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Traitement du cancer des voies biliaires métastatiques
F/Z. Boudinar , B.Larbaoui Service d’Oncologie Médicale
EHS « EMIR ABDELKADER » CAC Oran
Alger 11/ 03 / 2017
INTRODUCTION ü Les cancers des voies biliaires sont rares et représentent 3 % des
cancers digestifs. ü Leur progression est insidieuse, aboutissant à un diagnostic tardif et à
un pronostic sombre.
ü Prédominance plutôt féminine . ü Le traitement curatif est la chirurgie .
ü la chimiothérapie palliative a fait, récemment, la preuve de sa modeste efficacité .
Rappel : Classification
•Cholangiocarcinome intra-‐hépa3que •Carcinome de la vésicule biliaire •Cancers des canaux biliaires extra hépa3ques Por3on proximale ( tumeur de Klastkin) Por3on moyenne du cholédoque . du canal cys3que Por3on terminale du cholédoque •Carcinome de l’ampoule de Vater
CeDe classifica3on « anatomique » des cancers de l’arbre biliaire est mo3vée par des différences de pathogénie, de fréquence, de pronos5c et de modalités thérapeu5ques.
Cancéro dig. Vol. 4 N° 1 - 2012 23
altération de l’état général) voire une découverte fortuite d’unemasse hépatique ou d’une cholestase biologique.
Facteur de risque
Un certain nombre de facteurs de risque sont décrits dans la litté-rature mais leur présence n’est retrouvée que chez une petiteproportion de patients. La rectocolite hémorragique et la cholan-gite sclérosante primitive (CSP) représentent les facteurs derisque essentiels dans le monde occidental. La prévalence de laRCH dans les séries de cholangiocarcinomes est de 5 à 34 %, etle risque relatif de cholangiocarcinome chez les patients ayantune RCH a été estimé à 31 par rapport à la population géné-rale [7]. On estime habituellement que 10 à 15 % des patientsavec CSP développeront un cholangiocarcinome [8]. Les autresfacteurs décrits sont : la lithiase biliaire intrahépatique (10 % derisque) [9], les malformations biliaires congénitales comme lamaladie de Caroli ou le kyste du cholédoque (15 % de risque) [10],les infections parasitaires du foie (Opisthorchis viverrini, Clonorchissinensis). Ces facteurs de risque ont, pour point commun, defavoriser une inflammation chronique au niveau de l’épithéliumdes voies biliaires plus ou moins favorisée par une stase biliaire.Les rares papillomatoses biliaires sont clairement un facteur derisque de cancer des voies biliaires.
Le rôle des sphinctéroplasties (par l’intermédiaire de la cholangitechronique induite) a été récemment suggéré dans une étudejaponaise portant sur 108 patients avec un suivi médian de18 ans puisque 8 patients (7,4 %) ont développé un cholangio-carcinome [11]. Il n’a pas été trouvé d’association significativeavec le portage chronique de l’Ag HBs, la consommation d’alcool,de tabac, d’aflatoxine ou la prise de contraceptifs oraux. Dans lespays occidentaux, l’exposition à un facteur de risque est rarementretrouvée. La lithiase hépatique et les infections parasitairesbiliaires sont principalement retrouvées en Asie.
Un tiers de ces cancers sont des cholangiocarcinomes des voiesbiliaires intra ou extra-hépatiques et deux tiers des cancers de lavésicule biliaire. Les circonstances de découverte diffèrent selonla localisation mais le diagnostic est le plus souvent tardif à unstade avancé. Environ 5-10 % des cancers biliaires sont diffus oumultifocaux [2].
! Tumeurs des voies biliairesIncidence
Le diagnostic des cholangiocarcinomes est souvent difficile. Dansprès de la moitié des cas, quelles que soient les sériesétudiées [3,4], le diagnostic est posé sans histologie. En France,le taux d’incidence des cholangiocarcinomes est de 1 à 2 caspour 100 000 habitants, ce qui représente 2 % des cancersdigestifs. Des taux plus élevés ont été rapportés en Amérique duNord, au Royaume-Uni ainsi que dans les pays du Maghreb.Chez les hommes, les taux d’incidence augmentent significative-ment depuis les années 70 mais, chez les femmes, cette augmen-tation est moins marquée. Il existe une légère prépondérancemasculine avec un pic d’âge autour de 70 ans.
