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Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 1
INTRODUÇÃO
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 2
FARMACOGNOSIA
Histórico
- “Materia Medica”
- termo referente a coleções (tratados) sobre o conhecimento médico
e farmacêutico do Ocidente
- Dioscórides (Grécia, séc. I)
- autor da compilação “De Materia Medica Libre Cinque”
- obra com aprox. 600 plantas medicinais, animais e minerais
- permanência por aproximadamente 15 séculos
- séc. XIX: “Matéria Médica” ⇒ divisão entre Farmacologia e
Farmacognosia
- séc. XIX: surge o termo “Farmacognosia” (pharmakon + gnosis)
- J. Adan Schmidt, Viena, 1811: “Lehrbuch der Materia Medica” (Livro
de Matéria Médica)
- C.A. Seydler, Alemanha, 1815: “Analectica Pharmacognostica”
- Farmacognosia: união da botânica, química e farmacologia
- final do séc. XIX
- isolamento de várias substâncias naturais de origem vegetal
- descoberta de substâncias com atividade farmacológica
- início da síntese orgânica (empirismo)
- descrição de drogas vegetais (química e botânica)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 3
EXEMPLOS DE SUBSTÂNCIAS NATURAIS
DESCOBERTAS NO SÉCULO XIX
Ano Substância Descobridor(es)
1817 morfina Sertüner
1817 narcotina Robiquet
1818 estricnina Pelletier e Caventou
1819 brucina Pelletier e Caventou
1820 quinina Pelletier e Caventou
1820 cinchonina Pelletier e Caventou
1821 cafeína Pelletier e Caventou
1824 taurina Gmelin
1827 coniina Giesecke
1828 nicotina Posselt e Riemann
1831 atropina Hesse
1832 codeína Robiquet
1834 creatina Chevreul
1834 ácido cinâmico Dumas e Peligot
1837 amidalina Liebig e Wöhler
1839 salicina Piria
1841 borneol Pelouze
1845 cânfora Bouchardat
1846 tirosina Liebig
1848 papaverina Merck
1859 cocaína Niemann
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 4
FARMACOGNOSIA
Histórico
- do início à metade do séc. XX
- surgimento da cromatografia
- início da “Química de Produtos Naturais”
- estudo da biossíntese de substâncias naturais
- identificação de substâncias orgânicas: UV, IV, EM, RMN
- síntese de produtos naturais
- ascensão e queda de pesquisas de medicamentos à base de
produtos naturais (plantas e microrganismos)
- últimas duas décadas do século XX
- volta ao passado com “onda verde” ou “onda herbal”: preferência da
população por substâncias naturais e fitopreparados
- aquecimento da pesquisa de substâncias naturais como fonte de
novos fármacos e medicamentos: academia e indústria
- pesquisa acadêmica de substâncias naturais e de plantas
medicinais: multidisciplinaridade (química, farmacologia, botânica,
bioquímica, agronomia, genética, tecnologia farmacêutica, etc.)
- indústria farmacêutica: investimento em pesquisas de plantas
medicinais, fármacos e desenvolvimento de fitoterápicos
- legislação: regulamentação de registro e comércio de fitoterápicos
(USA, Europa, Brasil, etc.)
- elevado crescimento do comércio de fitoterápicos em nível
nacional e mundial
- pesquisas de ponta e alta tecnologia (biologia molecular,
bioensaios, enzimologia, etc.) na busca de novos fármacos
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 5
- século XXI
- investimento em metodologias analíticas, bioensaios in vitro
- inclusão de ferramentas computacionais e metodologias in silico
- conexão da farmacognosia à biologia e à química em caráter
multidisciplinar
- bibliografia recomendada
W.P. Jones, Y.-W. Chin, A.D. Kinghorn. 2006. The role of pharmacognosy
in modern medicine and pharmacy. Curr. Drug Targets, vol. 7, pp. 247-64.
L. Bohlin, U. Göransson, A. Backlund. 2007. Modern pharmacognosy:
connecting biology and chemistry. Pure Appl. Chem., Vol. 79, pp. 763–774.
S. Larson, A. Backlund, L. Bohlin. 2008. Reappraising a decade old
explanatory model for pharmacognosy. Phytochem. Lett., vol. 1, pp. 131-
134.
L. Bohlin, U. Göransson, C. Alsmark, C. Wedén, A. Backlund. 2010.
Natural products in modern life science. Phytochem. Rev., vol. 9, pp. 279-
301.
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 6
BREVE HISTÓRIA DA MEDICINA
2000 a.C. - Aqui, coma essas raízes.
1000 d.C. - Raízes são pagãs, reze.
1850 d.C. - Reza é superstição, beba essa poção.
1940 d.C. - Essa poção é óleo de cobra, tome essa pílula.
1985 d.C. - Essa pílula é inócua, tome esse antibiótico.
2000 d.C. - Antibiótico é artificial, coma essa raiz.
(http://www.humornaciencia.com.br/miscelanea/breme.htm)
Richard Gordon - A Assustadora História da Medicina
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 7
SUBSTÂNCIAS NATURAIS, PLANTAS MEDICINAIS E
FITOTERÁPICOS
Substâncias naturais
- origem animal, vegetal ou de microrganismos
- também denominadas “produtos naturais”
- são na maioria metabólitos secundários
- geralmente os princípios ativos de plantas medicinais
- pesquisa focada nas substâncias de origem vegetal
- utilizadas como medicamentos ou protótipos, como defensivos
agrícolas, corantes, aromatizantes, etc.
Plantas medicinais
- possuem substâncias (na maioria metabólitos secundários) com
ação farmacológica
- utilizadas para cura/controle de enfermidades agudas
- livre acesso e uso para a população ⇒ patrimônio popular
- populares no mundo todo desde a antigüidade
- saúde primária da maioria da população do 3º mundo
Fitoterápicos
- obtidos de plantas medicinais
- processado por indústrias
- são medicamentos ⇒ eficácia, segurança e qualidade
- há legislação para sua produção, registro e comércio
- venda sob prescrição médica (recomendável)
- populares em países desenvolvidos, em especial na U.E.
- mercado mundial promissor
- desenvolvimento crescente no Brasil
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 8
PLANTAS MEDICINAIS E FITOTERÁPICOS
Remédio ≠≠≠≠ medicamento
- remédio: qualquer substância ou recurso utilizado para obter cura
ou alívio
- medicamento: possui eficácia, segurança, qualidade
“Planta” ≠≠≠≠ planta medicinal
- planta: qualquer planta (alimentícia, ornamental, tóxica, etc.)
- planta medicinal: propriedades terapêuticas; tem livre acesso e uso;
é um patrimônio popular; espécie vegetal, cultivada ou não, utilizada
com propósitos terapêuticos;
Matéria-prima vegetal
- compreende a planta medicinal, a droga vegetal ou o derivado
vegetal
Droga vegetal
- planta medicinal, ou suas partes, que contenham as substâncias,
ou classes de substâncias, responsáveis pela ação terapêutica,
após processos de coleta, estabilização, quando aplicável, e
secagem, podendo estar na forma íntegra, rasurada, triturada ou
pulverizada
Derivados vegetal
- produto da extração da planta medicinal in natura ou da droga
vegetal, podendo ocorrer na forma de extrato, tintura, alcoolatura,
óleo fixo e volátil, cera, exsudato e outros
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 9
FITOTERÁPICOS
Fitoterápico = medicamento
- legislação que dispõe sobre o registro de medicamentos
fitoterápicos no Brasil: ANVISA - Resolução - RDC nº 14, 31/03/2010
- § 1º São considerados medicamentos fitoterápicos os obtidos com
emprego exclusivo de matérias-primas ativas vegetais, cuja eficácia
e segurança são validadas por meio de levantamentos
etnofarmacológicos, de utilização, documentações tecnocientíficas
ou evidências clínicas
§ 2º Os medicamentos fitoterápicos são caracterizados pelo
conhecimento da eficácia e dos riscos de seu uso, assim como pela
reprodutibilidade e constância de sua qualidade
§ 3º Não se considera medicamento fitoterápico aquele que inclui na
sua composição substâncias ativas isoladas, sintéticas ou naturais,
nem as associações dessas com extratos vegetais
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 10
FITOTERÁPICOS – DEFINIÇÕES (RDC 14/10)
Fitocomplexo
- substâncias originadas no metabolismo primário e/ou secundário
responsáveis, em conjunto, pelos efeitos biológicos de uma planta
medicinal ou de seus derivados
Marcador
- composto ou classe de compostos químicos (ex: alcalóides,
flavonóides, ácidos graxos, etc.) presentes na matéria prima
vegetal, preferencialmente tendo correlação com o efeito
terapêutico, que é utilizado como referência no controle da
qualidade da matéria-prima vegetal e do medicamento fitoterápico
Perfil cromatográfico
- padrão cromatográfico de constituintes característicos, obtido em
condições definidas, que possibilite a identificação da espécie
vegetal em estudo e a diferenciação de outras espécies
Prospecção fitoquímica
- testes de triagem, qualitativos ou semiquantitativos, que utilizam
reagentes de detecção específicos para evidenciar a presença de
grupos funcionais característicos na matéria-prima vegetal e que
auxiliam na identificação da espécie vegetal e a diferenciação de
outras espécies
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 11
MERCADO MUNDIAL DE FITOTERÁPICOS
País US$ Milhões (2002) Europa 6,790 Ásia 5,044 Japão 2,134 América do Norte 4,074 Total US$ 19,4 bilhões Comunidade Européia
- Mercado
- 39% na Alemanha e 29% na França: vendas no varejo
- Principais enfermidades
- resfriados, tosses, fadiga muscular, varizes e problemas
circulatórios, problemas da vesícula biliar, do pâncreas e do fígado
- uso como digestivos, calmantes e laxantes
- Outras características
- automedicação elevada
- emprego como suplemento alimentar
- manufatura de cosméticos, perfumes e outros produtos
- eficácia, segurança, qualidade: Diretiva Européia 2001/83 CE
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 12
MERCADO NACIONAL DE FITOTERÁPICOS
Brasil
- mercado ainda pequeno, porém em grande ascensão
- parque industrial: 142 empresas (58 em SP, 22 no RJ, 17 no RS e
10 em MG)
- evolução de vendas em reais e quantidades de unidades vendidas
MERCADO
(Rr$ 1000) Unidades (Rr$ 1000) Unidades (Rr$ 1000) Unidades
TOTAL 19.228.537 1.390.526 21.684.868 1.468.714 23.528.081 1.503.228
FITOTERÁPICOS 504.178 33.783 559.015 34.380 660.542 37.302
2005 2006 2007
- vendas (unidades) no Brasil em 2006 (aprox. 70% das vendas
totais de fitoterápicos): laxantes (21%), hipnotizantes e sedativos
(17,5%), vasoterapêuticos (13%), coleréticos/colecinéticos (10%) e
laxantes de incremento de bolo fecal (8,5%)
- das 11 espécies vegetais com maior número de derivados
registrados como fitoterápicos até 2008, apenas duas são nativas
da América do Sul
- flora rica e pesquisas científicas em crescimento: fitoquímica e
ensaios farmacológicos
- necessidade de investimento em toxicologia, estudos clínicos,
tecnologia fitofarmacêutica e maior integração das pesquisas
- controle de qualidade e padronização de extratos: necessidade de
modernização e aprimoramento
- estímulo do Governo Federal através de legislações, como o
Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos (PNMF)
em 2008
Fonte: compilação de dados não oficiais da ABIFISA
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 13
BIOSSÍNTESE DE PRODUTOS NATURAIS
Importância do metabolismo vegetal
- quimiotaxonomia: metabolismo secundário e taxonomia
- síntese orgânica
- elucidação estrutural por métodos espectrométricos
- novas fontes de moléculas bioativas e protótipos
- cultura de tecidos vegetais e biologia molecular
- classificação de substâncias por rotas biossintéticas
- ecologia química: interações planta-planta, planta-insetos, planta-
animais
Conceitos
- biossíntese
- identificação dos intermediários e das enzimas de uma rota
- biogênese
- proposição de uma rota biossintética; é uma suposição
Rota biossintética
A ⇒ precursor
B, C, D ⇒ intermediários (estáveis ou não)
E ⇒ produto final
w, x, y, z ⇒ enzimas ou complexos enzimáticos
A B C D Ew x y z
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 14
BIOSSÍNTESE DE PRODUTOS NATURAIS
Enzimas e complexos enzimáticos
- especificidade
- estereoseletividade
- regulação das reações controlada com elevada eficácia
- reações mais comuns:
- condensações C-C
- oxidações
- reduções
- esterificações
- metilações
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 15
BIOSSÍNTESE DE PRODUTOS NATURAIS
Condensações (A)
- em laboratório: Grignard, organolítio, ilidas de fósforo, etc.
