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TEMA 3.- AbsorciónEntrada de los XBs a los organismos
(semejanza con el proceso de)
FASES de la INTERACCIÓN XBs y Organismos:
1.- Exposición2.- Absorción3.- Distribución4.- Metabolismo5.- Eliminación
FARMACOCINÉTICA
XENOBIOTICO-CINÉTICAAbsorción de XBs
Es el estudio del curso temporal del xenobiótico(tóxico) en el organismo desde que se absorbe, hasta que se elimina.
Exposición• Manera cómo el organismo se pone
en contacto con los tóxicos.• Vías de entrada: inhalatoria, cutánea,
digestiva , placentaria, leche materna y parenteral.
Absorción de XBs
AmbientalesProfesionales
MedicamentosasAlimentarias
Domésticas, infantiles
Exposiciones Accidentales:
Son vías para el PROCESO DE ABSORCIÓN
Alimentariaspor:
Alimento tóxico:
Pescado, vegetales.
Envase : Plomo, plástico
Contaminación biológica:
Contaminación química Plaguicidas
HormonasDiversos
AditivosAutorizadosFraudulentosAccidentales
Accidentales
Intoxicación : botulismo, aflatoxinas.Toxiinfección:estafilococos, salmonelas, E. Coli.
Exposición por alimentosAbsorción de XBs
Mecanismos de transporte através de membranas biológicas
• 1- Difusión pasiva: a favor de gradiente de concentración.
• 2- Filtración por los poros de la membrana. Difus. facilitada
• 3- Transporte activo (energía) .
• 4- Endocitosis
pasivo facilitado activo
Absorción de XBs
1- DIFUSIÓN PASIVA
CARACTERISTICAS:
1. A favor de un gradiente de concentración.
2. Sustancias con elevada solubilidad en lípidos.
3. Sustancias con poco grado de ionización.
4. Sustancias de pequeño tamaño y pm 100 – 200 (4 amstrong).
Cadena de ácidos grasos hidrofóbica
lípidos
proteínasPoro acuoso
Absorción de XBs
1- Difusión pasiva
• Es el mecanismo de transporte más importante en la absorción de los tóxicos.
• La velocidad de difusión se basa en la ley de
Fick: Vd= KA (C1-C2)/d
K: ctte de difusión
A: superficie de la membrana disponible para el intercambio
C1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana. d: grosor
Peso o tamaño molecularFormaGrado de ionizaciónLiposolubilidad
pasivo facilitado activo
Absorción de XBs
2- Difusión facilitada
CARACTERISTICAS
1. Se realiza a favor de un gradiente de concentración.
2. Necesita de un “portador”.
3. No necesita de energía.
pasivo facilitado activo
Absorción de XBs
3- Transporte activo
CARACTERISTICAS:
1. FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA DE GRADIENTE DE CONCENTRACIÓN.
2. REQUIEREN DE “CARRIER”
3. SE NECESITA ENERGÍA. (ATP)
Portador Portador
Tóxico
TóxicoComplejoportador-drogas
Célula epitelial intestinal
Absorción de XBs
4- Endocitosis
CARACTERISTICAS:
1. EXISTEN DOS FORMAS: LA FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS.
2. SE TRATA DE UN PROCESO ACTIVO.
Ejs.: vitaminas A,D,E
Absorción de XBs
Absorción
• Es el ingreso del xenobiótico en la sangre, atravesando las distintas barreras biológicas. Estudia el paso de los XBs a través de las membranas biológicas hasta llegar a la circulación.
Condiciones que exige el paso de los XBs a través de una membrana biológica:
• Pequeño radio atómico o molecular.• Alto coeficiente de partición lípido/agua de
la forma no ionizada.• El XB debe estar en la forma no ionizada o
molecular .
Absorción de XBs
Absorción
•Propiedades fisicoquímicas de los xenobióticos
•Mecanismos transporte membranas
PasivoActivo Facilitado
Endocitocis
•Grado de ionización•pKa•Coeficiente de partición•Solubilidad•Tamaño•Lipofilicidad
Absorción de XBs
Toxicocinética
Exposición
FACTORESque afectan a la ABSORCIÓN
1.Tamaño y forma de la molécula
La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular
FACTORES ESTRUCTURALESque afectan a la ABSORCIÓN
> dificultad < dificultad
Moléculas esféricas > facilidad
Absorción de XBs
Ecuación de Henderson Hasselbach
pKa – pH= log FNI / FI (para ácidos)
pKa – pH= log FI / FNI (para bases)
FNI: forma no ionizadaFI: forma ionizada
COMPUESTOS H+, a pH<6 alta AbsorciónCOMPUESTOS OH-, a pH>6 alta Absorción
2. Grado de ionización
Absorción de XBs
3. Coeficiente de reparto -Kow- (Liposolubilidad)
• Depende del coeficiente de partición(lípido / agua) Kow=B/A
B= x(mg)/ml= C en cloroformo,octanol
A= x(mg)/ml = C en agua
Barbitúrico Coeficiente de partición
Porcentaje de absorción
Barbital 0.7 12
Fenobarbital 4.8 20
Ciclobarbital 13.9 24
Pentobarbital 28.0 30
Secobarbital 50.7 40
Absorción de XBs
3 < log K ow < 6
Elementos estructurales que aumentanlas propiedades hidrofílicas :
y con menor intensidad los grupos:-COOCH3; -CONH2; -OCH3
La presencia de grupos:-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;
El coeficiente de reparto (Kow)afecta a la ABSORCIÓN
Absorción de XBs
Elementos estructurales que aumentanlas propiedades lipofílicas(y disminuyen las hidrofóbicas):
Extensión del grupo alquilo- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromático ynaftilo ligados a las cadenas alifáticasy aromáticas.