La localisation la plus fréquente est représentée par les cholangio-carcinomes de la voie biliaire principale. Les taux d’incidencesont comparables en Europe, en Australie et en Amérique dunord, compris entre 0,6 et 1,0 pour 100 000 chez l’hommeet 0,1 et 0,3 pour 100 000 chez la femme. Les taux rapportésdans les états d’Asie du Sud-est et aux États-Unis sontdeux fois plus importants. Les données des autres pays sontdifficilement exploitables puisqu’elles ne détaillent pas lessous-localisations voire regroupent les données des cholangio-carcinomes aves celles des cancers de la vésicule. Les cholan-giocarcinomes intrahépatiques sont 5 fois moins fréquents queles cholangiocarcinomes extra-hépatiques [5].
La classification TNM permet de classer ces cancers en troisstades selon l’extension au moment du diagnostic : stade I – IIpour les cancers réséqués sans métastase ganglionnaire ni viscé-rale ; stade III pour les cancers réséqués avec métastaseganglionnaire ; et enfin stade avancé pour les cancers avecmétastase(s) viscérale(s) ou non résécables [6].
Anatomiquement, ils peuvent être (Fig. 1) :– extra-hépatiques (environ 25 % des cholangiocarcinomes)
avec, comme conséquences, un ictère obstructif qui entraîne :douleurs, hépatomégalie, signes de cholestase avec urinesfoncées, selles décolorées et éventuellement prurit, grosse vési-cule en cas de tumeur extra-hépatique distale, malabsorption desvitamines liposolubles (A, D, E et K) avec hypoprothrombinémieen cas d’obstruction biliaire prolongée, dénutrition, angiocholite ;
– péri-hilaires (tumeurs de Klatskin) (environ 60 % des cholan-giocarcinomes) que l’on répartit selon la classification deBismuth et Colette en quatre types en fonction de l’atteinte dela convergence et des canaux hépatiques droit et gauche ;
– intrahépatiques (environ 15 % des cholangiocarcinomes)avec des symptômes tardifs et peu spécifiques (douleurs,
Cholangiocarcinomeintrahépatique15 %
Tumeur de Klatskin60 %
Cholangiocarcinomeextrahépatique25 %
Figure 1Répartition des tumeurs des voies biliaires
Rappel: Facteurs de risque
Prouvés Possibles • Lithiases intra hépatiques • Lésions kystiques congénitales • Malformation congénitales VB • Cholécystite • CSP/ RCH • PAF • Parasites
• Lithiase vésiculaire • Lithiase du cholédoque • Nitrosamines • Cirrhose
• Les tumeurs métastatiques ou non résécables peuvent
bénéficier d'une Chimiothérapie Palliatives
(si l'état général le permet) et doivent bénéficier de
Procédures palliatives :
• Drainage biliaire.
• Prise en charge de la douleur, de la dénutrition.
Drainage biliaire • Le drainage biliaire constitue la principale mesure
thérapeutique palliative en cas de tumeur non résécable ou chez les patients inopérables.
• Il est indispensable en cas :
d’angiocholite, de prurit incontrôlé, et si une bilirubinémie normale est requise avant CT.
survie prolongée ,amélioration de la qualité de vie .
• Le drainage doit être le plus complet possible, en privilégiant les secteurs fonc3onnels et en minimisant le risque iatrogène
Cancers biliaires avancés
� CCK péri-hilaire avancé (n = 39)
� Drainage biliaire + TPD vs drainage biliaire � Injection photosensibilisant (Photofrin®) � Puis illumination laser tumorale endoscopique
Essais randomisés positifs avant 2010 : 1 seul !
Cancers biliaires avancés
� TPD > drainage seul (drainage, survie, PS, QoL)
� Toxicité modérée
� Contraintes � Ablation puis repose des prothèses biliaires � Confinement en chambre obscure pendant 3-4 jours � Répétition des séances
� TPD : bénéfique par optimisation du drainage ?