- in vivo: tioésteres do cofator coenzima A (tipo Claisen e aldólica)
- exemplo de condensação C-C tipo Claisen
SCoA
O
SCoA
O
H
Enz X
ClaisenSCoA
O O
SCoA
O O
SCoA
+ CoASH
- exemplo de condensação aldólica
SCoA
O O
CoAS SCoA
O OOH
SCoA
O
H
Enz X
H +
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 16
BIOSSÍNTESE DE PRODUTOS NATURAIS
Condensações (B): via –OPP ou bases de Schiff
- ésteres de pirofosfato ou difosfato (–OPP)
Y R X R Y X
OPP
O P P OH
O O
OH OH
+ +
X = ou OP
OPP=
- condensação via –OPP
- exemplo na biossíntese de terpenóides
OPPOPP
H H
PPO
SR
-OPP
- condensação via bases de Schiff
- exemplo na biossíntese de alcalóides piperidínicos
NH2NH2NH2NH2 O N
H
R
N R
H
+
base de Schiff
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 17
BIOSSÍNTESE DE PRODUTOS NATURAIS
Oxidações
- em laboratório: Cr e Mn
- in vivo:
- oxidases, oxigenases, peroxidases, catalases, O21-, O2
2-, O2
- cofatores FAD/FADH2 e citocromo P450
- exemplo de uma seqüência de oxidação biológica:
R R'
HOH
R R'
HH
R R'
OHOH[O] [O]
Reduções
- em laboratório: LiAlH4, NaBH4, lítio, etc.
- in vivo:
- desidrogenases, NADH e NADPH
- exemplo de redução de carbonila a álcool com NADPH:
N
R
HsCONH2
H
N
R
CONH2
R R'
O
R R'
OH
H
H+
R
NADPH NADP
.. +
+
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 18
BIOSSÍNTESE DE PRODUTOS NATURAIS
Esterificações
- com ácidos: acético, tíglico, angélico, cinâmico, etc.
Metilações (Alquilações)
- O-, N- e C-metilações: S-adenosil metionina (SAM)
SCH3
N
N
O
OH OH
N
N
NH2
NH2 CO2H
SAM
+
- mecanismo de O-, N- e C-metilação com a SAM:
R OH
NHR
R'
OH
R O CH3
NR
R'
CH3
OH
CH3
SAdenosilCH3
Metionina
SAdenosil
Metionina
..
..
..
+..+
a)
b)
c)
a)
b)
c)
(SAM)
- exemplo de metilação de uma hidroxila fenólica com a SAM
O O
OH
OH O OOH
MeOSAM
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 19
BIOSSÍNTESE DE PRODUTOS NATURAIS
Elucidação de rotas biossintéticas
- elucidação da estrutura química de um dado metabólito ⇒
proposição da hipótese biogenética ⇒ comprovação da hipótese
Como?
- experimentos com precursores enriquecidos com isótopos
radioativos
- administração ⇒ isolamento do produto ⇒ purificação ⇒ análise do
teor de radioatividade
- observar: a) se o precursor foi incorporado
b) como e onde foi incorporado
Precursores
- administrar em organismos intactos (plântulas), extratos cell free ou
culturas de tecidos
- usuais: 3H (trítio) e 14C ⇒ partículas β ⇒ detectores de radiação
(por ex. em CLAE)
- outros: 13C, 15N, 18O ⇒ não radioativos ⇒ análise por RMN
- exemplo de experimento com isótopo marcado:
SCoA
O
OO
O
O
OH
OH O
OH
OHOH4x
**
* **
*
* **
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 20
METABOLISMO VEGETAL
Metabolismo primário
- plantas verdes: produção de açúcares a partir de CO2
- equação geral: CO2 + H2O ⇒ (CH2)n + O2
- produção de pequenas moléculas especiais: oses (trioses, tetroses,
pentoses, hexoses, etc.), aminoácidos, acetil-CoA, ácidos graxos,
etc.
- produção de macromoléculas especiais: amido, celulose,
polipeptídeos, proteínas, enzimas, DNA/RNA, etc.
- anabolismo e catabolismo
- é universal e essencial, característico de todas as plantas
- esquema geral:
clorofila
+
enzimas
fixação de CO2
NADPH ATP
NADP+ ADP
sol (CH2O)n
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 21
METABOLISMO VEGETAL
Metabolismo secundário
- origina-se a partier do metabolismo primário
- produção de micromoléculas ou metabólitos secundários
- produção controlada e catalisada por enzimas e complexos
- número muito baixo de caminhos ou rotas biossintéticas
- ampla diversidade estrutural e inúmeras classes químicas
- não essenciais, porém com utilidade para a planta
- exemplos: alcalóides, flavonóides, terpenóides, policetídeos,
fenilpropanóides, etc.
- certas classes de substâncias são típicas de certos grupos de
vegetais
“As plantas que pertencem ao mesmo gênero, possuem também as
mesmas propriedades; aquelas pertencentes à mesma ordem natural,
também possuem de certo modo as mesmas forças”
(Carl Linnaeus, Suécia, 1707-1778)
- exemplos
- morfina: duas espécies de Papaver (Papaveraceae)
- quinina: gênero Cinchona
- pilocarpina: gênero Pilocarpus
- alcalóides tropânicos: Solanaceae e Erythroxylaceae
- lactonas sesquiterpênicas: Asteraceae
Caminhos, vias ou rotas do metabolismo secundário
- via do acetato, via do chiquimato e via do mevalonato/metileritritol
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 22
METABOLISMO PRIMÁRIO VEGETAL
Temas principais
- célula vegetal, mitocôndrias, cloroplastos
- enzimas, cofatores, núcleo prostético
- ADP/ATP, NAD+/NADH, NADP+/NADPH, FAD/FADH, acetil-CoA
- fotossíntese (6 H2O + 6 CO2 � C6H12O6 + 6 O2)
- fases clara (forma NADPH/ATP) e escura (fixa CO2)
- carboxilação da ribulose 1,5-difosfato (fixação de CO2)
- formação de 3-PGA (3-fosfoglicerato)
- formação de glicose
- ciclo das pentoses (ribose e ácidos nucleicos) ou ciclo de Calvin
(ciclo C3)
- ciclo de Hatch-Slack (ciclo C4)
- glicólise
- ciclo dos ácidos tricarboxílicos (Ciclo de Krebs)
- formação de acetil-CoA
- biossíntese de carboidratos, heterosídeos, polissacarídeos
- principais enzimas e suas funções
- principais saídas para o metabolismo secundário
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 23
METABOLISMO VEGETAL
Integração entre o metabolismo primário e secundári o
- principais saídas do metabolismo primário
- acetil-CoA
- piruvato e gliceraldeído-3P
- fosfoenolpiruvato (PEP) e eritrose-4P
- aminoácidos alifáticos (ornitina e lisina)
- aminoácidos aromáticos (fenilalanina, tirosina e triptofano)
- acetil-CoA
- forma os ácidos graxos e os policetídeos via condensações
- origina o ácido mevalônico (mevalonato)
- piruvato e gliceraldeído-3P
- formam a 1-desoxi-xilulose-5P e o metileritritol (MEP)
- fosfoenolpiruvato (PEP) e eritrose 4-fosfato
- formam o ácido chiquímico (chiquimato)
- aminoácidos alifáticos
- oriundos do ciclo de Krebs ou do piruvato
- são precursores de alcalóides não aromáticos
- aminoácidos aromáticos
- oriundos da via do chiquimato (chiquimato + PEP)
- são precursores de alcalóides aromáticos
As 3 principais rotas do metabolismo secundário
- rota ou via do acetato (acetil-CoA), do chiquimato e do mevalonato
(MVA) e metileritritol (MEP)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 24
METABOLISMO SECUNDÁRIO VEGETAL
1ª Via: via do acetato (acetil-CoA)
a) biossíntese de ácidos graxos
CH3 C
O
CoA
CO2
ATP
Acetil-CoA
-OOC CH2 C CoA
O
CH3 C
O
CoA
Acetil-CoA
Malonil-CoA
CH3 C
O
ACPAcetil-ACP
-OOC CH2 C ACP
O
Malonil-ACP
+
CH3 C CH2 C
O O
S ACP
Acetoaceti-ACP
CH3 C CH2 C
H
OH
O
S ACP
CH3 C C C
H O
S ACP
H
CH3(CH2)14COOHC S
O
ACPCH3(CH2)13CH2
ββββ-3-Hidroxibutiril-ACP
Crotonil-ACP
Butiril-ACP
Palmitoil-ACP Ácido palmítico
6 ciclos (+ Malonil-CoA)
NADPH
H2O
NADPH
CO2
CH3 CH2 CH2 C
O
S ACP
NADP
NADP
ADP
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 25
METABOLISMO SECUNDÁRIO VEGETAL
1ª Via: via do acetato
b) biossíntese de policetídeos
- condensações aldólica e de Claisen na biossíntesde de
policetídeos: observar as duas possíveis rotas a e b resultantes de
um mesmo precursor e as consecutivas eliminações de moléculas
H2O no processo de aromatização
3
CH3 C
O
SCoA
-OOC CH2 C SCoA
O
1CH3 C CH2
O
C CH2
O
C CH2 C
OO
SCoA
C
CO C
CO
C
CH3
OCH2 C SCoA
O
H2
H2
C
CC
C
C
C
C
O
O
H3C O
O
SCoA
H2H2
H2
+
O
OO
OH3C
OO
O
SCoA
OHH3C
H
OO
O
SCoA
CH3
H
H
H H
H2O-
CH3
OH
O
HO OH
CoASH-
OH
OHHO
OH3C
H2O-3
CO2-3
a b
a
b
CoASH-
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 26
METABOLISMO SECUNDÁRIO VEGETAL
2ª Via: via do chiquimato (ácido chiquímico)
a) formação do chiquimato a partir de PEP e eritros e 4P
Enz O
OO
OH
PO
OH
OH
O
H+
OH O
OH
OH
OH
PO O
OH O
O
OH
OH
O
H
H+
OH
CO2OH
OH
O OH
OH
O
CO2
OH
OH
OH
CO2
X PEPeritrose 4P
DAHP
chiquimato
−− −
b) formação da fenilalanina e tirosina a partir do chiquimato e PEP
OH
OH
PO
CO2
PO CO2 O
CO2
OH
PO CO2OP
CO2
O
OH
PO CO2
O
OH
X CO2H
CO2
Enz CO2
O
OH
CO2
2OCO
CO2
OH
2OCNH3
CO2
OH
H
OH
H
CO2
NH3
H
CO2
NH3
CO2
O
R
H+
Enz X
B
chiquimato
PEP
corismato
tirosinafenilalanina
prefenato
−−
−
−−
−
−
−
−−
−
−
−
− − −
+
..
+ +
−
[O]
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 27
METABOLISMO SECUNDÁRIO VEGETAL
Via do chiquimato
c) derivados do ácido cinâmico ou derivados C 6C3
- o ácido cinâmico é oriundo da desaminação da fenilalanina pela
enzima fenilalanina amônia liase (PAL);
OH
O
OH
O
NH2
OHOH
O
O
O O
O
O
O
O
O O
OH
OOH
OH
OH
PO
CO2
ác. cinâmico
estilbenos alilfenóis
álcoois cinâmicos
fenóis
chalconas
flavonóides
fenilalanina
cumarinas
xantonas
acetofenonas
ácido benzóico
estirenos
estirilpironas
chiquimato
+ acetil-CoA
−
PAL
- de forma similar, a tirosina também sofre desaminação formando o
ácido p-cumárico
OH
O
OH
OH
O
OHNH2
ácido p-cumáricotirosina
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 28
METABOLISMO SECUNDÁRIO VEGETAL
Via do chiquimato
d) derivados do ácido cinâmico: fenilpropanóides ou C6C3 OHO
OHO
OH
OHO
OH
OH
OHO
OH
MeO
OHO
OH
MeO OMe
OH
OH
OH
OH
MeO
OH
OH
MeO OMe
OHO
NH2
OHO
OHOH
CO2HO
OH
OH
O
O
OHOH
O
OH
O
O
O
OH
OMe
OMe
Me3N
fenilalaninaác. cinâmico
ác. p-cumárico ác. cafeico ác. ferúlico ác. sinápico
álcool p-cumárico álcool coniferílico álcool sinapilico
tirosina
PAL
- lignanas (dímeros) e ligninas (polímeros)
- ésteres especiais
ác. clorogênico
sinapina
1-O-cinamoilglicose
+
H
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 29
METABOLISMO SECUNDÁRIO VEGETAL
Via do chiquimato
e) lignanas e ligninas: acoplamento oxidativo de fe nóis
OH
OH
OMe
O
OH
OMe
O
OH
OMe
O
OH
OMe
O
OH
OMe.
..
H+
O
OH
OMe
O
OH
MeO
H+
H+
O
O
OH
OH
OMe
OMe
O
OH
OMe
O
OH
OMe
O
OMe
OH
O
OH
OMe
H
O
OMe
OH
OH
OH
OMe
H+
H+
OH
OMe
OH
O
OH
OMe
H+
O
OH
OMe
OH
OH
OMe
OH
12
3
45
6
78
9
-e−-
A B C D
..