A mayor Lipofília (alto Kow)mayor Absorción
Absorción de XBs
CINÉTICA de XBs en sangre
conc
entr
ació
n pl
asm
átic
a (µ
g/m
l)
tiempo (horas)
Fases del proceso
cinético
absorción Biotransformacióny excreción
equilibrio
Absorción de XBs
• Es el mecanismo de transporte más importante en la absorción de los tóxicos. La velocidad de difusión pasiva se basa en la ley de Fick:
• Vd= KA (C1-C2)/dK: ctte de difusiónA: superficie de la membrana disponible para el intercambioC1 y C2: concentraciones a uno y otro lado de la membrana.d: grosorSupuesto concreto ���� A.∆∆∆∆C/d = cte
ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOSpor difusión pasiva
Absorción de XBs
BIODISPONIBILIDADExtensión de la absorción (F)
conc
entr
ació
n pl
asm
átic
a(µ
g/m
l)
tiempo (horas)
Cantidad = ∫∫∫∫d(Cp)/dtt = 0
t = ∞∞∞∞
t = 0 t = ∞∞∞∞
Area bajo la curva,
disponibilidad delXB en Circulación
Se expresa en %de la dosis
Absorción de XBs
Influencia de los valores de K y de F en el comportamiento tóxico
(terapeútico) de un XB
Similar F Similar K
K : velocidad de absorciónF: extensión de la absorción o biodisponibilidad
Absorción de XBs
Absorción de XBS (fármacos) a través de la piel
monofásica bifásica multifásica
Representaciones lineales:Log de la cantidad remanente /
/ frente al tiempo de absorción
T1/2 vida media de absorcióntiempo de entrada del 50%
Absorción de XBs
Donde:C*: es la concentración en el estado estacionario;D: es la dosis;F: la biodisponibilidad o fracción de la dosis absor bida;Ts: es el tiempo de residencia en el organismo yt: es el intervalo entre dosis y momento de estudio .
NIVELES PLASMÁTICOS de un Fármaco EN EL ESTADO
ESTACIONARIO
El cálculo de la concentración en estado estacionario se hace con la siguiente ecuación:
C* = FD / tTs
Absorción de XBs
Vías de Absorción de XBs
• Inhalatoria• Digestiva (v.o.)• Cutánea (v.per.)• Placentaria• Leche materna• Vía parenteral
(v.m.; v.i.; v.s., v.p.)
Absorción de XBs
Absorción cutánea
• Relativamente impermeable a las soluciones acuosas y a la mayoría de los iones.
• Larga distancia: 100 micra . • Diferentes velocidades de
absorción según región anatómica.
Absorción de XBs
V de absorciV de absorci óónn
Escroto >axila >
espalda>abdomen
La piel es una buena barrera = 100 micras = 0.1 mm
Absorción cutánea
• Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar intoxicación aguda:
�Organofosforados�Anilinas�Derivados halogenados de los
hidrocarburos.�Derivados nitrados del benceno�Sales de talio
Absorción de XBs
Absorción gastrointestinal
• Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas.
• Diversos compartimentos con particulares características histológicas, bioquímicas y físico – químicas.
• El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado.
• Gran superficie por el número de microvellosidades (120 m 2).
Absorción de XBs
Factores físico – químicos que afectan a la absorción
gastrointestinal• pH del medio• pK de la droga• Concentración• Propiedades de solubilidad
• Los XBs aprovechan los sistemas de absorción de los nutrientes
Absorción de XBs
Otros factores que afectan a la Velocidad de absorción
gastrointestinal
• Velocidad de evacuación gástrica.• Peristaltismo intestinal.• Acción de enzimas digestivas• Presencia de microflora• Presencia de alimentos
• Los compuestos absorbidos por esta vía pasan directamente al hígado y se exponen a su metabolismo
Absorción de XBs
� Absorción respiratoria: • Rápida y completa• Factores: gran tamaño de la superficie
alveolar, rica red vascular y corta distancia, escaso grosor (1-1.5 micra).
• Suelen ser muy agudas y graves.• Al no pasar el tóxico por el hígado, los
mecanismos de defensa y metabolizaciónno son eficaces.
• No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que disminuya la absorción.
• La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber, frecuencia y volumen respiratorios del sujeto .
Absorción vía respiratoriaAbsorción de XBs
Distribución
• Los XBs absorbidos:• Se distribuyen a órganos y tejidos (blanco)• Muchas se unen a la albúmina y otras, las
liposolubles se unen a las alfa – beta lipoproteínas.(almacenamiento plasmático).
• Sólo la fracción libre se une a los receptores.• La velocidad de entrada de las drogas a los
tejidos, depende de la velocidad relativa de la sangre.
• También influye el coeficiente de partición L/A.• El paso de las sustancias hidrosolubles depende
del gradiente de concentración y tamaño de la molécula.
Absorción de XBs
Absorción , Distribución y otrosAbsorción de XBs
Acumulación selectivade los tóxicos
Organoclorados y solventes polares
Tejido nervioso y adiposo
Plomo y flúor Huesos
Arsénico Uñas y pelo
Mercurio Riñón
Absorción de XBs
EJEMPLOS DE FIJACIÓN de XBs a TEJIDOS ESPECÍFICOS
Melanina de ojo Compuestos policíclicosaromáticos
Huesos y dientes Algunos metales y anionesorgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina
Absorción de XBs
ABSORCIÓN-DISTRIDUCIÓN-EXCRECCIÓN
Absorción de XBs
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