Ortner Gastroenterology 2003
493 vs 98 j
TPD Stent
TPD Stent
Cancers biliaires avancés
Pereira ESMO 2010
R 1:1
CCK LA/M+ Bismuth II-III, non résécable OMS 0-3 Espérance de vie > 12 sem Drainage biliaire adéquat
Drainage biliaire seul (endoscopique ou percutané)
Drainage biliaire + TPD (n = 240)
Objectif principal : SG Essai fermé après 92 inclusions après analyse intermédiaire défavorable Bras TPD : chimiothérapie + rare (26 vs 46%) et + tardive (102 vs 36 j)
PHOTOSTENT-02
TPD : une 2e phase III en 2010, négative
GEMCIS : un nouveau standard en 1re ligne
Gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8, J15 J1 = J28
Gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8 Cisplatine 25 mg/m² J1, J8 J1 = J21
R Maximum 24 semaines
ABC LA/M+ (n = 410)* 1re ligne PS 0-2 Bilirubine ������� PAL/AST/ALT < 3 N Stratification � Stade (LA vs. M+) � Tumeur primitive � PS � Centre � Traitements antérieurs
UK ABC-02 : Phase III (Advanced Biliary Cancers)
* Incluant les 86 patients de la phase II randomisée UK ABC-01*
Critères de jugement � Principal : SG � Secondaires : toxicité, RO, SSP, QOL
* Valle Br J Cancer 2009
19
ABC 01� Phase II randomisée, 86 patients (ASCO GI 2006)
� PFS : GEM-CDDP > GEM
ABC 02� Phase III, 324 pts, 34 centres
� Objectif principal : survie globale
� K localement évolué ou M+, âge �18, OMS 0-2
GEMCIS x 8 (GEM 1000 mg/m2 J1-8+ CDDP 25 mg/m2 J1-8, J1=J21)
GEM x 6 (GEM 1000 mg/m2 J1-8-15, J1=J28)
StratificationStade
Site tumoralEG OMS
Centre
GEM vs GEMCISEssai UK-ABC 02GEM vs GEMCISEssai UK-ABC 02
JW Valle et al., ASCO 2009, A 4503
R
GEMCIS GEM HR (95%CI) p n 206 204
Survie (mois) 11,7 8,3 0,70 (0,54-0,89) 0,002
SSP (mois) 8,4 6,5 0,72 (0,57-0,90) 0,003
Résultats analyse combinée ABC 01 et ABC 02� 410 patients, âge médian 64 (23-85)� LAD 25% / M+ 75%� OMS 0-1 87% / 2 13%� Vésicule 36%/ VB 59% / Ampullome 5%Toxicité comparable (Gr 3-4: 65,5 vs 64,2%)
GEM vs GEMCIS Essai UK-ABC 02GEM vs GEMCIS Essai UK-ABC 02
GEMCIS : un nouveau standard en 1re ligne
1 Valle N Engl J Med 2010 2 Okusaka Br J Cancer 2010
ABC-02 (n = 410)1 BT-22 (n = 84)2
p HR p HR
Phase III IIR
Traitements GEMCIS v Gem GEMCIS v Gem
Durée 24 semaines 48 semaines
Bilirubine < 1,5 N < 3 N
PS 0-1 (%) 88 100
Réponse (%) 26 v 15,5 0,26* 19,5 v 12 0,38
Contrôle (%) 81 v 72 0,049 68 v 50 0,12
SSP (mois) 8,0 v 5,0 < 0,001 0,63 [0,51-0,77] 5,8 v 3,7 0,08 0,66
[0,41-1,05]
SG (mois) 11,7 v 8,1 < 0,001 0,64 [0,52-0,80] 11,2 v 7,7 0,14 0,69
[0,42-1,13] * ASCO 2009
Cancers biliaires avancés
Phelip JFHOD 2013
R 1:1
Cancer biliaire LA (M0) Histologie non obligatoire PS 0-2 Bilirubine < 50 µM
RCT � 50 Gy � FU 300 mg/m2 J1-J33 � CDDP 20 mg/m2 J1-J4
et J29-J32
GEMOX100
(n = 72)
Stratification : centre, localisation, drainage biliaire, PS