..
D + DA + D B + D
8
88
8
8
4
5
5
1
H2O..
..
álcool coniferílico
pinoresinol
álcool desidroconiferílicoguaiacil-glicerol (éter β-coniferílico)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 30
METABOLISMO SECUNDÁRIO VEGETAL
Via do chiquimato e via do acetato
f) biossíntese mista: origem dos flavonóides e deri vados
OH
OH
OH
CO2H
CO2HO
OOH
OH
O
SCoASCoA
O
SCoA
OO
OH
O O
SCoA
O
OO
O
O
SCoA
OO
O O
HH
H
OOH
OH OH
O
OOH
OH O
OOH
OH O
OOH
OH
OH
O
OOH
OH O
OOH
OH
OH
ác. chiquímico ác. cinâmico
3x acetil-CoA
flavona
+ - CoASH
- CoASH
+
chalcona
cinamoil-CoA
- CoASH
flavona flavanona flavonol
diidroflavonolisoflavona
2x
..
(ou p-cumárico)
(ou p-cumaroil-CoA)
1. Esquema geral
2. Esquema detalhado
malonil-CoA
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 31
METABOLISMO SECUNDÁRIO VEGETAL
Via do chiquimato e alcalóides
g) fenilalanina e tirosina e os alcalóides aromátic os derivados
NH2
CO2H
OHNH2
CO2H
OHNH2
NH2
NMe
OH
H
OH
H
OOH
NMe
O
HO
MeO
H
Me2NOH
OMe
OH
NHMe
N
NH
H
H H
MeO
MeO
OMe
OMe
OHNH2
OH
efedrina
emetina
morfina
tubocurarina
tirosina
fenilalanina
tiramina
feniletilamina
dopamina
[O]
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 32
METABOLISMO SECUNDÁRIO VEGETAL
Via do chiquimato e alcalóides
h) corismato, triptofano e os alcalóides indólicos derivados
CO2
O
OH
CO2-
CO2
NH2
CO2
NH
OPPO
O
OP
O
O
NH
O OH
OP
OH
NH
OP
OH
OH
NH
CO2
NH3
H
N
OO
H
H
H
H
NH
NH
N
H
OH
H
H
MeO2C
NO
NH
NMe
NH
O
N
OH
HOH
O
NH
NH2
corismato antranilato
triptofano
triptamina
estricnina
ergotamina
ioimbina
−
− −
−
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 33
METABOLISMO SECUNDÁRIO VEGETAL
3ª Via: via do mevalonato (ácido mevalônico ou MVA) e do
metileritritol (MEP)
- até poucos anos atrás, a única via conhecida para a biossíntese
de unidades C5 ( ) era a via do MVA
- recentemente foi descoberta a via do MEP (ou da 1-desóxi-
xilulose-5P – DXP)
- através destas duas vias é gerada a unidade C5 denominada IPP,
com qual se inicia a biossíntese de todos os terpenóides em
animais, plantas e microrganismos
- aparentemente os animais produzem IPP exclusivamente através
da via do MVA
- já as plantas possuem ambas as vias, a do MVA e a do MEP,
compartimentalizadas em locais diferentes, sendo que a via do MVA
ocorre no citossol e a do MEP nos cloroplastos
- triterpenos (C30) e esteróides (C28, C29 e C30) são originados no
citossol através da via do MVA; os mono (C10), sesqui (C15), di (C20)
e tetraterpenos (C40) são originados nos cloroplastos através da via
do MEP
- entretanto existem exceções e há exemplos em que cada via é
responsável por originar uma parte especifica de uma dada
molécula, havendo assim uma combinação das duas vias
- um exemplo da importância em se saber a origem de cada tipo de
terpeno é o processo de seleção de inibidores enzimáticos, tema
relevante na biossíntese de esteróides em animais
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 34
METABOLISMO SECUNDÁRIO VEGETAL
Via do MVA e do MEP
a) Formação das unidades C 5 (IPP e DMAPP) a partir do MVA (via 2x
acetil-CoA)
SCoA
O
SCoA
O
H
Enz X
Claisen SCoA
O O
O SCoA
O OOH
SCoA
O
H
Enz X
Aldol
O OH
O OHO OPP
O OHNADPH ATP
OPP
H HH
+OPP
H+
SR
DMAPPIPP
MVA
−
−−
HGM-CoA
MVA-PP
- CoASH
- CoASH
isopentenil-pirofosfato dimetilalil-pirofosfato
- ocorre em animais e é importante na biossíntese de esteróides
- nas plantas, ocorre no citossol e forma triterpenos e esteróides
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 35
METABOLISMO SECUNDÁRIO VEGETAL
Via do MVA e do MEP
b) Formação de unidades C 5 do IPP a partir do MEP
- comparação entre a via do MVA (1) e do MEP (2); observar as
posições dos carbonos marcados (13C) representados por (*)
SCoA
O O
OP
OH
OHO
O
SCoA
O O
OP
OH
OH
O
OH SCoA
O OOH
OH OH
O OH
O OPP
O OH
H
OPP OPP
citidinaOPP
OH OH
OH
citidinaOPP
OH OH
POH+
O
OH OHOH
OH
OH*
[1-13C]-glicose
+*
*piruvatogliceraldeído-3P
(2)
acetil-CoA
AcCoA
-CO2acetoacetil-CoA
AcCoA
HMG-CoA
NADP
MVA
ATP
MVA-PP
-CO2, -H2O
IPP
1-desoxi-xilulose-5P (DXP)
NADPH
4-(citidina-5'-difosfo)-2-C-metil-eritritol (MEP)
2-fosfo-4-(citidina-5'-difosfo)-2-C-metil-eritritol
IPP
*
* *
*
*
*
* *
**
**
*
***
* *
*
**
*
*
(1)
ATP
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 36
METABOLISMO SECUNDÁRIO VEGETAL
Via do MVA e do MEP
c) Formação de terpenóides a partir do IPP e DMAPP: ligação cabeça-
cauda
OPP
H H
PPO
OPP
PPO
SR monoterpenos (C10)
sesquiterpenos (C15)
diterpenos (C20)
triterpenos (C30) e esteróides
tetraterpenos (C40) e carotenóidesDMAPP
IPP
cabeça
cauda
Precursores dos principais terpenos
OPP
OPP
OPP
geranil-PP farnesil-PP geranil,geranil-PP
esqualeno
licopeno
IPP IPP
2 x
2 x
Esquema com as interligações do metabolismo vegetal e as três principais vias do metabolismo
secundário
Metabolismo Primário Metabólitos Secundários
fotossíntese
glicólise
fosfoenolpiruvato
piruvato
acetil -CoA (acetato)
ciclo de Krebs
CO2
heterosídeos carboidratos
a.a. aromáticos
a.a. alifáticos
mevalonato + MEP
chiquimato
polissacarídeos
alcalóides
policetídeos
antraquinonas, xantonas
terpenóides esteróides
oses
CO2 O2
Intermediários
proteínas
eritrose-4P
malonil-CoA
fenilpropanóide
carotenóides
malonil-CoA
flavonóides
ác. graxos, eicosanóides
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 38
EXEMPLOS DE METABÓLITOS SECUNDÁRIOS
ORIUNDOS DE PLANTAS MEDICINAIS EMPREGADOS
NA TERAPÊUTICA (DROGAS)
Substância Classe química
Planta Ação
ác. salicílico fenol Salix alba L. analgésica artemisinina terpenóide Artemisia annua
L. antimalárica
atropina alcalóide Atropa belladonna L.
anticolinérgica
cânfora terpenóide Cinnamomum camphora (L.) J. Presl.
anestésica local
cocaína alcalóide Erythroxylum coca Lam.
anestésico local
digoxina heterosídeo Digitalis purpurea L.
cardiotônica
efedrina alcalóide Ephedra L. spp simpaticomimética eucaliptol terpenóide Eucalyptus
L’Hér. spp vias respiratórias
eugenol fenil-propanóide
Eugenia caryophyllus (Spreng.) Bullock & S.G.Harrison
analgésica bucal
guaiacol fenol Pinus L. spp expectorante mentol terpenóide Mentha L. spp vasodilatadora
tópica podofilotoxina lignana Podophyllum
peltatum L. antimitótica
quinina alcalóide Cinchona L. spp antimalárica
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 39
EXEMPLOS DE SUBSTÂNCIAS ORIUNDAS
DE PLANTAS COM INTERESSE FARMACÊUTICO
Substância Classe
química
Planta Usos
agar-agar polissacarídeo Gelidium
cartilagineum
(L.) Gaillaird*
ag. suspensor
bixina carotenóide Bixa orellana L. corante
limoneno terpenóide Cymbopogon
citratus Stapf.
edulcorante
pectina polissacarídeo Citrus L. spp ag. suspensor
α-pineno terpenóide Pinus L. spp odorizante
vanilina fenol Vanilla
planifolia
Andrews
flavorizante
* alga vermelha
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 40
EXEMPLOS DE SUBSTÂNCIAS ISOLADAS DE
ANIMAIS, INSETOS E MICRORGANISMOS COM
INTERESSE FARMACÊUTICO
Substância Classe
química
Origem Usos
almíscar lipídeos Moschus
moschiferus
L. (cervo)
perfumaria
bufanolidos heterosídeos Bufo spp
(sapos)
medicamento
cardiotônico
cêras mistura de
lipídeos
Apis mellifera
L. (abelha)
cosmética
ergotamina alcalóide Claviceps
purpurea (Fr.)
Tul. (fungo)
obstetrícia
estreptomicina antibiótico
aminoglicosídico
Streptomyces
spp (fungos)
antibiótico
lanolina lipídeos Ovis aries L.
(carneiro)
cosmética
penicilina G antibiótico
β-lactâmico
Penicillium
spp (fungo)
antibiótico
própolis mistura de fenóis Apis mellifera
L. (abelha)
agente
antimicrobiano
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 41
EXEMPLOS DE PLANTAS COM AÇÃO TÓXICA E
SEUS CONSTITUINTES QUÍMICOS
Nome popular Nome científico
Classe química
Ação
antúrio Anthurium andraeanum Linden
rafídeos (oxalato de Ca2+)
irritante de mucosas
caapi Banisteriopsis caapi (Spruce ex Griseb.) C.V.Morton
alcalóides alucinógena
chapéu-de-napoleão
Thevetia peruviana K. Schum.
cardiotônicos neurológica, gastrintestinal
comigo-ninguém-pode
Dieffenbachia picta Schott
rafídeos (oxalato de Ca2+)
irritante de mucosas
coroa-de-cristo Euphorbia milii Desmoul.
ésteres do forbol (látex)
gastrintestinal
couve-do-mato Nicotiana glauca Graham
alcalóides neurológica, gastrintestinal
espirradeira Nerium oleander L.
cardiotônicos neurológica, gastrintestinal
madioca-brava Manihot Mill. spp
glicosídeos cianogenéticos
gastrintestinal
mamona Ricinus communis L.
proteína (ricina) gastrintestinal
peiote Lophophora williamsii J.M. Coult.
alcalóides alucinação
trombeteira Datura suaveolens Humb. & Bonpl. ex Willd.
alcalóides anticolinérgica
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 42
CUIDADO COM NOMES POPULARES
Boldo
- Peumus boldus Molina (Monimiaceae)
- Coleus barbatus (Andrews) Benth. (Lamiaceae)
- Vernonia condensata Baker (Asteraceae)
Erva-cidreira
- Melissa officinalis L. (Lamiaceae)
- Cymbopogon citratus (DC.) Stapf. (Poaceae)
- Lippia alba (Mill.) N.E. Br. ex Britton & P. Wilson (Verbenaceae)
Arnica
- Arnica montana L. (Asteraceae)
- Lychnophora salicifolia Mart. (Asteraceae)
- Solidago microglossa DC. (Asteraceae)
Alecrim
- Rosmarinus officinalis L. (Lamiaceae)
- Lippia microphylla Cham. (Verbenaceae)
- Lippia sidoides Cham. (Verbenaceae)
Cymbopogon citratus (DC.) Stapf. (Poaceae)
- erva-cidreira, capim-limão, capim-santo, capim-cidreira, capim-
cheiroso, patchuli-falso, capim-cidrilho, capim-cidró, vacapé,
vervina, capim-marinho, “lemongrass”, etc.
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 43
CUIDADO COM NOMES POPULARES
Atropa belladonna L. (Solanaceae)
- beladona, deadly nightshade, belladone, Tollkirsche
Cinnamomum zeylanicum Blume (Lauraceae)
- canela, cinnamon, cannelier, Zimt
Foeniculum vulgare Mill. (Apiaceae)
- erva-doce, fennel, fenoil doux, Fenchel
Hypericum perforatum L. (Hypericaceae)
- erva-de-são-joão, St. John’s wort, millepertuis perforé,
Johanniskraut
Syzygium aromaticum (L.) Merr. & L.M. Perry (Myrtaceae)
- cravo-da-índia, clove, giroflier, Gewürznelkenbaum
Taraxacum officinale L. (Asteraceae)
- dente-de-leão, dendelion, pissenlit, Löwenzahn
???????
