOKMYA
• Seçilen parafin bloklardan elde edilen 5 µm’lik kesitler önceden
poly-L-Lysin ile kaplanm lamlara alnd. Kesitler bir gece 56 Cº’lk
sda etüvde bekletildi. • Deparafinizasyon ilemi için etüvden alnan
kesitler 30 dakika süresince 5 ayr ale ksilolden geçirildi. • Daha
sonra derecesi azalan alkollerden 20 dakikada geçirilen kesitler
distile suyla ykand. • Antijen retrieval amacyla plastik taycya
alnan kesitler, kesit yüzeyini örtecek ekilde pH 6 sitrat buffer
solüsyonu içine yerletirildi. 3 kez 5’er dakikalk sürelerle toplam
15 dakika mikrodalga frnda okland. • Oda scaklnda 20 dakika
bekledikten sonra kesitler distile suyla ykand. Dokularn etraf
hidrofobik kalem ile çizildi ve kesitler PBS (phosphate buffered
saline) ile ykand. • Dokudaki endojen peroksidaz aktivitesini
önlemek için kesitler üzerine %3’lük hidrojen peroksit çözeltisi
damlatp 20 dakika beklendi. • Kesitler tekrar PBS ile ykanp
nonspesifik balanmalar önlemeye yönelik 10 dakika blokaj (Ultra V
Block, Lab Vision Corp., USA, REF: TA-125-UB) uyguland ve sonrasnda
distile suyla ykand. • Ardndan 4 ayr PBS banyosunda hzl bir ekilde
ykanan kesitler p53 Ab-5 Mouse monoclonal antibody (Lab Vision
Corp.-Neo Markers, Fremont CA, USA, Cat No:MS-186-R7, Clone DO-7,
1:100 dilüsyon orannda 60 dakika), COX-2 Rabbit monoclonal antibody
(Lab Vision Corp, Fremont CA, USA, Cat No:RM- 9121-R7, Clone SP21,
1:100 dilüsyon orannda 30 dakika), CD34 Ab-1 Mouse monoclonal
antibody (Lab Vision Corp.-Neo Markers, Fremont CA, USA, Cat
No:MS-363-R7, Clone QBEnd/10 30 dakika) ile inkübe edildi. • Tekrar
4 ayr PBS banyosunda 10 dakika ykand ve üzerine sekonder antikorlar
Biotinylated Goat Anti-Polyvalent (Lab Vision Corp., USA,
REF:TP-125-BN) uyguland ve 25 dakika bekletildi. • Kesitler tekrar
4 ayr PBS banyosunda ykand ve kesitlerin üzerine immünreaksiyonu
gözlemlemek için iaret (label) olarak Large Volume Streptovidin
Peroksidaz (Lab Vision Corp., USA REF:TS-125-HR) damlatlarak 25
dakika beklendi. • PBS ile ykanan kesitlerin üzerine
immünreaksiyonu gözlemlemek için AEC kromojen sistemi (Lab Vision
Corp. Large Volume AEC substrate system, USA,
26
REF:TA-125-HAS) kullanld. 20 µl AEC kromojen, 1 ml AEC substrat
kartrldkdan sonra kesitlere 15 dakika süreyle uyguland. • Daha
sonra kesitler distile su ile ykanp zt boya olarak 3 dakika
hematoksilen ile boyand. • Kapama maddesi damlatlarak kesitler
kapatld.
Pozitif kontrol olarak P53 ve COX-2 için rektal adenokarsinoma ait
parafin blok CD34 için lobüler kapiller hemanjioma ait parafin blok
kullanld.
mmünreaktivitenin Deerlendirilmesi P53'ün deerlendirilmesinde
herhangi bir düzeydeki nükleer boyanma
immünreaktif olarak deerlendirildi ve epitelyal komponentte
immünreaktivitenin en youn olduu alanlar x40 ve x100 objektifler
kullanlarak belirlendi. Saymn yaplaca alanlar seçilirken en youn
boyanmann olduu alanlar seçildi. Daha sonra x400 objektif
kullanlarak bir büyük büyütme alanndaki tüm neoplastik hücreler ve
immünreaktivite gösteren neoplastik hücreler saylarak toplam 100
tümör hücresindeki pozitif reaksiyon veren hücreler saptand ve 100
hücrede pozitif boyanm hücre says olarak hesapland. p53 ≥%25 ise
pozitif kabul edildi (4).