Critères de jugement
� principal : SSP
� 2aires : SG, tolérance, complications biliaires
Essai fermé après 34 inclusions entre 2006 et 2011 (recrutement trop lent)
Phase II randomisée multicentrique FFCD 9902
Suivi médian 27,9 mois (RTCT) vs 22,5 mois (CT)
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
16 16 15 13 12 11 10 5 3 2 0GEMOX18 18 14 11 10 8 5 4 2 2 0RTCT
Number at risk
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30Time in months
RTCTGEMOX
Overall survival
13,5 vs 19,9 mois (HR: 0,69 [0,31-1,55])
SG
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
16 16 13 10 7 3 3 0GEMOX18 13 9 6 5 3 2 0RTCT
Number at risk
0 3 6 9 12 15 18 21Time in months
RTCTGEMOX
Disease free survival
5,8 vs 11,0 mois (HR: 0,65 [0,32-1,33])
SSP
� Gemcitabine : + active quand � 10 mg/m²/mn1
� Gemcitabine puis oxaliplatine : synergie in vitro2
� Avantages vs. gemcitabine-cisplatine3
� Moins toxique (e.p. si dysfonction hépatique) � Hyperhydratation non requise � Bénéfice clinique même si PS altéré
GEMOX : une option raisonnable
* André Br J Cancer 2008
Phase II internationale (n = 70)*
1 Tempero JCO 2003 2 Faivre CCP 1999 3 Louvet JCO 2005
21
� Etude randomisée monocentrique (Inde)� Objectif principal : survie globale
AD Dwary et al., ASCO 2009, A 4521
� T vésicule non résécables ou métastatiques� OMS 0-2, âge 18-70 ans (âge médian : 50)
BSC
FUFOL5FU bolus 425
mg/m2
+ AF 20 mg/m2
hebdomadaire
GEMOXGEM 900 mg/m2
+ OXA 80 mg/m2
J1+J8, J1=J21
p
n 27 28 26
PFS (mois) 2,8 3,5 8,5 0,001
SG (mois) 4,5 4,6 9,3 0,039
� Limites méthodologiques ?� Confirme l'intérêt d'une association GEM/platine
Tumeurs avancées de la vésicule biliaireBSC vs FUFOL vs GEMOX.Tumeurs avancées de la vésicule biliaireBSC vs FUFOL vs GEMOX.
CapOx, multicentre phase II trial. O Nehls et al. British Journal of Cancer
2.2 M
5.2 M
6.5 M: 4.7/ 8 M
12.8 M : 11.3 / 16.6 M
TTP
OS
33% 54 %DCR
0%
(33% SD)
20%/26%RR
CCK IH
N=23
vésicule/VBEH
N=47: 20/27
N =70
Chimiothérapie : bénéfique en survie globale
* Gemcitabine 900 mg/m² + Oxaliplatine 80 mg/m² J1+J8, J1 = J21
*
Cancers biliaires avancés : agents ciblés seuls Essai%[Référence] Phase Ligne Traitement Cibles N RO%
(%) SSP/TAP%(mois)
SG%(mois)
Buzzoni'
ASCO'2010'[A] II 2 Everolimus mTOR 18 6 = =
Bengala'
Br'J'Cancer'2010 II 1=5 Sorafenib VEGFR,'RAF 46 2 2,3 4,4
El=Khoueiry'
Invest'New'Drugs'2011 II 1 Sorafenib VEGFR,'RAF 31 0 3,0 9,0
Philip'
J'Clin'Oncol'2006 II 1=2 Erlotinib EGFR 42 8 2,6 7,5
Olesen'
ASCO'GI'2009'[A] II 2 Erlotinib'+'
Bevacizumab EGFR,'VEGF 15 13 = =
Lubner'
J'Clin'Oncol'2010 II 1 Erlotinib'+'
Bevacizumab EGFR,'VEGF 53 12 4,4 9,9
El=Khoueiry'
Br'J'Cancer'2014'II' 1'
Erlotinib'+'
sorafenib'
EGFR,'VEGFR,'
RAF'34' 6' 2,0' 6,0'
Ramanathan'
Cancer'Chemo'Pharm'2009 II 1=2 Lapatinib EGFR,'HER2 17 0 1,8 5,2
