Tratamiento antitrombótico Fibrilación auricular

Tratamiento antitrombótico

Fibrilación auricular

Etiología ACV

1- Enf. Cerebrovascular ateroesclerótica : 20 % . - Hipoperfusión . - Embolia arteriogénica .2- Enf. Arterias penetrantes : “ lacunar “ : 25 % .3- Embolia cardiogénica : 20 % . - F.A. - Valvulopatía . - TIVI . - Otras .4- Criptogénico : 30 % .5- Otras : 5 % : S. Protrombóticos, disección, arteritis, migraña-vasoespasmo, drogas, otras .

FIBRILACION AURICULAR

ACCIDENTE CEREBROVASCULAR

RIESGO ANUAL

1,5 % 50 – 59 AÑOS

23 % 80 – 89 AÑOS

ANTICOAGULACIÓN ORAL

68 % GLOBALMENTE

80 %

> 75 AÑOS

Rate of incidence % relative risk

• Trial ASA control reduction p value

• ASAFAK-1 5.2 6.2 16 % ns

• SPAF-1 3.6 6.3 42 % p=0.02

• AFT 19 15.5 17 % p=0.12

Hart RG et al. Ann Intern Med 1999;131:492

Anticoagulación en FA

warfarina mejorwarfarina mejor control mejorcontrol mejor

AFASAKAFASAK

SPAFSPAF

BAATAFBAATAF

CAFACAFA

SPINAFSPINAF

EAFTEAFT

100%100% 50%50% 00 -50%-50% -100%-100%

AggregateAggregate

Sangrado > :Sangrado > :1.2%/año1.2%/año

ACV :ACV :

RRR 62%RRR 62%

Mortalidad : RRR Mortalidad : RRR 26%26%

Anticoagulación en F. Au. aguda Recomendaciones ACCP

Fibrilación auricularen el anciano

CARACTERISTICAS BASALES DE LA POBLACIÓN.

Número (pacientes) 627

EDAD- (AÑOS, MEDIA +- SD) 76.6 +- 7.6Varon – n° (%) 349 (55.7)IAM – n° (%) 58 (9.3)ACV – n° (%) 76 (12.1)Insuf. Cardiaca – n° (%) 224 (35.8)HTA – n° (%) 417 (66.7)DBT – n° (%) 86 (13.7)

0.0017 -2.7 (1.4,4)02.7HTA

0.00215.5(1.75,16.7)5.3 (0.4,10)1.26.5ACV

0.06572.6 (0.86,8.7)1.8 (-0.2,3.9)1.12.9IC

0.621.4 (0.15,6.1)0.7 (-2.8,4.3)1.82.5IAM

0.971.02 (0.3,3.2)0.04 (-1.8,1.8)1.81.8Varón

0.9450.89 (0.1,3.9)-0.2 (-2.7,2.3)1.91.7DBT

NOSI

Semi-pIRRIRD (IC 95 %)

IRIR

ANALISIS UNIVARIADOSEMBOLIA EN LOS DISTINTOS SUBGRUPOS

0.54-0.5 (-2.5, 1.4)2.11.5HTA

0.54-0.9 (-2.9, 1.1)1.80.9ACV

0.281 (-0.9, 2.9)1.32.3IC

0.80.7 (0.02, 4.5)-0.6 (-3, 2)1.81.2IAM

0.761.2 (0.38, 4)0.2 (-1.4, 2)1.61.8Varon

0.481.6 (0.28, 5.8)0.9 (-2, 3.8)1.62.5DBT

NOSI

Semi-pIRRIRDIRIR

SANGRADO EN LOS DISTINTOS SUBGRUPOS

24 (82-97 años)

2.53 (77-81 años)

1.62 (72-76 años)

1.31 (50-71 años)

Tasa de Embolia

(eventos/100 personas-año)

Cuartilo de edad

Tasa de eventos según edad

1.54 (82-97 años)

2.973 (77-81 años)

22 (72-76 años)

0.41 ( 50-71 años)

Tasa de Sangrado (eventos/100 personas-año)

Cuartilo de edad

Tasa de eventos según edad

Mayor de 76 años: Inc. Rate diff.= 1.7219 (IC 90% 0.52921,2.91459)

0.01.7.01.80627CTRO

GALLEGO

1.45.812.04.0214225EAFT

0.91.34.30.9265260SPINAF

0.04.20.03.60197SPAF II

75

0.01.70.01.30358SPAF II

75

1.61.57.42.3211210SPAF I

0.52.55.23.5187191CAFA

3.83.83.00.4208212BAATAF

0.06.35.52.0336335AFASAK

PLACACPLACACPLACAC

Sangrado/años,%Stroke/años,%PacientesTrabajo

RESULTADOS

-16 EPISODIOS TE (1.8 EVENTOS/100 PTES/AÑO) (IC del 95% exacto;1/100 personas –año y 3/100 perso- nas-año). TODOS EN SNC

-15 EVENTOS H (1.7 EVENTOS 100 PTES/AÑO) (IC del 95 % exacto; 0.96/100 personas-año y 2.8/100 perso- nas-año) 12 a H.D.A. - 3 en S.N.C.