COX-2'nin deerlendirilmesinde saym ileminde herhangi bir düzeydeki
sitoplazmik ve/veya membranöz boyanma immünreaktif olarak
deerlendirildi. Hesaplamada 2 farkl yöntem kullanld; Öncelikle
epitelyal komponentte immünreaktivitenin en youn olduu alanlar x40
ve x100 objektifler kullanlarak belirlendi. Saymn yaplaca alanlar
seçilirken en youn boyanmann olduu alanlar seçildi. Daha sonra x400
objektif kullanlarak bir büyük büyütme alanndaki tüm neoplastik
hücreler ve immünreaktivite gösteren neoplastik hücreler saylarak
toplam 100 tümör hücresindeki pozitif reaksiyon veren hücreler
saptand ve 100 hücrede pozitif boyanm hücre says olarak hesapland.
COX-2 ≥%30 ise pozitif kabul edildi (4). Dier yöntemde ise tümör
blou alannda immünreaktivite gözlenen alann oran belirlendi. COX-2
>%10 ise pozitif kabul edildi (58,64).
Mikrodamar younluunun (MDY) belirlenmesinde CD34 ile boyal
kesitlerin ilk deerlendirilmesi x40 ve x100 büyütme ile yapld ve bu
büyütme altnda en youn damarlanma gösteren 3 alan seçildi.
Kahverengi boyanma gösteren tek endotel hücre veya hücre kümesi ve
mikrodamarlar sayld. Dallanma gösteren yaplar tek damar olarak
sayld. Saylacak mikrodamar yaplarn belirlerken lümen veya lümen
içinde eritrosit varl art aranmad. x200 büyütme altnda 3 alanda
saym ilem yapld ve bu 3 alann ortalamas alnd. MDY ≥60 ise yüksek,
<60 ise düük MDY olarak gruplandrld (50,67). ncelemede Olympus
BX50 k mikroskopu kullanld. x200 büyütme alan 0.607 mm²'dir.
statistiksel Deerlendirmeler statistiksel deerlendirme SPSS 11.5
program kullanlarak yapld. Niteliksel
verilerin karlatrlmasnda Ki-kare testi kullanld. Ortalama deerlerin
hesaplanmasnda Oneway testi ve T testi kullanld. Ortalama deerlerin
gruplar aras karlatrlmasnda Anova testi kullanld. Parametrelerin
gruplar aras karlatrlmasnda Post Hoc testi ve bamsz örneklem testi
kullanld. Parametrelerin birbirleriyle ilikisini deerlendirmede
Nonparametrik korelasyon testi ve bivariate korelasyon testi
kullanld. Sakalm için Kaplan Meier analizi kullanld. Sonuçlar
%95'lik güvenlik aralnda, anlamllk p<0,05 düzeyinde
deerlendirildi.
27
BULGULAR 1996-2005 yllar arasnda Taksim Eitim ve Aratrma Hastanesi
Patoloji
Bölümü'ne gelen 17 adet seröz karsinom, 6 adet seröz borderline
tümör, 10 adet seröz kistadenom, 3 adet müsinöz karsinom, 4 adet
müsinöz borderline tümör ve 10 adet müsinöz kistadenom olgusuna ait
bloklar incelemeye alnmtr. Seçilen her bloa COX-2, p53 ve CD34
immünhistokimya boyalar uygulanmtr.
Toplam 50 adet yüzey epiteli kaynakl over tümörü olgusundan
35'inde
(%70) COX-2 pozitif boyanma görüldü. 19'unda (%38) p53 pozitif
boyand. 25 (%50) olguda MDY 60 ve üzerindeydi. Ortalama COX-2%Alan
%38 bulundu. Ortalama COX-2%Hücre %48 izlendi. Ortalama p53 %25 ve
ortalama MDY 61 olarak bulundu. Tan annda en genç hasta 14, en yal
hasta 78 yanda olup ortalama ya 49.5'dir. Tümör çap en az 1 cm, en
çok 44 cm olup ortalama tümör çap 11.7 cm'dir. COX-2 pozitif 35
vakann 10'unda (%29) p53 pozitif olup 18'inde (%51) MDY ≥60'dr. p53
pozitif 19 vakann 10'unda (%53) COX-2 pozitif olup 11'inde (%58)
MDY ≥60'dr. MDY ≥60 olan 25 vakann 18'inde (%72) COX-2 pozitif olup
11'inde (%44) p53 pozitifdir.