Bekaii=Saab'
J'Clin'Oncol'2011 II 1=2 Selumetinib MEK1/2 28 12 3,7 9,8
Denlinger'
Clin'Colorectal'Cancer'2014'II' 1=3' Bortezomib' Protéasome' 20' 0' 5,8' 9,0'
Cancers biliaires avancés : GEMOX-bevacizumab
Essai [Référence] Phase Ligne Traitement Cibles N RO
(%) SSP/TAP
(mois) SG
(mois)
Zhu Lancet Oncol 2010 II 1 ou 2 GEMOX +
Bevacizumab VEGF 35 40 7,0 12,7
Cancers biliaires avancés : GEMOX-cetuximab
Gemcitabine 1 g/m² (10 mg/m²/mn) J1 Oxaliplatine 100 mg/m² J2 J1 = J15
Gemcitabine 1 g/m² (10 mg/m²/mn) J1 Oxaliplatine 100 mg/m² J2 Cetuximab 500 mg/m² J1 ou J2 J1 = J15
R �� ��������� ���
BINGO: essai randomisé de phase II franco-allemand (Biliary cancers: INhibition of EGFR, Gemcitabine and Oxaliplatin)
ABC LA/M+ (n = 150) 1re ligne 18-75 ans, PS 0-1 Bilirubine ����� AST/ALT < 5 N Stratification � Stade (LA vs. M+) � Tumeur primitive � Centre � Traitements antérieurs
Critères de jugement � Principal : SSP à 4 mois (RECIST) > 60% � Secondaires : toxicité, RO, résécabilité, SSP, SG � Exploratoires : altérations voie EGFR (sang/tumeur), réponse TEP à 1 mois
Malka Lancet Oncol 2014
Cancers biliaires avancés : GEMOX-erlotinib
Gemcitabine 1 g/m² (10 mg/m²/mn) J1 Oxaliplatine 100 mg/m² J2 J1 = J15
Gemcitabine 1 g/m² (10 mg/m²/mn) J1 Oxaliplatine 100 mg/m² J2 J1 = J15 Erlotinib 100 mg/j
R �� ��������� ���
Essai randomisé ouvert de phase III sud-coréen
ABC M+ 1re ligne >18 ans, PS 0-2 Stratification � Centre � Mesurable (O/N) (n = 268)
Critères de jugement � Principal : SSP (RECIST) (objectif : 7,0 vs 4,1 mois, HR = 0,63) � Secondaires : toxicité, RO, SG � Exploratoires : mutations EGFR, KRAS, PI3K, expression EGFR
Lee Lancet Oncol 2012
Cancers biliaires avancés : GEMOX-erlotinib
Lee Lancet Oncol 2012
p=0·005
5·8 (4·6�7·0) vs 4·2 mois (2·7�5·7) HR 0·80 [0·61�1·03] p=0·087
OS : 9·5 [7·6�11·4] vs 9·5 mois [7·5�11·5] HR 0·93 [0·69�1·25]; p=0·611
Cancers biliaires avancés : GEMOX-erlotinib
Lee Lancet Oncol 2012
0 5 10 15 20
Mois
25
HR 0.73 [0.53-1.00], p = 0,049 Médiane SSP Gemox : 3,0 mois (IC95 : 1,1-4,9) Gemox-E : 5,9 mois (IC95 : 4,7-7,1)
GEMOX (n = 84)
GEMOX-erlotinib (n = 96)
SSP (Cholangiocarcinomes)
Bras GEMOX + erlotinib (n = 133) : � 12/28 analysés (43%) : IHC EGFR 2+/3+ � 6/60 analysés (10%) : mutation KRAS
Cancers biliaires avancés : GEMOX-erlotinib
Lim ASCO 2011
0 5 10 15 20
Mois
25
0
0,2
0,4
0,6
0,8
Sur
vie
cum
ulée
1,0
0 5 10 15 20
Mois
25
GEMOX-erlotinib (n = 135)
GEMOX (n = 133)
p = 0,0796 Médiane SSP Gemox : 4,2 mois (IC95 : 2,7-5,7) Gemox-E : 5,8 mois (IC95 : 4,5-7,0)
p = 0,6110 Médiane SG Gemox : 9,5 mois (IC95 : 7,5-11,5) Gemox-E : 9,5 mois (IC95 : 7,6-11,4)
GEMOX (n = 133)
GEMOX-erlotinib (n = 135)
SSP (analyse ITT) SG