- taperabá, envirataia, imbiriba, pocoró, sucuúba, tiborna,
marapuana, muçambê, cicantá-iuá, fedegoso, mofumbo,
bacuruzinho
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 44
NORMAS DE NOMENCLATURA BOTÂNICA
International Code of Botanical Nomenclature (Saint Louis Code)
- desenvolvidas por Carl Linnaeus (séc. XIII, Suécia)
- Binômio em latim:
1o nome = Gênero (1a letra em maiúsculo) 2o nome = espécie (minúsculo) gênero espécie Matricaria chamomilla L. (Asteraceae)
classificador família
Abreviaturas Famílias com dois nomes
Variedade = var. Brassicaceae = Cruciferae*
Subgênero = subg. Compositae = Asteraceae*
Subespécie = subsp. Gramineae = Poaceae*
Sinonímia = sin. Labiatae = Lamiaceae*
Híbrido = x Umbelliferae = Apiaceae*
*mais moderno e recomendado
Exemplos
Prunus amygdalus var. amara (Duhamel) Focke (Rosaceae)
Tanacetum parthenium (L.) Sch. Bip. (Asteraceae)
Mentha x piperita var. officinalis Sole (Lamiaceae)
Exemplos de classificadores: nomes abreviados por c onvenção
- L. = Lineu (Linnaeus); Mill. = Philip Miller; Benth. = George Bentham;
Schultz-Bip. = Carl Heinrich Schultz dit Bipontinus; Batsch = August
Johann Georg Karl Batsch; DC. = Augustin Pyramus de Candolle
Fonte oficial
http://www.tropicos.org; http://www.ipni.org/ipni/
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 45
OBJETIVOS
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 46
OBJETIVOS DA FARMACOGNOSIA
Estudo de fármacos de origem vegetal, animal e de
microrganismos
Finalidade
- estudo dos fármacos mais importantes de acordo com os diferentes
grupos químicos de seus metabólitos secundários (alcalóides,
terpenóides, flavonóides, etc.);
Importância
- terapêutica, fitoterapia, cosmetologia, farmacotécnica, indústria de
medicamentos, de alimentos e de fitoterápicos, farmácias de
dispensação e de manipulação, ecologia, etc.;
Conceitos envolvidos
- descrição de drogas, farmacobotânica, cultivo, colheita, secagem,
determinação de seus constituintes químicos, prova de identidade,
controle de qualidade, ação farmacológica, efeitos adversos e usos
diversos.
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 47
CULTIVO E COLHEITA DE
PLANTAS MEDICINAIS
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 48
PLANTAS MEDICINAIS ⇒⇒⇒⇒ FITOTERÁPICO
Etapas de transformações (da planta ao medicamento)
- Cultivo
- otimização das condições
- Colheita
- técnicas de cultivo e determinação da época ideal
- Seleção e desinfecção
- eliminação de microrganismos, matéria estranha, etc.
- Estabilização e secagem
- inativação de enzimas; eliminação de água
- Conservação e estocagem
- abrigo de calor, luz, insetos, fungos
- Divisão
- moagem (pulverização ou cominuição)
- Preparo de extratos
- extratos padronizados, macerados, percolados, etc.
- Controle de qualidade
- determinação de alterações, adulterações e falsificações
- análises qualitativa, semi-quantitativa e quantitativa
- Obtenção de formas farmacêuticas
- extratos secos, comprimidos, cápsulas, drágeas, etc.
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 49
LOCAIS DE MAIOR CONCENTRAÇÃO DE PRINCÍPIOS
ATIVOS
Alguns exemplos
- específicos para cada droga:
- folhas: beladona, jaborandi, boldo, dedaleira
- flores: camomila, calêndula, arnica
- botões florais: cravo-da-índia
- raízes: ginseng, valeriana, ipeca
- rizomas: gengibre, ruibarbo
- cascas: canela, barbatimão, quina, cáscara sagrada
- caules: carqueja
- frutos: papoula, erva-doce, anis, coentro
- sementes: guaraná, noz moscada, noz vômica, cacau
- resinas: pinheiro, incenso, bálsamo-de-tolu, copaíba
- óleo essencial: hortelã, alfazema, rosa, tomilho
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 50
CULTIVO DE PLANTAS MEDICINAIS
Precauções
- selecionar hábito: ervas, arbustos, árvores, trepadeiras
- identificação das espécies
- selecionar fonte de sementes e/ou mudas
- contatar agrônomo
- observar peculiaridades de cada espécie
- utilizar material local
- verificar local de plantio (clima, altitude, fonte de H2O, luz, solo, etc.)
- transplantes
- irrigação
- adubação
- controle de pragas
- podas
Tipos de cultura
- sexuada (semeadura)
- sementeiras, bandejas
- ciclo mais longo
- pode ocorrer dormência
- assexuada (estruturas vegetativas)
- viveiros
- estaquias, rizomas, bulbos, touceiras
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 51
CULTIVO DE PLANTAS MEDICINAIS
Vantagens
- menor custo do que extrativismo
- possibilidade de utilizar grandes áreas de cultivo
- preservação de espécies nativas
- uniformidade (seleção genética)
- controle do desenvolvimento
- facilidade de acesso
- facilidade para transporte a outros centros
- facilidade de dispor de mão-de-obra
- possibilidade de mecanização
- estocagem pode ser feita no local
- abandono de extrativismo
- preservação da flora
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 52
SEMENTEIRAS
A - fundo inclinado com canal de drenagem
B - camada de pedras grossas
C - camada de pedras finas
D - camada de terra adubada
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 53
TRANSPLANTE
remoção de mudas destinadas ao transplante
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 54
CULTURA ASSEXUADA
- reprodução vegetativa -
pedaço de rizoma destinado ao plantio (muda)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 55
FATORES QUE EXERCEM INFLUÊNCIA SOBRE O
METABOLISMO SECUNDÁRIO
Influência quali e quantitativa na concentração de
metabólitos secundários
Fatores hereditários
- híbridos, variedades, raças químicas, mutações
Fatores ontogênicos
- época do ano, idade da planta, estágio de desenvolvimento do
vegetal, hora do dia
Fatores ambientais
- solo, clima, temperatura, fotoperíodo, altitude, latitude,
disponibilidade híbrida, flora local, interações ecológicas, método de
cultivo
Artigo de Revisão
L. Gobbo-Neto, N.P. Lopes. 2007. Plantas medicinais: fatores de influência
no conteúdo de metabólitos secundários. Quím. Nova, v. 30, pp. 374-381.
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 56
FATORES HEREDITÁRIOS
Híbridos
- combinação de uma variedade de caracteres desejáveis dos pais
- pode ocasionalmente haver a produção de caracteres desejáveis
não encontrados nos pais
Exemplos
- Mentha x piperita L. (hortelã-pimenta)
- hibridização entre M. spicata L. e M. aquatica L.
- maior contribuição de M. aquatica L.
- híbrido: elevados teores de mentofurano
- Datura ferox L. x D. stramonium L.
- D. ferox L.: elevados teores de hioscina/meteloidina
- D. stramonium L.: elevados teores de hioscina/hiosciamina
- híbrido: elevados teores de hioscina (escopolamina)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 57
FATORES HEREDITÁRIOS
Raças químicas
- populações com composição quimicamente distinta dentro de uma
mesma espécie
- fenótipo similar e genótipo diferente
- aparência externa idêntica e constituição química diferente
Exemplo
- espécie: Tanacetum vulgare L. (catinga-de-mulata)
- raças químicas vs. composição do óleo essencial
Raça Composição do óleo essencial (%)
I acetato de trans-crisantenil (78,3); germacreno D (1,7); α-
pineno (0,8); eugenol (0,7); terpinen-4-ol (0,4); p-cimeno
(0,4)
II β-tuiona (71,3); germacreno D (12,6); α-tuiona (2,5); 1,8-
cineol (0,8); eugenol (0,8); α-copaeno (0,6)
III cânfora (25,6); β-tuiona (16,4); germacreno D (5,9); α-tuiona
(4,4); sabineno (3,7); canfeno (2,4); α-pineno (1,3)
IV β-tuiona (97,9); α-tuiona (1,4); 1,8-cineol (0,5); restante =
traços
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 58
FATORES ONTOGÊNICOS
Estações do ano
- variações durante as estações
- ex.: Vanilla planifolia Andrews (baunilha): final do verão/início do
outono: teores elevados de vanilina
Idade da planta
- observar época ideal para coleta
- ex.: Pfaffia paniculata Kuntze (ginseng brasileiro): ± 5 anos para
coleta das raízes (ácido pfáfico)
Estágio de desenvolvimento da planta
- ex. Cannabis sativa L.
- sementes jovens: altos teores de canabicromeno
- sementes adultas: altos teores de ∆9-THC
Hora do dia (ciclo circadiano)
- ex.: Papaver somniferum L. (dormideira – alcalóides do ópio) e
Conium maculatum L. (cicuta)
- variações nos teores de alcalóides
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 59
ESTABILIZAÇÃO, SECAGEM ,
DIVISÃO, CONSERVAÇÃO E
ESTOCAGEM E PREPARO DE
EXTRATOS
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 60
ESTABILIZAÇÃO E SECAGEM
Estabilização
- destruição/inativação enzimática
- processos drásticos: calor úmido, álcool, luz UV
Secagem
- elimina H2O (peculiar para cada planta/cada parte)
- facilita conservação
- diminuição de volume
- evita ação enzimáticas nos metabólitos
- evita proliferação de fungos (mofo)
Tipos de secagem
- lenta
- temperaturas mais baixas
- uso de calor natural
- ótimo em locais com clima quente e seco
- favorece ação enzimática
- favorece hidrólise de heterosídeos
- rápida
- temperaturas mais elevadas
- emprego de estufas com controle de temperatura
- ótimo em locais frios e úmidos
- não favorece ação enzimática
- preserva heterosídeos íntegros
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 61
ESTABILIZAÇÃO
aparelho de estabilização (seg. Perrot e Goris)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 62
SECAGEM
secagem em bandejas com pés (seg. Von Hertwig)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 63
SECAGEM
secador de alvenaria (seg. Von Hertwig)
secadores solares (seg. Von Hertwig)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 64
SECAGEM
estrutura de secagem com bandejas removíveis
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 65
SECAGEM
secagem de flores (sumidades floridas)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 66
DIVISÃO E REDUÇÃO
Finalidades
- redução de volume
- facilidade de extração com solventes
Precauções
- acelera processos oxidativos
- pode haver perda de substâncias voláteis
- facilita absorção de umidade
Aparelhagem: moinhos especiais
- facas: material fibroso
- martelos: mais utilizado (intermediário)
- rolos: material mole
- atrito
- energia fluida
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 67
DIVISÃO E REDUÇÃO
Tipo de
moinho
Ação Granulometria
(Mesh)
Uso
facas corte 20 - 80 material fibroso
martelos impacto 4 - 325 todos os materiais
rolos pressão 20 - 200 materiais moles
atrito atrito 20 - 200 materiais moles/fibr.
energia
fluida
misto 1 - 30µ materiais
moles/aderentes
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 68
DIVISÃO E REDUÇÃO
- processo de divisão -
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 69
CONSERVAÇÃO E ESTOCAGEM
Observar o tempo de estocagem do material
- drogas resistentes: cascas, caules, rizomas, raízes
- drogas não resistentes: folhas e flores
Evitar
- luz, calor, umidade, poeira
- ataques: pragas, fungos, insetos
- reabsorção de água: favorece bolor
Cuidados
- não pressionar material
- usar embalagens adequadas: sacos, caixas, frascos, latas
- renovar embalagens periodicamente
- manter o local arejado e limpo
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 70
PREPARO DE EXTRATOS
Finalidade
- extração dos metabólitos desejados
Observar as características dos metabólitos
- estado físico (sólido, líquido ou volátil)
- polaridade (alta, média, baixa) e caráter (neutro, ácido, básico)
Tipos de extratos
- sem solvente
- espressão ou destilação
- com solvente
- arraste a vapor: p/ substâncias voláteis
- maceração (T.A. ou a quente): contato da droga com
solvente
- Soxhlet: extração contínua a quente
- decocção: cozimento com água até ebulição
- infusão: filtração com água quente
- percolação: uso de percoladores; controle de tempo,
massa da droga e volume de solvente
- extratos padronizados: fluidos, moles, firmes, secos,
tinturas, etc. (literatura oficial - Farmacopéias)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 71
PREPARO DE EXTRATOS
Equação de Noyes-Whitney (1897)
- a taxa de dissolução de sólidos é relacionada às suas propriedades
e às do meio de dissolução
L
CCsDA
dt
dW )( −= , onde:
=dt
dW taxa de dissolução
A = área da superfície da partícula do sólido
C = concentração do sólido no meio
Cs = concentração do sólido na camada de difusão que o circunda (=
solubilidade)
D = coeficiente de difusão
L = espessura da camada de difusão
- se diminui tamanho da partícula, aumenta a área A
- se aumenta A, aumenta a taxa de dissolução dt
dW
- equação empregada em tecnologia farmacêutica e sistemas de
biodisponibilidade
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 72
PREPARO DE EXTRATOS
Extratos padronizados (farmacopeicos*)
- tinturas, tinturas-mãe, percolados, alcoolaturas, elixires, sucos, etc.