17 adet seröz karsinom olgusundan 8'inde (%47) COX-2 pozitif
boyanma
görüldü. 14'ünde (%82) p53 pozitif boyand. 13 (%76) olguda MDY 60
ve üzerindeydi. Ortalama COX-2%Alan seröz kanserlerde %25 bulundu.
Ortalama COX-2%Hücre %35 izlendi. Ortalama p53 %62 ve ortalama MDY
69 olarak bulundu. Tan annda en genç hasta 42, en yal hasta 72
yanda olup ortalama ya 57'dir. Tümör çap en az 3.5 cm, en çok 18 cm
olup ortalama tümör çap 10 cm'dir.
Vaka Says COX-2 (+) p53 (+) MDY ≥ 60 Erken evre (FIGO I-II) 6
4(%67) 6(%100) 5(%83) ieri evre (FIGO III-IV) 11 4(%36) 8(%73)
8(%73) >55 ya 9 5(%56) 8(%89) 7(%78) >10 cm tm çap 7 4(%57)
7(%100) 6(%86) Bilateral 13 6(%46) 11(%85) 10(%77) Yaayan(bilinen)
3 1(%33) 3(%100) 3(%100) Exitus(bilinen) 2 0(%0) 1(%50) 1(%50)
Histolojik Grade-1 2 1(%50) 1(%50) 1(%50) Histolojik Grade-2 12
5(%42) 11(%92) 9(%75) Histolojik Grade-3 3 2(%67) 1(%33) 3(%100) LN
met. 3 3(%100) 2(%67) 3(%100) Omentum met. 11 3(%27) 7(%64) 8(%73)
Batn svsnda malign hücre 10 3(%30) 7(%70) 7(%70)
Tablo 1:Seröz karsinom vakalarnda boyanma ve klinikopatolojik
parametrelerle ilikisi. Ksaltmalar:LN:Lenf nodu,
Met:Metastaz.
28
6 adet seröz borderline tümör olgusundan 5'inde (%83) COX-2 pozitif
boyanma görüldü. 1'inde (%17) p53 pozitif boyand. 1 (%17) olguda
MDY 60 ve üzerindeydi. Ortalama COX-2%Alan seröz borderline
tümörlerde %37 bulundu. Ortalama COX-2%Hücre %47 izlendi. Ortalama
p53 %6 ve ortalama MDY 43 olarak bulundu. Tan annda en genç hasta
23, en yal hasta 58 yanda olup ortalama ya 43'dür. 1 vakada (%17)
mikroinvazyon mevcuttur. Tümör çap en az 3 cm, en çok 34 cm olup
ortalama tümör çap 18 cm'dir.
Vaka Says COX-2 (+) p53 (+) MDY ≥60 Erken evre 6 5(%83) 1(%17)
1(%17) >55 ya 2 2(%100) 0(%0) 1(%50) >10 cm 4 3(%75) 0(%0)
1(%25) Bilateral 1 1(%100) 0(%0) 1(%100) Yaayan 5 4(%80) 1(%20)
1(%20) Omentumda implant 1 1(%100) 0(%0) 1(%100) Batn svsnda
epitelyal hücre 3 2(%67) 0(%0) 1(%33)
Tablo 2:Seröz borderline tümörlerde boyanma ve klinikopatolojik
parametrelerle ilikisi.
Rastlantsal olarak seçilen 10 adet seröz kistadenom olgusundan
5'inde (%50) COX-2 pozitif boyanma görüldü. 4'ünde (%40) p53
pozitif boyand. 1 (%10) olguda MDY 60 ve üzerindeydi. Ortalama
COX-2%Alan seröz kistadenomlarda %17 bulundu. Ortalama COX-2%Hücre
%33 izlendi. Ortalama p53 %16 ve ortalama MDY 44 olarak bulundu.
Tan annda en genç hasta 14, en yal hasta 78 yanda olup ortalama ya
43'dür. Tümör çap en az 1 cm, en çok 13 cm olup ortalama tümör çap
6 cm'dir.
Vaka Says COX-2 (+) p53 (+) MDY >60 >55 ya 4 2(%50) 2(%50)
0(%0) >10 cm 2 1(%50) 0(%0) 1(%50) Bilateral 3 1(%33) 3(%100)
0(%0)
Tablo 3:Seröz kistadenomlarda boyanma ve klinikopatolojik
parametrelerle ilikisi.