CONCLUSIÓN

EL TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE ORAL EN UNA

POBLACION AÑOSA TIENE UNA ALTA EFICACIA

EVIDENCIADA POR UNA BAJA TASA DE RECURRENCIA

TE Y DE COMPLICACIONES MAYORES HEMORRAGICAS.

Fibrilación auricular paroxísticaFlutter auricular

Frecuencia riesgo TE

1- Framingham : 1.3 % .

2- Peterson : 2 % vs. 5 % permanente .

3- SPAF y BATAAF : igual incidencia paroxística y permanente .

4- Pool AF : igual incidencia .

Análisis HART del SPAFParoxística vs. Sostenida

1- Edad : 66 vs. 70 años ( p < 0.001 ) .

2- Sexo femenino : 37 % vs. 26 % ( p< 0.001 ) .

3- ICC : 11 % vs. 21 % ( p < 0.001 ) .

4- Riesgo TE : 3.2 % vs. 3.3 % .

Incidencia de accidente cerebrovascular

Chance de desarrollar una nueva fibrilación auricular en una población portadora de flutter auricular

Uso subóptimo anticoagulaciónen fibrilación auricular

Los estudios y la práctica clínica demuestran que :

Sólo 20 - 32 % de pts. ambulatorios son tratados .�

Sólo 38 - 44 % de los pts. de altas hospitalarias . Sólo 11 - 32 % de los pts. comunitarios .

Los estudios y la práctica clínica demuestran que :

Sólo 20 - 32 % de pts. ambulatorios son tratados .�

Sólo 38 - 44 % de los pts. de altas hospitalarias . Sólo 11 - 32 % de los pts. comunitarios .

InconvenientesAnticoagulación oral

Inicio efecto retardado .�

Monitoreo requerido por índice terapéutico estrecho,� respuesta impredecible e influenciable por factores .

Monitoreo laboratorio a veces problemático .�

Reversibilidad lenta .�

Manejo preferencial en “ centros de anticoagulación “ .�

Inicio efecto retardado .�

Monitoreo requerido por índice terapéutico estrecho,� respuesta impredecible e influenciable por factores .

Monitoreo laboratorio a veces problemático .�

Reversibilidad lenta .�

Manejo preferencial en “ centros de anticoagulación “ .�

Mejoras anticoagulación oral

Clínicas especializadas anticoagulación : Reducen 60 - 80 % los eventos clínicos .

Monitoreo individual ambulatorio : Reduce tiempo de consulta médica .

Clínicas especializadas anticoagulación : Reducen 60 - 80 % los eventos clínicos .

Monitoreo individual ambulatorio : Reduce tiempo de consulta médica .

Características del anticoagulante ideal

Simple dosificación y vía administración .�

Frecuencia dosificación simple .

Que no requiera monitoreo .

Mínimos efectos adversos .

Reversión rápida y simple .

Costo razonable .

Simple dosificación y vía administración .�

Frecuencia dosificación simple .

Que no requiera monitoreo .

Mínimos efectos adversos .

Reversión rápida y simple .

Costo razonable .

Nuevas opciones

ACTIVEClopidogrel en FA

Elegible para AO Elegible para AO No Elegible para AO No Elegible para AO

Clo + AAS Clo + AAS Clo + AAS Clo + AAS AAS AAS WA RIN 2-3 WA RIN 2-3

12000 pts. : seguimiento a 4 años

AAS+Clopi vs. WarfarinaParámetros trombogénesis en F.A.

Parámetro Warfarina Clopi+AAS Ba 6 wk p Ba 6 wk p

D dímero 1200 368 < 0.001 1100 835 0.06 F 1 +2 1.3 0.6 < 0.001 1.5 1.5 0.47 Beta TG 106 80 < 0.001 72 75 0.55 P sel. Soluble 41 51 < 0.001 42 46 0.06 Agr. Plaq. ADP 64 60 0.31 66 41 < 0.001

Parámetro Warfarina Clopi+AAS Ba 6 wk p Ba 6 wk p

D dímero 1200 368 < 0.001 1100 835 0.06 F 1 +2 1.3 0.6 < 0.001 1.5 1.5 0.47 Beta TG 106 80 < 0.001 72 75 0.55 P sel. Soluble 41 51 < 0.001 42 46 0.06 Agr. Plaq. ADP 64 60 0.31 66 41 < 0.001

Kamath JACC 2002;40,3:484-490

Thrombin is the final Thrombin is the final component in the component in the

coagulation cascade, coagulation cascade, converting fibrinogen to converting fibrinogen to

fibrinfibrin

Development of Development of thrombin inhibitorthrombin inhibitor

Inhibición directa de trombina• Ximelagatran oral rapidamente se absorbe y

biotransforma a su forma activa , melagatran

NNNNHH

OOOO NNHHOO

NHNH22

OOCH3 -CH2

NN OHOH

ximelagatranximelagatran

Excreción RenalExcreción Renal

Los estudios clínicos demuestran Los estudios clínicos demuestran eficacia con dosis dos veces / día .eficacia con dosis dos veces / día .