- extratos fluidos, extratos moles, extratos secos, etc.
Filtração
- com ou sem pressão reduzida (separação do líquido do pó)
Concentração
- sob pressão reduzida
Secagem
- sob pressão reduzida ou liofilização
* extratos cuja metodologia de preparação é encontrada em farmacopéias
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 73
PREPARO DE EXTRATOS
Tipos de extratos
- alcoolatos ou alcoolaturas
- preparados de plantas frescas, excepcionalmente de plantas secas
ou de drogas, por maceração em temperatura ambiente com etanol; essa
metodologia de preparação é geralmente usada para matérias-primas
vegetais em que os constituintes a se extrair podem ser perdidos ou
degradados em operação de secagem ou concentração
- tinturas
- definidas como soluções extrativas preparadas na temperatura
ambiente por maceração ou percolação; o líquido extrator pode ser álcool,
misturas hidroalcoólicas, éter ou acetona; podem ser preparadas a partir
da planta ou a partir de extratos de planta (fazendo-se a diluição destes)
de modo que a proporção de droga/ líquido extrator deve ser de 1:2 até
1:10; por exemplo, em uma tintura 1:10, 10 mL de tintura devem
corresponder aos componentes solúveis de 1 g de droga seca; podem ser
simples (preparada com uma matéria-prima vegetal) ou compostas
(preparada com mais de uma matéria-prima vegetal);
- elixires
- preparações líquidas, límpidas, hidroalcoólicas, apresentando teor
etanólico na faixa de 20 a 50% (v/v); são preparadas por dissolução ou
diluição simples de extratos secos ou concentrados;
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 74
PREPARO DE EXTRATOS
Tipos de extratos
- extratos aquosos
- preparados somente com água para uso imediato;
- extratos fluidos ( Extracta fluida )
- diferenciam-se das tinturas por serem mais concentrados; cada mL
de extrato fluido deve conter 1 g da droga (1:1), ou seja, uma parte do
extrato, em massa ou volume, corresponde a uma parte, em massa, da
droga seca, utilizada na sua preparação. Se necessário, os extratos fluidos
podem ser padronizados, em termos de concentração do solvente, teor de
constituintes ou resíduo seco. Se necessário, podem ser adicionados de
conservantes inibidores do crescimento microbiano.
- extratos moles ( Extracta spissa )
- preparações de consistência pastosa obtidos por evaporação
parcial do solvente utilizado na sua preparação. São obtidos utilizando-se
como solvente unicamente etanol, água ou misturas etanol/água na
proporção adequada. Apresentam, no mínimo, 70% de resíduo seco (p/p).
Os extratos moles podem ser adicionados de conservantes para inibir o
crescimento microbiano.
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 75
PREPARO DE EXTRATOS
Tipos de extratos
- extratos secos ( Extracta sicca )
- preparações sólidas obtidas pela evaporação do solvente utilizado
na sua preparação. Apresentam, no mínimo, 95% de resíduo seco,
calculados como percentagem de massa. Os extratos secos podem ser
adicionados de materiais inertes adequados.
- têm o teor de seus constituintes ajustado pela adição de materiais
inertes adequados ou pela adição de extratos secos obtidos com a mesma
droga utilizada na preparação.
- xaropes
soluções aquosas que apresentam alta concentração de sacarose,
normalmente superiores a 40% (m/v); podem ser obtidos de várias maneiras:
por dissolução de extratos líquidos ou concentrados, maceração ou
percolação, a frio ou a quente, pela reconstituição de pós ou granulados
obtidos pela secagem de extratos vegetais líquidos sobre sacarose; o líquido
extrator é o xarope simples, podendo-se utilizar alguns adjuvantes como
glicose para reduzir a cristalização de sacarose, sacarose ou derivados da
celulose como espessantes.
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 76
PREPARO DE EXTRATOS
Formulário de Fitoterápicos da Farmacopeia Brasilei ra, 1a
edição (ANVISA, 2011 )
- formulações reconhecidas como farmacopeicas, podendo ser
manipuladas de modo a estabelecer um estoque mínimo em farmácias de
manipulação e farmácias vivas. Essas são estabelecimentos instituídos
pela Portaria 886 de 20 de abril de 2010 para manipular exclusivamente
plantas medicinais e fitoterápicos;
- estão registradas informações sobre a forma correta de preparo e
as indicações e restrições de uso de cada espécie, sendo os requisitos de
qualidade definidos nas normas específicas para farmácia de manipulação
e farmácias vivas
- inclui preparações extemporâneas, tinturas, géis, pomadas, bases
farmacêuticas, cremes, um xarope, um sabonete e uma solução auxiliar de
espécies medicinais nativas e exóticas
- padrão das formulações: Nome Científico, Sinonímia, Nomenclatura
Popular, Fórmula, Orientações Para o Preparo, Advertências, Indicações e
Modo de Usar
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 77
CONTROLE DE QUALIDADE
DE DROGAS VEGETAIS,
PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS
E DE FITOTERÁPICOS
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 78
CONTROLE DE QUALIDADE OU
ANÁLISE FARMACOGNÓSTICA
ALTERAÇÕES, ADULTERAÇÕES E FALSIFICAÇÕES
RDC 14/10: para o registro do fitoterápico, deve co nstar
relatório de controle de qualidade contendo laudo d e análise
da droga vegetal, do derivado vegetal e do produto acabado
Alteração
- estado diferente de conservação da droga
- não houve manipulação artificial sobre a droga
- pode trazer ou não conseqüências para as propriedades
farmacológicas
- geralmente deterioração ou ataque de insetos ou microrganismos
Adulteração
- presença de material estranho (nocivo ou não à saúde)
- há diminuição da concentração de princípios ativos
- geralmente é ação voluntária (melhoria de aspecto)
Falsificação
- troca voluntária de uma droga por outra (imitação)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 79
CONTROLE DE QUALIDADE
Exemplos de adulterações
- óleo essencial de limão ( Citrus L. spp, Rutaceae) - extração por arraste a vapor: ± 94% de limoneno
- adulteração com óleo de terebintina (pineno) e adição de óleo de
capim-limão (citral)
- gengibre ( Zingiber officinale Roscoe, Zingiberaceae)
- adição de gengibre “usado”
- compensação do sabor picante com adição de pimenta
- ópio (látex dos frutos imaturos de Papaver somniferum L.,
Papaveraceae)
- adição de cápsulas de papoula em pó, gomas, frutos doces, argila
- dedaleira ( Digitalis purpurea L., D. lanata Ehrh., Scrophulariaceae)
- adição de folhas de confrei (Symphytum officinale L.), muito
semelhantes
- jaborandi ( Pilocarpus jaborandi Holmes, P. microphyllus Stapf,
Rutaceae)
- comercialização do extrato sem pilocarpina
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 80
FARMACOPÉIAS NO BRASIL
- Farmacopéia Brasileira
- página da internet: www.anvisa.gov.br/farmacopeiabrasileira/index.htm
- código oficial farmacêutico do país
- estabelece requisitos de qualidade para medicamentos
- elaborada por uma comissão nomeada pela ANVISA
Monografias de drogas vegetais
- 1a Ed., 1929: aprox. 200 monografias
- 2a Ed., 1959: 37 monografias
- 3a Ed., 1976: nenhuma monografia!
- 4a Ed., Parte I, 1988 (generalidades e métodos de análise)
- 4a Ed., Parte II, 1996-2005 (6 fascículos): 45 monografias
- 5ª Ed., 2010, vol. I e vol. II
Farm. Bras. 4 a ed., Parte II (6 fascículos e 45 monografias)
- 1º fascículo: 1996, 10 monografias
- 2º fascículo: 2000, 10 monografias
- 3º fascículo: 2001, 3 monografias
- 4º fascículo: 2002, 7 monografias
- 5º fascículo: 2003, 7 monografias
- 6º fascículo: 2005, 8 monografias
Farm. Bras. 4 a e 5ª Ed.: “Métodos de Farmacognosia”
- seção especial de controle de qualidade de drogas vegetais
Farm. Bras. 5ª Ed., vol II: “Monografias”
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 81
MÉTODOS DE FARMACOGNOSIA (FARM. BRAS. V)
A. EXAME VISUAL E INSPEÇÃO MICROSCÓPICA
1. Exame Visual, Odor e Sabor
2. Preparação do Material Para Análise Microscópica
B. MÉTODOS DE ANÁLISE DE DROGAS VEGETAIS
1. Amostragem
2. Determinação de Matéria Estranha
3. Determinação de Água em Drogas Vegetais
4. Determinação de Cinzas Totais
5. Determinação de Cinzas Insolúveis em Ácido
6. Determinação de Cinzas Sulfatadas
7. Determinação de Óleos Voláteis em Drogas Vegetais
8. Determinação de Óleos Fixos
9. Determinação de 1,8-Cineol em Óleos Essenciais
10. Determinação do Índice de Espuma
11. Determinação de Substâncias Extraíveis por Álcool (Extrato Alcoólico)
12. Determinação do Índice de Amargor
13. Determinação da Atividade Hemolítica
14. Determinação do Índice de Intumescência
C. MÉTODOS DE PREPARAÇÃO E ANÁLISE DE EXTRATOS
VEGETAIS
1. Métodos de Preparação de Extratos Vegetais
2. Métodos de Análise de Extratos Vegetais
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 82
MÉTODOS DE FARMACOGNOSIA
Amostragem Os procedimentos de amostragem especificados levam em
consideração três aspectos:
(a) número de embalagens que contêm a droga;
(b) grau de divisão da droga;
(c) quantidade de droga disponível.
Número de Embalagens
Examinar a integridade dos recipientes de embalagem e a natureza
da droga neles contida. Havendo homogeneidade, recolher amostras
conforme especificado.
Grau de Divisão e Quantidade de Droga
- dimensões inferiores a 1 cm ou material finamente fragmentado ou
pulverizado: empregar aparelho de amostragem
- dimensões superiores a 1 cm: proceder à amostragem manual
- quantidades até 100 kg: a amostra deve constituir-se de, no
mínimo, 500 g
- mais de 100 kg: proceder à amostragem seguida de seleção por
quarteamento
Quarteamento
Distribuir a droga sobre área quadrada, em quatro partes iguais. Com
a mão distribuir a droga sobre a área de modo homogêneo e rejeitar as
porções contidas em dois quadrados opostos, em uma das diagonais do
quadrado. Juntar as duas porções restantes e repetir o processo.
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 83
MÉTODOS DE FARMACOGNOSIA
Determinação de matéria estranha
Os fármacos vegetais são isentos de fungos, de insetos e de outras
contaminações de origem animal. Salvo indicação em contrário, a
porcentagem de elementos estranhos não deve ser superior a 2% m/m.
Matéria estranha à droga é classificada em três tipos:
a) partes do(s) organismo(s) dos quais a droga deriva, excetuados
aqueles incluídos na definição e descrição da droga, acima do
limite de tolerância especificada na monografia;
b) quaisquer organismos, porções ou produtos de organismos além
daqueles especificados na definição e descrição da droga;
c) impurezas de natureza mineral ou orgânica, não-inerentes à
droga.
Determinar a quantidade de amostra a ser submetida ao ensaio
conforme especificado a seguir.
- Raízes, rizomas, cascas, planta inteira e partes aéreas: 500 g;
- folhas, inflorescências, sementes e frutos: 250 g;
- materiais particulados ou fracionados (peso médio
inferior a 0,5 g/componente): 50 g;
- pós: 25 g
Colher, por quarteamento, a quantidade de amostra especificada, a
partir da amostra obtida, segundo o procedimento descrito anteriormente,
e espalhá-la em camada fina sobre a superfície plana. Separar,
manualmente os materiais estranhos à droga, inicialmente a olho nu e, em
seguida, com auxílio de lente de aumento (cinco a dez vezes). Pesar o
material separado e determinar sua porcentagem com base no peso da
amostra submetida ao ensaio.
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 84
MÉTODOS DE FARMACOGNOSIA
Determinação de água
- métodos:
a) gravimétrico (dessecação): tecnicamente mais simples e rápido,
não é aplicável quando a droga contém substâncias voláteis
além de água. Calcula-se a porcentagem de água em relação à
droga seca ao ar, utilizando a equação:
Pu - Ps x 100
Pa
b) azeotrópico (destilação com tolueno)
(c) volumétrico (Karl Fischer)
(b) e (c) requerem equipamentos especiais e compreendem técnicas
mais complexas.