3 adet müsinöz kistadenokarsinom olgusundan 3'ünde (%100) COX-2
pozitif
boyanma görüldü. 3'ünde p53 negatif boyand. 3 (%100) olguda MDY 60
ve üzerindeydi. Ortalama COX-2%Alan müsinöz kistadenokarsinomlarda
%77 bulundu. Ortalama COX-2%Hücre %83 izlendi. Ortalama p53 %0 ve
ortalama MDY 84 olarak bulundu. Tan annda hastalar 52-60 ya arasnda
olup ortalama ya 56'dr. Tümör çap en az 8 cm, en çok 20 cm olup
ortalama tümör çap 15 cm'dir.
29
Vaka Says COX-2 (+) MDY ≥60 Erken evre 2 2(%100) 2(%100) ileri evre
1 1(%100) 1(%100) >55 ya 2 2(%100) 2(%100) >10 cm 2 2(%100)
2(%100) Exitus 1 1(%100) 1(%100) H.G-1 2 2(%100) 2(%100) H.G-2 1
1(%100) 1(%100) Omentum met 1 1(%100) 1(%100)
Tablo 4:Müsinöz karsinom vakalarnda boyanma ve klinikopatolojik
parametrelerle ilikisi. Ksaltmalar:H.G:Histolojik Grade,
Met:Metastaz.
4 adet müsinöz borderline tümör olgusundan 4'ünde (%100) COX-2
pozitif boyanma görüldü. 4'ünde p53 negatif boyand. 4 (%100) olguda
MDY 60 ve üzerindeydi. Ortalama COX-2%Alan müsinöz borderline
tümörlerde %55 bulundu. Ortalama COX-2%Hücre %6 izlendi. Ortalama
p53 %0 ve ortalama MDY 99 olarak bulundu. Tan annda en genç hasta
20, en yal hasta 51 yanda olup ortalama ya 41'dir. 1 vakada (%25)
mikroinvazyon mevcuttur. Tümör çap en az 7 cm, en çok 30 cm olup
ortalama tümör çap 19 cm'dir.
Vaka Says COX-2 (+) MDY >60 Erken evre 4 4(%100) 4(%100) >10
cm 3 3(%100) 3(%100) Yaayan 4 4(%100) 4(%100)
Tablo 5:Müsinöz borderline tümörlerde boyanma ve klinikopatolojik
parametrelerle ilikisi.
Rastlantsal olarak seçilen 10 adet müsinöz kistadenom olgusundan
10'unda (%100) COX-2 pozitif boyanma görüldü. 10'unda p53 negatif
boyand. 3 (%30) olguda MDY 60 ve üzerindeydi. Ortalama COX-2%Alan
müsinöz kistadenomlarda %65 bulundu. Ortalama COX-2%Hücre %70
izlendi. Ortalama p53 %3 ve ortalama MDY 55 olarak bulundu. Tan
annda en genç hasta 34, en yal hasta 70 yanda olup ortalama ya
49'dur. Tümör çap en az 1.5 cm, en çok 44 cm olup ortalama tümör
çap 13 cm'dir.
Vaka Says COX-2 (+) MDY >60 >55 ya 4 4(%100) 1(%25) >10 cm
3 3(%100) 0(%0)
Tablo 6:Müsinöz kistadenomlarda boyanma ve klinikopatolojik
parametrelerle ilikisi.
30
Malign Borderline Benign Vaka Says 20 10 20 COX-2(+) 11(%55) 9(%90)
15(%75) p53(+) 14(%70) 1(%10) 4(%20) MDY≥60 16(%80) 5(%50) 4(%20)
>55 ya 11(%55) 2(%20) 8(%40) Bilat V.S 13(%65) 1(%10) 3(%15)
Unilat V.S 7(%35) 9(%90) 17(%85) Tm çap >10 cm 9(%45) 7(%70)
5(%25) Yaayan(Bilinen) 3(%50) 9(%100) 18(%100) Exitus(Bilinen)
3(%50) - - Asit(+) 10(%50) 3(%30)* LN met(+) 3(%15) 0(%0) Omentum
met(+) 12(%60) 1(%10)** Erken evre 8(%40) 10(%100) leri evre
12(%60) 0(%0) H.G-1 4(%20) H.G-2 13(%65) H.G-3 3(%15)
Tablo 7:Malign, Borderline ve Benign gruplarn özellikleri.
Ksaltmalar: Biat:Bilateral, Unilat:Unilateral, V.S:Vaka Says,
*:Batn svsnda epitelyal hücreler, **:Omentumda epitelyal implant,
met:Metastaz, H.G:Histolojik Grade.