No requiere monitoreo laboratorio .No requiere monitoreo laboratorio .

Escasa interacción con Escasa interacción con drogas/comida/alcohol .drogas/comida/alcohol .

Dosis-respuesta fija y predecible .Dosis-respuesta fija y predecible .

HOHO

NHNH

melagatranmelagatran

SPORTIF II Incidencia ACV/ TIA y sangrado

Evento Ximelagatran Placebo ( n = 187 ) ( n=67 )

ACV / TIA 2 2

Sangrado > 0 1

Evento Ximelagatran Placebo ( n = 187 ) ( n=67 )

ACV / TIA 2 2

Sangrado > 0 1

Stroke Prevention Using anORal Direct Thrombin InhibitorXimelagatran in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation

SPORTIF III: Final results

S. Bertil Olsson, MD, PhDProfessor of Cardiology

University of LundLund, Sweden

On behalf of the SPORTIF III Investigators

SPORTIF III - V

XimelagatranXimelagatran(36 mg bid)(36 mg bid)

WarfarinaWarfarina(INR 2-3)(INR 2-3)

Pacientes con FA no-valvularPacientes con FA no-valvulary factores riesgo +y factores riesgo +

n=7,329 n=7,329

SPORTIF IIISPORTIF III 23 países23 países open-label open-label (n=3,407)(n=3,407)

SPORTIF VSPORTIF V USA, CanadaUSA, Canada doble-ciegodoble-ciego (n=3,922)(n=3,922)

Evento primario : ACV y SEEIntention-to-treat analysis

00

11

22

33

44

00 33 66 99 1212 1515 1818 2121

Duración (meDuración (mesesses))

warfarinawarfarina

ximelagatranximelagatran

56 eventos (2.3%/año)56 eventos (2.3%/año)

40 eventos (1.6%/año)40 eventos (1.6%/año)

Tasa eventosTasa eventosacumulada (%)acumulada (%)

Lancet 2003 (in press)

Evento primario : ACV y SEEOn-treatment analysis

52 eventos (2.2%/year)52 eventos (2.2%/year)

00 33 66 99 1212 1515 1818 212100

22

33

44

11

Duración (meses)Duración (meses)

warfarinawarfarina

ximelagatranximelagatran

29 eventos (1.3%/year)29 eventos (1.3%/year)

Tasa eventosTasa eventosacumulada (%)acumulada (%)

Lancet 2003 (in press)

Evento primario : ACV y SEEOn-treatment analysis

8

42

24

22

3

0

10

20

30

40

50

Haemorrhagic stroke Ischaemic stroke SEE

warfarin

ximelagatran

NumeroNumerode pacientesde pacientes

Lancet 2003 (in press)

Sangrado

0

5

10

15

20

25

30warfarin

ximelagatran

Tasa Eventos Tasa Eventos por año )por año )

SangradoSangradomayormayor

Sangrado mayor y Sangrado mayor y menormenor

pp==0.0070.007

25.8%25.8%

29.8%29.8%

1.3%1.3%1.8%1.8%0.2%0.2%0.4%0.4%

Hemorragia I.C.Hemorragia I.C.

Lancet 2003 (in press)

Elevación transaminasas

0

2

4

6

8

10

12

14 warfarinaximelagatran

Incidencia (%)Incidencia (%)

ALAT >3 x ULNALAT >3 x ULN

6.3%6.3%

0.8%0.8%

Lancet 2003 (in press)

Conclusiones

• Es tan efectivo como la warfarina ajustada en la prevención del ACV y eventos embolicos sistémicos

• Causa menos sangrado que warfarina• Transitorias elevaciones de enzimas hepáticas en una

pequeña proporción de pacientes

• Ofrece dosificación fija oral oral sin control laboratorio

En pacientes de alto riesgo con FA, el inhibidorEn pacientes de alto riesgo con FA, el inhibidororal directo de la trombina ximelagatran:oral directo de la trombina ximelagatran:

Stroke Prevention Using the Oral Direct Thrombin Inhibitor

Ximelagatran in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation

SPORTIF V TrialSPORTIF V Trial

Presented atPresented atAmerican Heart AssociationAmerican Heart Association

Scientific Sessions 2003Scientific Sessions 2003

Presented By Jonathan L Halperin, M.D.Presented By Jonathan L Halperin, M.D.