Pa = peso da amostra
Pu = peso do pesa-filtro contendo a
amostra antes da dessecação
Ps = peso do pesa-filtro contendo a
amosra após a dessecação
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 85
MÉTODOS DE FARMACOGNOSIA
Determinação de cinzas totais
- incluem cinzas fisiológicas e cinzas não fisiológicas
Determinação de cinzas insolúveis em ácido
- resíduo obtido na fervura de cinzas totais, ou sulfatadas com
ácido clorídrico diluído após filtragem; lavagem e incineração. O
método destina-se à determinação de sílica e constituintes
silícicos da droga
Determinação de cinzas sulfatadas
- colocar a droga em cadinho previamente tarado, umedecer com ácido
sulfúrico concentrado, carbonizar em bico de Bunsen e incinerar
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 86
MÉTODOS DE FARMACOGNOSIA
Determinação de óleos voláteis em drogas vegetais
- o teor de óleos essenciais em drogas é determinado pelo
processo de destilação por arraste de vapor em equipamento
especial.
Determinação de óleos fixos
- baseia-se na sua extração por solvente que, depois de evaporado,
deixa como resíduo o óleo cuja quantidade é determinada por
pesagem
Determinação de 1,8-Cineol em Óleos Essenciais
- a determinação de cineol compreende a determinação da
temperatura de congelamento (criometria) do composto de
combinação molecular entre cineol e o-cresol-cresineol. O método
é empregado na dosagem de cineol em essências de eucalipto
(Eucalyptus spp, Myrtaceae) e niaouli (Melaleuca quinquenervia
Cav., Myrtaceae), ricos nesta substância.
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 87
MÉTODOS DE FARMACOGNOSIA
Determinação do índice de espuma
- o índice de espuma é calculado, utilizando-se a equação:
IE = 1000
a
Determinação de substâncias extraíveis por álcool ( extrato
alcoólico)
- método A: extração por Soxhlet - determinado pelo cálculo do teor
de substâncias extraíveis por etanol pela diferença entre o peso
da amostra e o peso do resíduo seco
- método B: extração a quente – determinado pela porcentagem de
materiais extraídos em mg/g de material seco
- método C: extração a frio – determinado pela porcentagem de
materiais extraídos em mg/g de material vegetal seco
IE = índice de espuma
a = volume (mL) do decocto usado para a
preparação da diluição no tubo onde a
espuma foi observada.
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 88
MÉTODOS DE FARMACOGNOSIA
Determinação de índice de amargor
- determinado pela comparação da concentração limiar de amargor de
um extrato com a de uma solução diluída de cloridrato de quinina; o
valor é expresso em termos de unidades equivalentes a uma solução
de cloridrato de quinina a 0,05% (p/v);
- para a extração dos materiais vegetais e para a lavagem da boca
depois de cada degustação, deve-se utilizar água potável como
veículo. A dureza da água raramente tem influência significativa
sobre o amargor.
- a sensibilidade ao amargor pode variar de indivíduo para indivíduo ou
mesmo no indivíduo em situações diferentes (fadiga, fumo, ingestão
de alimentos); portanto, a determinação da concentração do limiar de
amargor do deve ser feita pela mesma pessoa, dentro de um curto
espaço de tempo; a sensação de amargor não é percebida por toda a
superfície da língua, mas é restrita às partes superior e lateral da
base da língua; a determinação da concentração limiar da solução
requer treinamento do analista; o índice de amargor é determinado
pela equação:
V = 2000 x c
a x b
V = valor do amargor em unidades/g
a = quantidade de material, em mg/mL, na ST
(Solução Estoque do material a ser testado)
b = volume de ST em ml/10mL da diluição da
concentração limiar do amargor
c = quantidade de cloridrato de quinina, em
mg/10mL, da diluição da concentração limiar de
amargor
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 89
MÉTODOS DE FARMACOGNOSIA
Determinação da atividade hemolítica
- atividade hemolítica de extratos vegetais, ou de uma preparação
contendo saponinas, é determinada por comparação com a
atividade de uma referência de saponina com atividade hemolítica
de 1000 unidades por grama; uma suspensão de eritrócitos é
misturada com volumes iguais de uma diluição em série do
extrato; a menor concentração a provocar hemólise completa é
determinada após deixar o sistema em repouso por um período
específico de tempo; um teste similar é feito simultaneamente com
solução de referência de saponina; a atividade hemolítica é
calculada pela equação:
AH = 1000 x a
b
AH = atividade hemolítica
1000 = atividade hemolítica da saponina, em
relação ao sangue bovino
a = quantidade de saponina em gramas
b = quantidade de material vegetal em gramas
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 90
MÉTODOS DE FARMACOGNOSIA
Determinação do índice de intumescência
- o índice de intumescência ou índice de intumescimento é a
medida do volume ocupado pelo intumescimento de 1 g da droga,
pela adição de água ou outro agente intumescente, sob condições
definidas; o cálculo do valor médio obtido a partir das várias
determinações realizadas, utilizando-se a fórmula:
IT = VF - VI
IT = índice de intumescência
VF = volume final da droga
VI = volume inicial
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 91
Aquisição da matéria-prima
Amostragem
Testes Qualitativos
Ensaios da Qualidade
Testes Quantitativos e
Semi-quantitativos
Autenticidade Pureza e
Integridade Gerais Específicos
Identificação Botânica
- Macroscópica
- Microscópica
Material estranho
- partes da planta
- pedras, areia
- sujidades
- Umidade
- Cinzas Totais
- Cinzas Insolúveis
- Constituintes indesejados
- Material extraível
- Rendimento
- Agrotóxicos
- Pesticidas
Doseamento de grupos
característicos:
- Flavonóides Totais
- Alcalóides Totais
- Taninos Totais
- Teor de óleo essencial
- Atividade hemolítica
- Índice intumescimento
Identificação
dos constituintes
químicos característicos
- CCD
- Colorimetria
- Precipitação
Doseamento do
marcador:
Exemplos:
- Cumarina em guaco
- 1,8-cineol em eucalipto
- Boldina em boldo
- Aescina em castanha-
da-índia
Análise organoléptica
- Aspecto
- Cor
- Odor
- Sabor
Fluxograma das técnicas analíticas para o controle de qualidade de plantas
medicinais
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 92
LEGISLAÇÃO
D.O.U. - Diário Oficial da União; Poder Executivo, DOU Nº 63, 5 de abril de 2010
MINISTÉRIO DA SAÚDE
ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária
Resolução RDC nº 14, de 31 de março de 2010
Dispõe sobre o registro de medicamentos fitoterápic os
CAPÍTULO I
DAS DISPOSIÇÕES INICIAIS
Seção I
Objetivo
Art. 1° Esta Resolução possui o objetivo de estabel ecer os
requisitos mínimos para o registro de medicamentos fitoterápicos
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 93
LEGISLAÇÃO
Resolução RDC nº 14, de 31 de março de 2010
Seção II
Definições
Art. 2º Para efeito desta Resolução são adotadas as
seguintes definições:
I - algas
II - CBPFC: Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle
III - derivado vegetal
IV - doença de baixa gravidade
V - droga vegetal
VI - espécie
VII - estudo etno-orientado
VIII - excipiente
IX - fitocomplexo
X - fungos multicelulares
XI - marcador
XII - matéria-prima vegetal
XIII - nomenclatura botânica
XIV - nomenclatura botânica completa
XV - perfil cromatográfico
XVI - planta medicinal
XVII - prospecção fitoquímica
XVIII - relação "droga vegetal: derivado vegetal"
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 94
LEGISLAÇÃO
Resolução RDC nº 14, de 31 de março de 2010
CAPÍTULO II
DO REGISTRO DE PRODUTOS NACIONAIS
Seção I
Medidas Antecedentes
Seção II
Documentação
Seção III
Relatório Técnico
Seção IV
Relatório de Produção e Controle de Qualidade
Seção V
Relatório de Eficácia e Segurança
CAPÍTULO III
DO REGISTRO DE PRODUTOS IMPORTADOS
CAPÍTULO IV
DAS ALTERAÇÕES PÓS – REGISTRO
CAPÍTULO V
DA RENOVAÇÃO DO REGISTRO
CAPÍTULO VI
DAS DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 95
TERPENÓIDES
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 96
BIOSSÍNTESE DE TERPENÓIDES
- caminho, rota ou via do mevalonato ou MVA (C6)
OH OH
OHO
- rota do metileritritol (MEP, C5) a partir da 1-desóxi-xilulose-5P
OP
OH
OH
OOPP
OH OH
OH
1-desoxi-xilulose-5P (DXP) metileritritol (MEP)
- união de duas unidades C5: IPP e DMAPP
- pirofosfato de isopentenila (IPP)
OPP
- pirofosfato de dimetilalila (DMAPP)
OPP
- formação de unidades derivadas de C5
- C10 (monoterpenos)
- C15 (sesquiterpenos)
- C20 (diterpenos)
- C30 (triterpenos) e C27, C28 e C29 (esteróides)
- C40 (tetraterpenos)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 97
MONOTERPENOS
Biossíntese
- origem do geranil-PP (C10) a partir do IPP e DMAPP (ligação cabeça-
cauda)
OPPOPP
H H
PPO
SR
-OPPIPP
DMAPP geranil-PP
- o geranil-PP origina mais dois isômeros: linalil-PP e neril-PP:
OPPOPP
OPP
OPP+
+ +
+
OPP-
OPP-
geranil-PP linalil-PP neril-PP
+
+
cátion geranil cátion neril
- o geranil-PP, o linalil-PP e o neril-PP e seus respectivos cátions originam
os vários tipos de monoterpenos
- os monoterpenos possuem várias funções orgânicas, incluindo os
aromáticos
- estruturalmente podem ser acíclicos, monocíclicos ou bicíclicos
- são um dos constituintes principais de óleos essenciais
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 98
MONOTERPENOS
Tipos estruturais de monoterpenos
CHO
CHO
OH
OH
OH
OH
O
O OH O O
OH
OH
OH
tuiona
β-pineno borneol cânfora fenchona
limoneno α-terpineolmentol carvona α-terpineno
mirceno linalol citronelal geraniol citral
acíclicos
monocíclicos
aromáticos
bicíclicos
p-cimeno australol timol carvacrol
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 99
IRIDÓIDES
O
OGli
OH
CO2Me
- são derivados C10 de monoterpenos com esqueleto iridano
- apresentam diferentes atividades biológicas
- vários ocorrem na forma glicosilada ou como seco-iridóides
- através de biossíntese mista, são inseridos na dopamina ou triptamina,
originando alcalóides complexos
- grupo de ocorrência restrita a poucas espécies
Biossíntese
OPP OH
OH
O
H
OH
O
H
OH
H
HO
H
OH
H
H
H O
HH
H
H O
O
OH
H
H
O
O
OGli
OH
MeO
OPP
O
H
OHH
H
H
H O
O
OGliH
H
OH
MeO2CO
H
H
CHO
MeO2C
OGli
O
OGliH
H
O
MeO2C
ORH
H+
H-
H+
geranil-PP
loganina (cetal)
iridodial
enolização:
[O]
[O]
iridotrial
H+
hemiacetal
esterificaçãoglicosilação[O]
iridóide seco-iridóide
seco-loganina
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 100
IRIDÓIDES
Exemplos de drogas
Valeriana officinalis L. (valeriana, Valerianaceae)
- origem: Europa
- parte usada: raízes secas (abaixo de 40 oC) pulverizadas
- constituinte(s) principal(is): 0,5 – 1,3% de óleo essencial, 0,5 –
1,6% de valepotriatos (ésteres de epoxiiridóides como valtrato,
diidrovaltrato, isovaltrato e acevaltrato) e sesquiterpenos (ácido
valerênico e valeranona)
- ação farmacológica: diminui degradação do GABA
- uso: droga com ação branda e moderada, utilizada como sedativo,
contra insônia, ansiedade e tensão nervosa
O
OR1
OR3
O
R2O
CO2H
O
O
O
O
O
O
H
O
O
O
O
O
O
O
O
O
H
O
O
valepotriatos
ácido valerênico valeranona
valtrato diidrovaltrato
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 101
SESQUITERPENOS
- terpenos presentes em muitas famílias vegetais e em alguns óleos
essenciais
Biossíntese
- unidades C15
- derivados do farnesil-PP (adição de IPP ao geranil-PP – ligação cabeça-
cauda)
OPP
OPPIPP
geranil-PP farnesil-PP
- através de rearranjos, o farnesil-PP gera 3 diferentes cátions: E,E-
farnesila, nerolidila e E,Z-farnesila
cátion nerolidila
+
E
E
E
cátion E,Z-farnesila
+
E
Z
cátion E,E-farnesila
+
E
- estes três cátions são responsáveis pela formação de 11 diferentes
cátions: farnesila, germacrila, guaila, eudesmila, humulila, cariofilila,
bisabolila, carotila, cis-germacrila, cadinila e cis-humulila
- todos estes cátions especiais originam a maioria dos diferentes tipos de
esqueletos de sesquiterpenos
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 102
SESQUITERPENOS
Cátions responsáveis pela origem dos principais esq ueletos
de sesquiterpenos
H
H
H+
H+
cátion E,E-farnesila
cátion E,Z-farnesila
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
cátion cis-humulila
cátion cis-germacrila
cátion carotila
cátion cadinila
cátion bisabolila
cátion guaila
cátion eudesmila
cátion cariofilila
cátion humulila
cátion germacrila
+
cátion nerolidila
+
+
E
E
E
E
E
Z
migração 1,3 de H
migração 1,3 de H
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 103
SESQUITERPENOS
Tipos estruturais de sesquiterpenos
- acíclicos e monocíclicos
OH
H
OH
H
H
H
farneseno farnesol (−)-α-bisabolol
(−)-zingibereno
(−)-α-bisaboleno
(−)-β-sesquifelandreno
- bicíclicos
OH
H
CHOCHO
H
H
H
H HH
α-cadineno canelalβ-cadineno β-cariofileno
- tricíclicos
O
H
OHO O H H
H
H
OH
helenalina espatulenol
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 104
SESQUITERPENOS
Exemplo de droga
Cordia verbenacea DC. (erva baleeira, Boraginaceae)
- arbusto comum na América do Sul; no Brasil é encontrado na Mata
Atlântica, entre SP e SC
- uso popular das folhas contra artrites e reumatismo, além da ação
antiinflamatória e cicatrizante tópica
- surgimento de parceria entre empresa e universidades
- vários anos de pesquisa e investimentos de milhões de dólares
- comprovação da ação antiinflamatória em modelos animais
- constatação da atividade farmacológica do óleo essencial
- desenvolvimento do primeiro fitoterápico 100% nacional lançado em
2005
- pomada antiinflamatória: Acheflan® (Aché Laboratórios)
- princípios ativos do óleo essencial: α-humuleno e seu isômero β-
cariofileno, também conhecido como (–)-trans-cariofileno
H H
α-humuleno β-cariofileno
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 105
LACTONAS SESQUITERPÊNICAS
- são sesquiterpenos especiais presentes em 90% das espécies da família
Asteraceae (família do girassol e da margarida) e de baixa ocorrência em
outras poucas famílias como Apiaceae, Burseraceae, Lauraceae e
Magnoliaceae
- são unidades C15 com anel lactônico de 5 membros (γ-lactona ou
butirolactona), raramente de 6 membros (δ-lactona)
- na maioria das vezes o anel lactônico é α, β-insaturado, com dupla
exocíclica ou endocíclica:
OO
OO
αααα
ββββ
ααααββββ
- principais classes de esqueletos carbocíclicos:
O
O
O
O
H O
O
H
germacrolido eudesmanolido guaianolido
1
2
3
4 5 6
7
89
10
11
12
13
14
15
- o sufixo olido é decorrente da função orgânica lactona
OO
ααααββββ
γγγγ
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 106
LACTONAS SESQUITERPÊNICAS
- funcionalizações: presença de hidroxilas, epóxidos, ésteres, cetonas, etc.