Gruplarn Pozitiflik Oran
Vaka Gruplar
Po zi
tif lik
O ra
Grafik 1:Vaka gruplarnda COX-2, p53 pozitiflik ve MDY≥60 oranlar.
Ksaltmalar: SK:Seröz Karsinom, MK:Müsinöz Karsinom, SBT:Seröz
Borderline Tümör, MBT:Müsinöz Borderline Tümör, SKA:Seröz
Kistadenom, MKA:Müsinöz Kistadenom.
31
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Grafik 2:Gruplarda pozitiflik oranlar.
Vaka Says COX-2 (+) p53 (+) MDY ≥60 Erken evre 8 6(%75) 6(%75)
7(%88) ileri evre 12 5(%42) 8(%67) 9(%75) >55 ya 11 7(%64)
8(%73) 9(%82) >10 cm 9 6(%67) 7(%78) 7(%78) Bilateral 13 6(%46)
11(%85) 10(%77) Yaayan 3 1(%33) 3(%100) 3(%100) Exitus 3 1(%33)
1(%33) 2(%67) H.G-1 4 3(%75) 1(%25) 3(%75) H.G-2 13 6(%46) 11(%85)
10(%77) H.G-3 3 2(%67) 1(%33) 3(%100) LN met 3 3(%100) 2(%67)
3(%100) Om met 12 4(%33) 7(%58) 9(%75) Batn svsnda malign hücre 10
3(%30) 7(%70) 7(%70)
Tablo 8:Malign tümörlerde boyanma ve klinikopatolojik
parametrelerle ilikisi Ksaltmalar:H.G:Histolojik Grade, LN:Lenf
Nodu, Met:Metastaz, Om:Omentum.
32
Vaka Says COX-2 (+) p53 (+) MDY ≥60 Erken evre 10 9(%90) 1(%10)
5(%50) >55 ya 2 2(%100) 0(%0) 1(%50) >10 cm 7 6(%86) 0(%0)
4(%57) Bilateral 1 1(%100) 0(%0) 1(%100) Yaayan 9 8(%89) 1(%11)
5(%56) Om met 1 1(%100) 0(%0) 1(%100) Batn svsnda epitelyal hücre 3
2(%67) 0(%0) 1(%33)
Tablo 9:Borderline tümörlerde boyanma ve klinikopatolojik
parametrelerle ilikisi Ksaltmalar: Om:Omentum, Met:Metastaz.
Vaka Says COX-2 (+) p53 (+) MDY ≥60 >55 ya 8 6(%75) 2(%25)
1(%13) >10 cm 5 4(%80) 0(%0) 1(%20) Bilateral 3 1(%33) 3(%100)
0(%0)
Tablo 10:Benign tümörlerde boyanma ve klinikopatolojik
parametrelerle ilikisi.
statistiksel deerlendirmeler malign-borderline ve benign vakalar
arasnda ayrca seröz tümörler ve müsinöz tümörler arasnda yaplmtr.
Ancak vaka saylarnn yetersizlii nedeni ile alt gruplar arasnda
istatistiksel deerlendirme yaplamamtr.
20 adet malign vakadan 11'inde (%55) COX-2 pozitif, 10 adet
borderline vakadan 9'unda (%90) COX-2 pozitif, 20 adet benign
vakadan 15'inde (%75) COX-2 pozitif olup malign-borderline ve
benign vakalar arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir
(Ki kare testi, p:0,117).
20 adet malign vakadan 14'ünde (%70) p53 pozitif, 10 adet
borderline tümörden 1'inde (%10) p53 pozitif, 20 adet benign
vakadan 4'ünde (%20) p53 pozitif olup malign-borderline ve benign
vakalar arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Ki kare
testi, p:0,001).
20 adet malign vakadan 16'snda (%80) MDY 60 ve üzerindedir, 10 adet
borderline tümörden 5'inde (%50) MDY 60 ve üzerindedir, 20 adet
benign vakadan 4'ünde (%20) MDY 60 ve üzerindedir. MDY'nun ≥60
olmas açsndan malign- borderline ve benign vakalar arasndaki fark
istatistiksel olarak anlamldr (Ki kare testi, p:0,002).
>55 ya açsndan malign-borderline ve benign vakalar arasndaki
fark istatistiksel olarak anlaml deildir (Ki kare testi,
p:0,182).