� 1re phase III avec chimiothérapie � thérapie ciblée dans les CBA LA/M+ � Bénéfice en RO (34% vs 18%), et pour les cholangiocarcinomes en SSP � Analyse des biomarqueurs (mutations EGFR, KRAS, PI3K) en cours
0 5 10 15 20
Mois
25
p = 0,0495 Médiane SSP Gemox : 3,0 mois (IC95 : 1,1-4,9) Gemox-E : 5,9 mois (IC95 : 4,7-7,1)
GEMOX (n = 84)
GEMOX-erlotinib (n = 96)
SSP (Cholangiocarcinomes)
Cancers biliaires avancés : agents ciblés + chimiothérapie
Essai%[Référence] Phase Ligne Traitement Cibles N RO%
(%) SSP/TAP%(mois)
SG%(mois)
Zhu$Lancet$Oncol$2010 II 122 GEMOX2bevacizumab VEGF 35 40 7,0 12,7
Jensen$Ann$Oncol$2011 II 1 GEMOX2Cap2panitumumab EGFR 46$(KRASWT) 33 8,3 10,0
Sohal Ann Oncol 2013 II 1 GEMIRI-panitumumab EGFR 31 31 9,7 12,7
Gruenberger$Lancet$Oncol$2010 II 1 GEMOX2cetuximab EGFR 30 63 8,3 12,7
Rubovszky$Eur$J$Cancer$2013$ II$ 1$ GEM2Cap2cetuximab$ EGFR$ 34$ 18$ 7,8$ 14,5$
Hezel$Br$J$Cancer$2014$ II$ 1$ GEMOX2panitumumab$ EGFR$ 31$(KRASWT)$ 45$ 10,6$ 20,3$
Malka$Lancet$Oncol$2014$ IIR$ 1$
GEMOX2cetuximab$ EGFR$ 76$ 23$ 6,0$ 11,0$
GEMOX 2 74 29 5,3 12,4
Lee$Lancet$Oncol$2012 III 1
GEMOX2erlotinib EGFR 135 $$30* 5,8 9,5
GEMOX 2 133 16 4,2 9,5
Chen$ASCO$2013$[A] IIR 1
mGEMOX2cetuximab EGFR $$62** 27 $$$$6,7*** 10,6
mGEMOX 2 $$60** 17 4,1 9,8
mGEMOX, gemcitabine 800 mg/m² FDR, oxaliplatine 85 mg/m², J1=J15 * p = 0,005; ** mutations KRAS, 36%; *** p = 0,06
2ème Ligne Métastatique : Quel standard ? Aucun
• Chimiothérapie à base de fluoropyrimidines pourrait etre proposée en
2ème ligne .
• Essais thérapeu3ques :
SUNITINIB: Après GEMZAR-‐ CISPLATYL.
CRIZOTINIB: Transloca3on de ROS1.
Transloca3on/Amplifica3on/Muta3on ALK.
Transloca3on/ Muta3on de MET.
Vemurafenib: Muta3on de BRAF.
Prise en charge • Si ictère : Drainage biliaire endoscopique et/ou cutané ou chirurgical ( en
cas d’échec ou tumeur non résécable lors d’une laparotomie ou laparoscopie.
• Traitement : Fonction de l’état général. PS > 2 : soins de support excusifs . PS entre 0et 2 : GMZ – cisplatyl ( gemcis ) . Options : Alternative de chimiothérapie . 1ère ligne - Gemox si cisplatyl contre- indiqué. - Gemzar mono si cisplatyl contre indiqué . - Fluoropyrimidine ( seul ou associé au platine ) si Gemzar contre indiqué . 2ème ligne - Fluoropyrimidine après 1ère ligne Gemcitabine pourrait etre proposée .
Conclusion
• Le cancer des voies biliaires est rare , survient à un age avancé , son pronostic reste sombre malgré les progrés diagnostiques et thérapeutiques .
• La chirurgie est le traitement de choix à visée curative .
• Ces dernières décennies la chimiothérapie a démontré une amélioration de la survie globale .
• L’important de réaliser des études afin d’améliorer et de standardiser des modalités de prise en charge en situation adjuvante et palliative .
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