O
O
H
O
O
O
O
O
O
O
O
H
O
O
O
O
O
OH
O
O
O
O
OO O
O OH
- as fontes podem ser plantas ornamentais (dália, margarida, crisântemo),
alimentícias (alface, chicória, alcachofra) e medicinais, como os exemplos
descritos a seguir
Arnica montana L. (arnica)
- inflorescências utilizadas como antiinflamatório tópico
O
H
OHO O
helenalina
Artemisia annua L. (“qinghaosu”)
- artemisinina e derivados semi-sintéticos com ação antimalárica
OH
O
O O
H
HOH
O O
H
H
H ORartemisinina
R = Me (artemeter)
R = Et (arteeter)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 107
LACTONAS SESQUITERPÊNICAS
Artemisia vulgaris L. (artemísia)
- vermífuga contendo o eudesmanolido α-santonina
O
O
O
α-santonina
Cichorium intybus L. (chicória)
- vários guaianolidos nas raízes com ação antiinflamatória
O
O
H
O
OH
OHO
O
H
O
R2
R1O
OO
OH
R1 = H, R2 = OHR1 = H, R2 = HR1 = H, R2 = A
R1 = H, R2 = OHR1 = H, R2 = HR1 = H, R2 = AR1 = Gli, R2 = HR1 = Gli, R2 = OH
A =
Lactuca sativa L. (alface)
- resina do caule e raízes com ação calmante e antiinflamatória,
contendo lactucina e lactupicrina (também presentes na chicória)
O
O
H
O
OR
OH
O
OH
lactucina (R=H) lactopicrina
R=
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 108
LACTONAS SESQUITERPÊNICAS
Matricaria chamomilla L. (camomila)
- inflorescências com ação antiespasmódica e antiinflamatória
O
O
H
OAc
OH
matricina
Smallanthus sonchifolius (Poepp. & Endl.) H. Robinson
(yacón)
- partes aéreas utilizadas popularmente como hipoglicemiante e
contem diversas lactonas sesquiterpênicas do tipo melampolido
- parte subterrânea utilizada como alimento não calórico
O
O
OO
O
O O
O
O
MeO
O
O
OO
O O
O
O
MeO
enidrina uvedalina
Tanacetum parthenium (L.) Sch.-Bip. (matricaria ou tanaceto)
- partes aéreas têm ação antiinflamatória e contra enxaqueca
O
O
O
partenolido
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 109
LACTONAS SESQUITERPÊNICAS
- as lactonas sesquiterpênicas possuem atividades biológicas e
farmacológicas diversas: antimicrobiana, inseticida, alergênica,
antiinflamatória, citotóxica, genotóxica, protetora gástrica, desestimulante
alimentar (sabor amargo), neurotóxica, toxidez para herbívoros, etc.
- requisito estrutural para atividade biológica: anel lactônico α,β-insaturado
⇒ reação com grupos sulfidrila (adição do tipo Michael) ⇒ aduto
- o aminoácido mais comum (presente em enzimas e proteínas) que possui
o grupamento –SH (sulfidrila) é a cisteína
- mecanismo de formação do aduto na reação com cisteína:
- o aduto pode ou não ser benéfico ao organismo e vai depender de sua
estrutura, do local onde é formado e com qual enzima ele reagiu
- devido à alta reatividade e potencial toxicidade das lactonas
sesquiterpênicas – em especial as que possuem ligação dupla exocíclica
conjugada à carbonila – muitos pesquisadores defendem a indicação de
preparados (ou plantas medicinais) contendo estas substâncias apenas
para uso tópico e não oral
O
O
H
OH
OAc
O
O
SR
H
OH
OAc
SH R
adutolactona sesquiterpênica
+
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 110
DITERPENOS
Biossíntese
- unidades C20
- precursor comum: geranilgeranilpirofosfato (GGPP), diterpeno acíclico
originado da adição cabeça-cauda de IPP (C5) ao farnesil-PP (C15)
OPP
OPP
OPP
IPP
farnesil-PP
geranilgeranil-PP
- após ciclização concertada, o GGPP forma o copalil-PP, que após
rearranjos e ciclizações origina a maior parte dos esqueletos de diterpenos
H
H
H
OPP
H+ H H
OPP
OPP
H
H
(−)-copalil-PPGGPP
- o GGPP, através de um outro arranjo inicial, origina o enantiômero do
copalil-PP, denominado labdabienil-PP
OPP
H
H
labdadienil-PP
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 111
DITERPENOS
Principais tipos de esqueletos de diterpenos
caurano abietano pimarano
traquilobano atisano beierano
- para estes esqueletos, existem a série normal e a série ent (de
enantiômero)
H
H
H
H
(+)-caureno (−)-ent-caureno
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 112
DITERPENOS
Exemplos de drogas
Coleus forskohlii Briq. (Lamiaceae)
- ação sobre a adenilatociclase: forskolina
O
OH
H
OH
OH
OAc
O
Croton tiglium L. (Euphorbiaceae)
- co-carcinogênico, irritante: ésteres do forbol (R = ésteres)
O
OH
OR
H
OH
OR
H
H
OH
Gibberella fujikuroi (fungo)
- indução de crescimento vegetal: giberelinas
H
OHH
O
OHO
CO2Hác. giberélico
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 113
DITERPENOS
Ginkgo biloba L. (ginkgo, Ginkgoaceae)
- doenças vasculares: gincolidos (lactonas diterpênicas)
O
O
H
O
O
O
O
OH
R
O
R
R R1 R2 R3
A OH H HB OH OH HC OH OH HJ OH H OHM H OH OH
1
2
3
gincolidos
Resinas de Pinus L. spp (pinho, Pinaceae), Copaifera
langsdorffii Desf. (copaíba, Fabaceae) e Grindelia Willd. spp
- ácidos diterpênicos derivados do caurano, clerodano,
labdano, abietano e pimarano
CO2H
H
HCO2H
H
H
ác. isopimárico ác. abiético
Stevia rebaudiana Hemsl. (estévia, Asteraceae)
- adoçante: esteviosídeo (derivado do caurano)
CO2Gli
H
H
O Gli Gli
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 114
DITERPENOS
Taxus brevifolia Nutt., T. baccata L. (deixo, Taxaceae)
- antitumoral: paclitaxel (Taxol®); obs. o núcleo taxano
H
O
O
O
NH
OH
OO
O O
O
O
O
OHO
OH
- uso para quimioterapia de câncer de mamas e carcinoma
metastático de ovário
- mecanismo de ação: estímulo da polimerização da proteína
tubulina; ação na mitose
- nomes comerciais: Taxol (Bristol-Myers Squibb, 1º
produto, 1993); Paclitax (Eurofarma); Paclitaxel (Biosintética)
- derivados semi-sintéticos: precursores presentes nas folhas
de T. baccata L. (bacatinas)
- nome “Taxol”: protegido contra comercialização (Bristol-
Myers Squibb); descrição em 1971; nome genérico =
paclitaxel
- síntese orgânica economicamente inviável
- aprovado para uso pelo FDA: cascas de T. brevifolia Nutt.
- árvore: 20 anos para crescer e 60 anos de idade para coleta
- 1 g taxol: 13 kg cascas = aprox. 1,3 árvores
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 115
- demanda anual: 24 kg de taxol (3/2 toneladas de cascas =
aprox. 36.000 árvores)
- necessidade nos EUA: 400 kg/ano
- cultivo difícil
- alternativas
- cultura de tecido vegetal (ESCAgenetics e Phyton Catalytic)
- biotecnologia (produção por microrganismos)
- semi-síntese a partir de precursores isolados das partes
aéreas de T. baccata L.: baccatina III e 10-desacetil bacatina
III
- produção do análogo taxotère (patente da empresa Rhône-
Poulenc Rorer, França)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 116
TRITERPENOS E ESTERÓIDES
Biossíntese
- unidades C30
- precursor comum: esqualeno (em plantas e animais), um C30 acíclico
originado por duas unidades de farnesil-PP com ligação cabeça-cabeça
OPP
farnesil-PP esqualeno
ligação cabeça-cabeça
- o esqualeno é oxidado a epoxiesqualeno, o qual origina triterpenos com
diferentes tipos de esqueletos tendo um –OH com orientação β no C-3
O
OHH
H
OHH
H
esqualeno
epoxiesqualeno
33
esteranosoleananos
[O]
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 117
TRITERPENOS E ESTERÓIDES
- os triterpenos originam os esteróides, os quais compreendem unidades
C27, C28 ou C29
- alguns triterpenos e esteróides estão presentes como agliconas de
saponinas; os esteróides são agliconas de heterosídeos cardiotônicos ou
alcalóides
- as unidades de oses (açúcares) são ligadas geralmente no –OH do C-3
Tipos estruturais comuns de triterpenos
OH
H
H
H
H
OH
H
H
H
H
H
1
3
6
58
9
10
23 24
2511
14
27
13
1516
18
28
19 20 21
22
29 30
AB
C
D
E19
29
30
E19
29
3020
21
E
oleano ursano lupeano
Exemplo de droga
Maytenus ilicifolia Mart. ex Reissek (espinheira-santa,
Celastraceae)
- origem: América do Sul
- parte usada: folhas
- constituinte(s) principal(is): triterpenos α- e β-amirina (tipo oleano e
ursano)
- uso: anti-úlcera
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 118
ESTERÓIDES
- originam diferentes substâncias: saponinas, heterosídeos cardiotônicos,
alcalóides esteroidais, vitamina D, hormônios, ácidos biliares, etc.
- possuem diferentes estereoquímicas na fusão dos anéis A/B e C/D
- estão presentes em animais e em plantas
- em plantas:
- unidades C28 e C29 (fitoesteróis)
- ex.: ergosterol (C28), sitosterol e estigmasterol (C29)
- presentes nos heterosídeos cardiotônicos, saponinas esteroidais e
alcalóides esteroidais
- em animais:
- unidades C27 ou derivados com menor número de átomos de
carbono
- ex.: colesterol, testosterona, colecalciferol (vitamina D3), etc.