Bilateralite açsndan malign-borderline ve benign vakalar arasndaki
fark istatistiksel olarak anlamldr (Ki kare testi, p:0,001).
Tümör çap >10 cm olmas açsndan malign-borderline ve benign
vakalar arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir (Ki kare
testi, p:0,055).
Sakalm açsndan malign-borderline ve benign vakalar arasndaki fark
istatistiksel olarak anlamldr (Ki kare testi, p:0,001).
33
Erken evre ve ileri evre açsndan malign ve borderline vakalar
arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Fisher's exact test,
p:0,002).
Ortalama ya malign tümörlerde 57, borderline tümörlerde 42, benign
tümörlerde 46 olup malign tümörler ile borderline tümörler
arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Post Hoc testi,
p:0,032).
Ortalama sakalm malign tümörlerde 21 ay, borderline tümörlerde 42
ay, benign tümörlerde 16.3 ay olup borderline tümörler ile benign
tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Post Hoc
testi, p:0,001).
Ortalama MDY malign tümörlerde 71, borderline tümörlerde 66, benign
tümörlerde 50 olup malign tümörler ile benign tümörler arasndaki
fark istatistiksel olarak anlamldr (Post Hoc testi, p:0,006).
Ortalama p53% malign tümörlerde %52, borderline tümörlerde %3,
benign tümörlerde %10 olup malign tümörler ile benign tümörler
arasndaki fark ve malign tümörler ile borderline tümörler arasndaki
fark istatistiksel olarak anlamldr (Post Hoc testi, p:0,000).
Ortalama COX-2%Hücre malign tümörlerde %42, borderline tümörlerde
%55, benign tümörlerde %52 olup malign-borderline ve benign
tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir (Anova
testi, p:0,413).
Ortalama COX-2%Alan malign tümörlerde %33, borderline tümörlerde
%44, benign tümörlerde %41 olup malign-borderline ve benign
tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir (Anova
testi, p:0,621).
Ortalama tümör çap malign tümörlerde 10.7 cm, borderline tümörlerde
18.7 cm, benign tümörlerde 9.15 cm olup borderline tümörler ile
benign tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Post
Hoc testi, p:0,017).
Sakalm yönünden benign tümörlerin ve borderline tümörlerin %100'ü
sa, malign tümörlerin %50'si sa olup fark istatistiksel olarak
anlamldr (Log Rank - Mantel Cox testi, p:0,001).
34
Grafik 3:Malign over tümörlerinde sakalmn, borderline ve benign
over tümörlerine göre anlaml olarak düük olduunu gösteren grafik
(Kaplan Meier analizi) Ksaltmalar: Grup 0(pembe):Benign, Grup
1(sar):Borderline, Grup 2(mavi): Malign
Seröz Müsinöz Toplam Vaka Says 33 17 50 COX-2(+) 18(%55) 17(%100)
35(%70) p53(+) 19(%58) 0(%0) 19(%38) MDY≥60 15(%45) 10(%59) 25(%50)
>55 ya 15(%46) 6(%35) 21(%42) Bilat V.S 17(%52) 0(%0) 17(%34)
Unilat V.S 16(%48) 17(%100) 33(%66) Tm çap >10 cm 13(%39) 8(%47)
21(%42) Yaayan(Bilinen) 18(%90) 12(%92.3) 30(%90.9) Exitus(Bilinen)
2(%10) 1(%7.7) 3(%9.1)
Tablo 11:Seröz-müsinöz gruplar ve tüm vakalarn özellikleri.
35
COX-2 pozitiflii açsndan seröz tümörler ve müsinöz tümörler
arasndaki fark istatistiksel olarak anlamldr (Ki kare testi,
p:0,001).
p53 pozitiflii açsndan seröz tümörler ve müsinöz tümörler arasndaki
fark istatistiksel olarak anlamldr (Ki kare testi, p:0,000).
MDY'nun ≥60 olmas açsndan seröz tümörler ve müsinöz tümörler
arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir (Ki kare testi,
p:0,161).
Bilateralite açsndan seröz tümörler ve müsinöz tümörler arasndaki
fark istatistiksel olarak anlamldr (Ki kare testi, p:0,000).
Tümör çap >10 cm olmas açsndan seröz tümörler ve müsinöz
tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak anlaml deildir (Ki
kare testi, p:0,412).