Ximelagatran (36 mg bid) Antitrombina directo oral

ximelagatran(n = 1,960)

Ximelagatran (36 mg bid) Antitrombina directo oral

ximelagatran(n = 1,960)

Warfarina Target INR 2.0-3.0

(n = 1,962)

Warfarina Target INR 2.0-3.0

(n = 1,962)

Endpoints (media seguimiento 20 meses): Primario – todos ACV (isquémico o hemorrágico) y eventos

sistémicos embólicos , basados en un análisis intention-to-treat para no-inferioridad

Secundario – Combinado de muerte, ACV,embolia sistémica e IAM; y seguridad : sangrado y elevación enzimática

Endpoints (media seguimiento 20 meses): Primario – todos ACV (isquémico o hemorrágico) y eventos

sistémicos embólicos , basados en un análisis intention-to-treat para no-inferioridad

Secundario – Combinado de muerte, ACV,embolia sistémica e IAM; y seguridad : sangrado y elevación enzimática

SPORTIF V

AHA 2003 Late Breaking TrialsAHA 2003 Late Breaking Trials

Randomizado doble-ciego :Randomizado doble-ciego :

3,922 pacientes con FA no-valvular y factores de riesgo para ACV ( ACV pre,

HTA, o ICC )

3,922 pacientes con FA no-valvular y factores de riesgo para ACV ( ACV pre,

HTA, o ICC )

1.6%

1.2%

0%

1%

2%

1.6%

1.2%

0%

1%

2%

WarfarinaWarfarinaXimelagatran Ximelagatran

Intent-to-Treat Absoluto 0.45% anual en rama

ximelagatran (95% CI -0.13-1.03, p=0.13)

cumple hipótesis no-inferioridad

AHA 2003 Late Breaking TrialsAHA 2003 Late Breaking Trials

Tas

aEve

nto

s (

% p

or

año

)T

asaE

ven

tos

(%

po

r añ

o)

Analisis on-treatment : Absoluto 0.55% anual

en rama ximelagatran 95% CI -0.06-1.16

p=0.089

SSPORTIF V : ACV ( isquémico + hemorrágico ) + Embolia sistémica mayor

0.6%

2.4%

0.6%

3.1%

0%

2%

4%

6% Ximelagatran

Warfarin

0.6%

2.4%

0.6%

3.1%

0%

2%

4%

6% Ximelagatran

Warfarin

SPORTIF V : Eventos de sangrado

AHA 2003 Late Breaking TrialsAHA 2003 Late Breaking Trials

p=NS

p=NS

HIC Sangrado >

Tas

a E

ven

tos

(%

po

r añ

o)

Tas

a E

ven

tos

(%

po

r añ

o)

6,0%

0,8%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

6,0%

0,8%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

SPORTIF V : Elevación transaminasas

WarfarinaWarfarinaXimelagatran Ximelagatran

ALT >3x ULNp<0.001

AHA 2003 Late Breaking TrialsAHA 2003 Late Breaking Trials

5,8%6,3%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

5,8%6,3%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

SPORTIF V : Eventos > combinadosAnálisis on-Treatment

WarfarinaWarfarinaXimelagatran Ximelagatran

Eventos primarios +sangrado > + muerte

p=0.527

AHA 2003 Late Breaking TrialsAHA 2003 Late Breaking Trials

Tas

a ev

ento

s (

% p

ora

ño

)T

asa

even

tos

(%

po

rañ

o)

Desarrollo costo-efectividadDesarrollo costo-efectividadD

ifere

nci

a e

n C

os

tos

(US

$)

-30k

-20k

-10k

0

10k

20k

30k

40k

50k

$20k per Q

ALY

$100

k pe

r Q

ALYMás costoso

Menos efectivo“DIGA NO”

Más costosoMás efectivo

Menos costosoMás efectivo“DIGA SI ”

Menos costosoMenos efectivo

Razon CE sin certeza

Diferencia en Efectos (QALYs)

-1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5

$20k/QALY $100k/QALY

Ejemplos análisis costo-efectividad

$37,000$37,000 $74,000$74,000Defibrilador Defibrilador ImplantableImplantable

$15,000$15,000 $164,000$164,000tPA IAMtPA IAM

$32,000$32,000 $143,000$143,000Estatinas Estatinas

$8,000$8,000 $69,000$69,000CRM 2VCRM 2V

$8,000 $370,000Warfarina profilaxis ACV

AAS vs. ClopidogrelAAS vs. Clopidogrel $11,000$11,000 $130,000$130,000