OH
H
H H
OH
H
H H
sitosterolestigmasterol
OH
H
H H
colesterol
2021
2223 24
25
26
2717
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 119
TETRATERPENOS E CAROTENOS
- unidades C40
- presentes em pigmentos de diversas plantas: tomate, cenoura, laranja,
pétalas de flores, urucum
- têm importância na dieta
- compreendem algumas vitaminas e corantes naturais
- possuem elevado interesse industrial
Exemplos
- licopeno, xantofilas, α- e β-caroteno, retinal, retinol (álcool da
vitamina A), ácido retinóico, bixina (corante natural do urucum), etc.
O OH
OHHO2C
CO2Me
licopeno
α-caroteno
β-caroteno
retinal retinol (vitamina A1)
desidroretinol (vitamina A2)bixina (Bixa orellana)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 120
POLITERPENOS
Borracha
- fonte: Hevea brasiliensis (Willd. ex A.Juss.) Müll.Arg. (seringueira,
Euphorbiaceae): borracha
- cadeias lineares de ± 1.500 a 60.000 unidades isoprênicas
- possuem ligações duplas cis (Z) não usuais e diferente dos demais
terpenos que possuem duplas trans (E)
* *n
n = aprox. 103 - 105
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 121
ÓLEOS ESSENCIAIS
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 122
ÓLEOS ESSENCIAIS
Definição
- são misturas complexas de dezenas de substâncias
- são constituídos basicamente por terpenos (mono em maior e
sesquiterpenos em menor proporção) ou por fenilpropanóides
(derivados de C6C3), além de outros grupos em menor proporção
- geralmente em um óleo essencial existem de uma a três
substâncias principais
- são líquidos com aspecto oleoso
- volatilidade
- aroma intenso, na maioria das vezes com odor agradável
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 123
COMPONENTES NÃO TERPÊNICOS PRESENTES
EM ÓLEOS ESSENCIAIS
Fenilpropanóides (C 6-C3)
MeO OH
MeO O
O
CHO
O
O
OMe
anetol eugenol safrol
aldeído cinâmico miristicina
Outras classes
OH
O
OMe
OH
O
OMe
(CH2)nCH3
OH
OGli
CHO
CHO
zingerona gingerol picrocrocina
safranal
Essências heterosídicas
OGli
OMe
CHO
SOHO
OHOH
OH
N O S
O
O
O
sinigrinavanilina (precursor)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 124
PROPRIEDADES
Propriedades organolépticas
- aroma forte
- consistência oleosa
- geralmente incolores ou amarelados
Propriedades físicas
- líquidos à temperatura ambiente
- lipossolúveis
- geralmente menos densos que a água
- índice de refração elevado
Propriedades químicas
- depende dos componentes principais
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 125
DISTRIBUIÇÃO
- ocorrem praticamente em todo o reino vegetal
- presença pronunciada em:
- Apiaceae, Asteraceae, Lamiaceae, Lauraceae, Myristicaceae,
Myrtaceae, Piperaceae, Rosaceae e Rutaceae
LOCALIZAÇÃO NA PLANTA
- glândulas, ductos, pêlos, tricomas glandulares, canais secretores e
bolsas secretoras
- partes aéreas (folhas, flores, caules) ou partes subterrâneas
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 126
EXTRAÇÃO DE ÓLEOS ESSENCIAIS
Aspectos gerais
- depende do material (seco ou fresco, lábil ou resistente)
- observar presença e localização de aparelhos secretores (as vezes
é necessário fragmentar e deixar a droga em contato com água)
- calcular custos
- o rendimento irá depender de: origem do material, clima, época de
colheita, método de armazenamento
- métodos de extração:
- hidrodestilação
- destilação por arraste a vapor
- solventes orgânicos voláteis
- gorduras a quente
- gorduras a frio
- expressão
- adsorventes
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 127
EXTRAÇÃO DE ÓLEOS ESSENCIAIS
Métodos
- hidrodestilação e destilação por arraste a vapor (teoria da pressão
de vapor)
- mais barato e mais utilizado, em escala industrial
- obtenção de duas fases: água e óleo ⇒ separar
- podem haver a 2a ou 3a extrações
- solventes orgânicos voláteis
- bom solvente: baixo custo, toxidez e inflamabilidade, boa
solubilidade, inerte, não formar misturas complexas, seletividade
- geralmente por Soxhlet (a quente e contínua)
- gorduras a quente
- 40 a 70 oC, com agitação, por extração exaustiva
- obtém-se pomadas (gordura + essência) ⇒ extrair com álcool
- gorduras a frio (enfloração ou “enfleurage”)
- próprio para aromas delicados de flores, perfumes caros
- saturação de placas de gordura com gotículas de essência
- obtém-se pomadas (gordura + essência) ⇒ extrair com álcool
- método muito utilizado na região de Grasse (sul da França)
- espressão
- cascas de frutos, p. ex. os cítricos (laranja e limão)
- adsorventes
- uso de adsorventes sólidos: sílica, carvão ativo, alumina
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 128
- efetuar posterior extração com solventes orgânicos
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 129
EMPREGO DOS ÓLEOS ESSENCIAIS
Indústria
- alimentos: aromatizantes, flavorizantes, condimentos
- cosmética: desodorizantes, aromatizantes, sabonetes
- perfumaria: essências
- outras: fabrico de tintas, vernizes, inseticidas, material de partida
para semi-síntese
Farmácia
- essências para medicamentos
- infusões
Bebidas e medicina popular
- chás, infusões, decocções
Culinária
- condimentos e especiarias
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 130
UTILIZAÇÃO DE ÓLEOS ESSENCIAIS
Indústria de alimentos e farmácia
- aromatizantes, flavorizantes, medicamentos, condimentos:
Artemisia absinthium L. (losna), Cinnamomum zeylanicum Blume
(canela-do-ceilão), Citrus aurantium L. (laranjeira azeda), Citrus
limon (L.) Burm.f. (limoeiro), Coriandrum sativum L. (coentro),
Eugenia caryophyllus (Spreng.) Bullock & S.G.Harrison (cravo),
Mentha L. spp (hortelã), Pimpinella anisum L. (anis), Syzygium
aromaticum (L.) Merr. & L.M.Perry (cravo-da-índia), Thymus vulgaris
L. (tomilho), Vanilla fragrans Ames (vanilina)
Indústria cosmética e perfumaria
- desodorizantes, aromatizantes, sabonetes: Citrus aurantium L.
(laranjeira azeda), Lavandula angustifolia Mill. (alfazema), Pinus L.
spp (pinheiro), Rosa L. spp (roseira)
Indústria: outras
- fabrico tintas, vernizes, inseticidas, material de partida para semi-
síntese: Cinnamomum camphora (L.) J.Presl (cânfora),
Chrysanthemum L. spp (crisântemo), Eucalyptus L. spp (eucaliptol),
Mentha L. spp (mentol), Thymus vulgaris L. (timol)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 131
UTILIZAÇÃO DE ÓLEOS ESSENCIAIS
Bebidas e medicina popular
- Chenopodium ambrosioides L. (quenopódio), Cymbopogon citratus
Stapf. (capim-limão), Eucalyptus globulus Labill. (eucalipto),
Foeniculum vulgare Mill. (erva-doce), Matricaria chamomilla L.
(camomila), Melissa officinalis L. (erva-cidreira), Mentha L. spp
(hortelã)
Culinária
- condimentos e especiarias: Cinnamomum zeylanicum Blume
(canela-do-ceilão), Coriandrum sativum L. (coentro), Crocus sativus
L. (açafrão), Eugenia caryophyllus (Spreng.) Bullock & S.G.Harrison
(cravo), Foeniculum vulgare Mill. (erva-doce), Mentha L. spp
(hortelã), Myristica fragrans Houtt. (noz-moscada), Ocimum
basilicum L. (manjericão), Ocimum gratissimum L. (alfavaca),
Rosmarinus officinalis L. (alecrim) Salvia officinalis L. (sálvia),
Sinapis alba L. (mostarda), Syzygium aromaticum (L.) Merr. &
L.M.Perry (cravo-da-índia), Thymus vulgaris L. (tomilho), Zingiber
officinale Roscoe (gengibre)
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 132
COMPONENTES PRINCIPAIS DE ALGUNS ÓLEOS
ESSENCIAIS
Nome oficial Nome popular Componente(s) principal(is)
Artemisia absinthium L. losna tuiona
Chenopodium ambrosioides L. quenopódio ascaridol
Cinnamomum zeylanicum
Blume
canela-do-ceilão aldeído cinâmico
Citrus limon (L.) Burm.f. limoeiro citral, limoneno
Coriandrum sativum L. coentro linalol
Crocus sativus L. açafrão cineol
Cymbopogon citratus Stapf. capim-limão citral
Eucalyptus globulus Labill. eucalipto cineol (ou eucaliptol)
Eugenia caryophyllus
(Spreng.) Bullock &
S.G.Harrison
cravo eugenol
Foeniculum vulgare Mill. erva-doce, funcho anetol
Lavandula angustifolia Mill. alfazema ésteres do linalol
Matricaria chamomilla L. camomila comum bisabolol
Melissa officinalis L. melissa, erva-cidreira citral, citronelal
Mentha x piperita L. hortelã-pimenta mentol
Myristica fragrans Houtt. noz-moscada safrol e derivados
Ocimum gratissimum L. alfavaca eugenol
Rosa L. spp roseira geraniol, citronelol
Rosmarinus officinalis L. alecrim borneol, linalol
Salvia officinalis L. sálvia α-pineno, borneol,
cineol
Sassafras albidum (Nutt.)
Nees
sassafrás safrol
Syzygium aromaticum (L.)
Merr. & L.M.Perry
cravo-da-índia eugenol
Thymus vulgaris L. tomilho timol
Zingiber officinalis Roscoe gengibre gingerol
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 133
ADULTERAÇÕES DE ESSÊNCIAS
Excesso de água
- proveniente do arraste a vapor
- teste com CS2 ou éter de petróleo
- efetuar doseamento (titulações)
Metais pesados
- dos locais de armazenamento da essência (alambiques)
- sais de Cu, Fe, Pb
- efetuar doseamento
Álcool etílico
- vem das extrações com álcool ou adição indiscriminada
- teste com fucsina ou com água glicerinada
Óleos fixos
- vem das gorduras extrativas ou adição indiscriminada
- teste da mancha de óleo no papel de filtro ou da acroleína
Essência de terebintina
- adição indiscriminada
- efetuar caracterização do α-pineno ou caracterizar índices físicos
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 134
ADULTERAÇÕES DE ESSÊNCIAS
Derivados do petróleo e óleos minerais
- adição indiscriminada
- não reagem com H2SO4.SO3
Ésteres de síntese
- proveniente dos produtos de síntese
- para valorizar essências ou encobrir falsificações
- efetuar índice de saponificação
Halogênios
- proveniente dos solventes extratores ou intermediários de síntese
- geralmente cloro
- teste com nitrato de prata
Disciplina de Farmacognosia – FCFRP/USP (2012) 135
ESSÊNCIA DE HORTELÃ-PIMENTA
Oleum menthae piperitae aethereum
A essência de hortelã-pimenta é obtida pela destilação a vapor, e posterior retificação,
das folhas e das sumidades floridas de Mentha piperita Linné; Lamiaceae. Deve conter,
no mínimo, 5 por cento de ésteres, calculados em acetato de mentila (C12H22O2 =
198,30) e, no mínimo, 50 por cento de mentol (C10H20O = 156,26).
CARACTERES: Líquido incolor ou levemente amarelado, de odor forte, característico e
sabor ardente, seguido de sensação de frescura.
Solubilidade - Miscível em qualquer proporção com o álcool absoluto e solúvel
em 4 volumes de álcool a 70 por cento.
Densidade - Entre 0,896 e 0,908.
Poder rotatório - A 20 oC, no mínimo, -18o e, no máximo, -32o.
Índice de refração - A 20 oC, no mínimo, 1,459 e, no máximo, 1,465.
IMPUREZA:
Sulfeto de dimetila - Destile 25 cm3 até obter 1cm3 de destilado; junte a este,
em um tubo de ensaio, 5 cm3 de cloreto mercúrico SR: durante 1 minuto na
superfície de contato dos dois líquidos, não deve formar-se uma zona
esbranquiçada.
DOSEAMENTO:
Ésteres - Determine o índice de saponificação como descrito no Ensaios e
Doseamentos. O número indicado, multiplicado por 0,3534g (198,30:56,11:
X:0,001x100), corresponde aos ésteres, calculados em acetato de mentila
(CH3COOC10H19), contidos em 100 g da essência doseada.
Mentol - Determine o índice de acetila como descrito nos Ensaios e
Doseamentos. O número encontrado, subtraído do obtido pelo índice de
saponificação e multiplicado por 0,2749 g (156,26:56,11:X:0,001x100),
corresponde ao mentol contido em 100 g da essência doseada.
CONSERVAÇÃO: Em recipientes opacos, bem fechados, ao abrigo da luz e guardados
em lugar fresco.
(Farm. Bras. 2ª Ed.)
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