Sakalm açsndan seröz tümörler ve müsinöz tümörler arasndaki fark
istatistiksel olarak anlaml deildir (Ki kare testi, p:0,662).
Ortalama ya seröz tümörlerde 50, müsinöz tümörlerde 48 olup seröz
tümörler ile müsinöz tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak
anlaml deildir (t testi-Bamsz örneklem testi, p:0,726).
Ortalama MDY seröz tümörlerde 57, müsinöz tümörlerde 70 olup seröz
tümörler ile müsinöz tümörler arasndaki fark istatistiksel olarak
anlamldr (t testi- Bamsz örneklem testi, p:0,045).
Ortalama p53% seröz tümörlerde %38, müsinöz tümörlerde %2 olup
seröz tümörler ile müsinöz tümörler arasndaki fark istatistiksel
olarak anlamldr (t testi- Bamsz örneklem testi, p:0,000).
Ortalama COX-2 %Hücre seröz tümörlerde %36, müsinöz tümörlerde %72
olup seröz tümörler ile müsinöz tümörler arasndaki fark
istatistiksel olarak anlamldr (t testi-Bamsz örneklem testi,
p:0,000).
Ortalama COX-2 %Alan seröz tümörlerde %25, müsinöz tümörlerde %64
olup seröz tümörler ile müsinöz tümörler arasndaki fark
istatistiksel olarak anlamldr (t testi-Bamsz örneklem testi,
p:0,000).
Ortalama tümör çap seröz tümörlerde 10.2 cm, müsinöz tümörlerde
14.4 cm olup seröz tümörler ile müsinöz tümörler arasndaki fark
istatistiksel olarak anlaml deildir (t testi-Bamsz örneklem testi,
p: 0,126).
Sakalm ile MDY, p53, COX-2%Hücre ve COX-2%Alan, tümör çap arasnda
iliki saptanmad (Bivariate Korelasyon testi, p>0,05).
Sakalm ile COX-2 pozitiflii, p53 pozitiflii, MDY ≥60, ya >55,
ileri evre, tümör çap >10 cm arasnda iliki gözlenmedi (Kaplan
Meier sürvi analizi, p>0,05).
Sakalm ile ya, evre, bilateralite, MDY, p53%, COX-2%Hücre,
COX2%Alan, histolojik grade, omentum metastaz, lenf nodu metastaz,
batnda malign hücre varl ve tümör çap arasnda iliki saptanmad (Cox
regression analizi, p>0,05).
MDY ile tümör çap arasnda çok zayf, ayn yönde anlaml bir iliki
saptanmtr (Bivariate Korelasyon testi, r:0,340 p:0,016).
MDY ile evre arasnda anlaml bir iliki saptanmad (Nonparametrik
korelasyon testi, r:0,089 p:0,631).
36
Tümör çap >10 cm ile MDY ≥60 arasnda çok zayf, ayn yönde anlaml
iliki mevcuttur (Bivariate Korelasyon testi, r:0,250
p:0,040).
p53% ile COX-2%Hücre arasnda çok zayf, ters yönde anlaml bir iliki
mevcuttur (Bivariate Korelasyon testi, r:-0,303 p:0,032).
>55 ya ile MDY ≥60, ileri evre, tümör çap >10 cm, COX-2 (+),
p53 (+)'lii arasnda iliki saptanmad (Nonparametrik korelasyon
testi, p>0,05).
MDY≥60 ile COX-2 (+)'lii, p53 (+)'lii, batn svsnda malign hücre
varl, lenf nodu metastaz, omentum metastaz arasnda iliki saptanmad
(Bivariate Korelasyon testi, r:250> p>0,05).
Evre ile tümör çap >10 cm arasnda zayf, ters yönde ve geçerli
iliki saptand (Nonparametrik korelasyon testi, r:-0,464
p:0,013).
Evre ile COX-2 %Hücre (+)'lii arasnda orta derecede, ters yönde
anlaml iliki mevcuttur (Nonparametrik korelasyon testi, r:-0,577
p:0,002).
Evre ile COX-2%Alan (+)'lii arasnda ters yönde, zayf derecede ve
geçerli iliki saptand (Nonparametrik korelasyon testi, r:-0,433
p:0,020).
Evre ile p53 (+)'lii arasnda çok zayf iliki mevcut ancak geçerli
deildir (Nonparametrik korelasyon testi, r:0,272 p:0,143).
COX-2 (+)'lii ile p53 (+)'lii arasnda ters yönde, çok zayf geçerli
iliki mevcuttur (Nonparametrik korelasyon testi, r:-0,297
p:0,038).
COX-2 (+)'lii ile omentum metastaz ve batn svsnda malign hücre varl
arasnda ters yönde orta güçte anlaml iliki saptand (Bivariate
Korelasyon testi, r:-0,523 p:0,002).
Tablo 12: Çalma kapsamndaki 50 vakaya ait klinikopatolojik bilgiler
ve boyanma verileri (sonraki sayfada). Ksaltmalar:LN:Lenf Nodu,
Om:Omentum, Met:Metastaz, Tm:Tümör, *:Omentumda implantasyon,
**:Batn svsnda epitelyal hücre.
37
TARTIMA Over adenokarsinomlarnda Prostoglandin Endoperoxide
Synthase
(PGHS) ile ilgili ilk çalmada Doré M. ve ark. 1998 ylnda 16 malign
epitelyal tümör (over adenokarsinomu) vakasnda parafin dokuda
immünohistokimyasal olarak PGHS-1 ve PGHS-2 çallm ve sadece PGHS-1
ile immünreaktivite gözlenmitir ancak PGHS-2 ile immünreaktivite
saptanmamtr (57). Cyclooxygenase (COX) bir de Prostoglandin
Endoperoxide Synthase olarak da tanmlanr (3). Bizim çalmamzda 20
malign epitelyal over tümörü vakasndan 11'ini (%55) COX-2 pozitif
olarak deerlendirdik.
Ferrandina ve ark. 87 primer over karsinomu vakasnda yaptklar
çalmada 39 vaka (%44.8) COX-2 pozitif saptanmtr. Bu çalmada 2
müsinöz karsinomda da COX-2 pozitif bulunmutur. COX-2 pozitiflii
ile ya, FIGO evre, asit varl, histotip veya tümör grade'i arasnda
iliki tespit edilmemitir. Sakalm ile COX-2 ekspresyonu arasnda
iliki saptanmamtr. Ortalama ya 57 (27-81) olarak bulunmutur (58).
Ferrandina ve ark.'nn 87 ileri evre over kanseri hastasndan oluan
bu prospektif çalmasnda kemoterapiye cevap vermeyen hastalarda
COX-2 pozitiflii istatistiksel olarak anlaml bulunmutur.
Multivariete analizinde kemoterapi direnci yönünden COX-2
pozitiflii bamsz prediktif faktör olarak saptanmtr. COX-2 pozitif
vakalardaki ksa sakalm istatistiksel olarak anlaml bulunmutur (22).
Bizim çalmamzda COX-2 pozitiflii ile FIGO evre, omentum metastaz ve
batn svsnda malign hücre varl arasnda ters yönde iliki saptadk
ancak COX-2 pozitiflii ile sakalm, ya, tümör çap, lenf nodu
metastaz, histolojik grade arasnda iliki gözlemedik. Ayrca
çalmamzda benzer olarak 3 müsinöz karsinom vakasnda da (%100) COX-2
pozitif saptadk. Çalmamzda malign tümörlerde ortalama ya 56.85
(42-72 aras) olarak tespit ettik. Ancak hastanemizde onkoloji
klinii olmad için hastalarn tedavi protokollerine ulaamadk. Bu
nedenle COX-2 pozitiflii ile hastalarn tedaviye cevaplar ve/veya
dirençleri hakknda karlatrma yapamadk.
Denkert ve ark.'nn çalmasnda over karsinomlarnda 36/86 (%42) vakada
COX-2 pozitif, low malign potansiyelli tümörlerde 7/19 (%37) vakada
COX-2 pozitif bulunmutur. COX-2 toplam sakalm ile ilikili
saptanmtr. COX-2 azalm sakalm için bamsz prognostik faktör olarak
tespit edilmitir. COX-2 pozitiflii ile histolojik tip, LN metastaz,
metastaz, FIGO evre, histolojik grade ve tan annda ya ile iliki
saptanmamtr (59). Denkert ve ark.'nn 117 epiteyal over tümörü
hastasndan oluan bu son raporlarnda COX-1 ve COX-2 ekspresyonu 117
hastada ve 2 normal over dokusunda incelenmitir. COX-2 negatif
karsinomlar için ortalama sakalm 52 ay ve COX- 2 pozitif
karsinomlar için ortalama sakalm 30 ay olup univariete analizinde
invaziv karsinomlardaki COX-2 pozitiflii ile azalm or