Trombogenesi. Terapia antitrombotica Antiaggreganti Anticoagulanti

TrombogenesiTrombogenesi

Terapia antitrombotica

• Antiaggreganti

• Anticoagulanti

NO

Derivati tienopiridinici

ticlopidina clopidogrel (antagonisti recettore P2Y12)

Indicazioni- prevenzione eventi ischemici- angina instabile- vasculopatie centrali

ADRsanguinamento gastro-entericoneutropenia (ticlopidina) trombocitopenia (clopidogrel)

Cox 1-2Cox 1-2

Terapia antiaggregante

• Dal metabolismo dell’acido arachidonico, nelle piastrine si forma il TXA2 (COX-1 + TXAsintetasi)

Asa nella terapia antiaggregante:

• Dosi: 75-325 mg /die• Basse dosi: l’inibizione della COX-1 avviene

essenzialmente nel sangue refluo dall’intestino, prima del passaggio dal fegato dove il farmaco è estesamente metabolizzato.

• Nelle piastrine, l’inibizione della COX-1 è permanente.

• Nelle cellule endoteliali e nelle altre cellule l’enzima è risintetizzato

Terapia antiaggregante (Antiplatelet therapy)

• Ac. acetilsalicilico, Indobufene (inibitori COX-1)

Abciximab monoclonale chimerico anti-GPIIa/IIIb, vitronectina

Eptifibatide eptapeptide ciclico

Fibani•Lamifiban•Tirofiban

IMAInterventi rivascolarizzazione coronarica

(In genere in associazione ad eparina)

ADREmorragieEffetto protrombotico paradosso

Terapia antiaggregante

• ASA, Indobufene (Inibitori della COX-1)• Ticlopidina, clopidogrel (antagonisti ADP-R)• Analoghi prostaglandine, iloprost (AC, cAMP, solo per infusione nelle

tromboangioiti, Reynaud, angiopatia diabetica, sclerodermia e per ridurre la trombocitopenia dopo circolazione extracorporea insieme a eparina)

• Dipiridamolo (inibizione fosfodiesterasi, adenosina circolante = AC, cAMP)

• Anticorpi inibitori GPIIb/IIIa (solo per infusione, per prevenire la restenosi dopo angioplastica coronarica e/o fibrinolisi)

Indicazioni per la terapia antiaggregante

• Prevenzione secondaria dell’infarto miocardico (ASA, clopidogrel)

• Prevenzione dell’infarto miocardico in pazienti con angina stabile o vasculopatie periferiche, soprattutto in quei pazienti con molti fattori di rischio (ASA, clopidogrel)

• Prevenzione dell’ictus e dei TIA (ASA spesso in associazione con dipiridamolo)

• Dopo fibrinolisi o angioplastica percutanea (Abciximab ed altri inibitori dei recettori GPIIb/IIIA)

Effetti collaterali

• Sanguinamento• Ac. acetilsalicilico: gastralgie, gastriti,

ulcere gastroduodenali • Ticlopidina: leucopenia,

trombocitopenia• Clopidogrel: trombocitopenia• Dipiridamolo: flushing, cefalea

Terapia antitrombotica

• Antiaggreganti

• Anticoagulanti

Il sistema della coagulazione.

Farmaci anti-emorragici

Coagulanti sistemicifibrinogeno fattori II VII VIII IX Xdesmopressina

Vitamina K Fitomenadione ((os, im) Menadione (ev)

IndicazioniIntossicazione anti-coagulantimalassorbimentoIpoprotrombinemia neonatale

Emostatici localiColla di fibrinaCellulosa ossidataSpugne collagene/gelatinaSolfato ferrico

Eparina• Glicosaminoglicano (mucopolisaccaride solfatato) di origine naturale• Non frazionata: 3000-30000 Da• LMWH: < 7000 Da• Forma complessi con alcuni fattori della coagulazione, attivandoli (antitrombina) o

inattivandoli (trombina), ma non si complessa con la trombina presente sulla superficie del coagulo

• Attiva delle lipoprotein lipasi con effetto “chiarificante” del sangue

Meccanismo d’azione dell’eparina e delle eparine a basso peso molecolare.

Farmacocinetica e Indicazioni terapeutiche eparina

• Somministrazione ev, sc• Onset ev: immediato• biodisponibilità s.c. 30%.• Emivita variabile. L’effetto non è strettamente dose-dipendente• Durata d’azione: 3-6h• Dosi: 35000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c.; 5000 U (bolo iniziale), poi 1200-1600

U/hr in infusione (DVT). aPTT (activated partial thromboplastin time) = 2-2.5 volte il normale.

• Volume distribuzione =0.5 L• Uso possibile in gravidanza

• Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare (5000 U/2-3 die)• Tromboprofilassi in chirugia (5000 U/2-3 die)• Dopo un intervento di fibrinolisi• Prevenzione della occlusione di cateteri arteriosi e/o venosi

• Sanguinamento (2 – 33%) (emorragie cerebrali gastrointestinali)• Trombocitopenia transitoria (25-30%)• Trombocitopenia reversibile (2-5%) tromboembolismo

paradosso• Osteoporosi• Epatotossicità• Disestesia pedis

Controindicazioni Prechirurgia occhio, SNC, anestesia spinale, puntura lombare Ipertensione grave, ulcere

• Le eparine non sono attive sulla generazione di trombina nel coagulo.

• Neutralizzazione con solfato di protamina (effetto anticoagulante, reazioni anafilattiche)

Meccanismo d’azione dell’eparina e delle eparine a basso peso molecolare.

LMWH (Eparina a basso peso Molecolare)

enoxaparina nadroparina parnaparina reviparina dalteparina tinzaparina

• Onset: immediato• Durata d’azione: 3-6h• Risposta dose-dipendente. Biodisponibilità: 90% s.c.• Dosi: 5000 U/die suddivisa ogni 8-12h s.c.

• Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare• Tromboprofilassi in chirugia• Dopo un intervento di fibrinolisi

Eparinoidi•Eparansolfato•Dermatansolfato•Condroitinsolfato

Eparansolfato (80%) Dermatansolfato (20%)

Condroitinsolfato + eparina frazionata

Eparansolfato + Dermatansolfato + Condroitinsolfato (danaparoid)

Irudina - lepirudina diretta inibizione trombinaemivita breveantigenicità

Fondaparinox diretta inibizione fattore Xemivita lunga

Anticoagulanti indiretti: warfarin, acenocumarolo (anticoagulanti orali)

• Blocca la sintesi dei fattori della coagulazione vit. K dipendenti (II, VII, IX, X)• Il INR (international normalized ratio, una misura standardizzata del tempo di

protrombina-TP) deve essere tra 2 e 4 (TP 1.5 –2 quello normale)• Biodisponibilità elevata• Elevato legame proteine plasmatiche• Volume distribuzione ridotto• Emivita lunga• L’effetto del warfarin si osserva normalmente dopo 4-5 giorni di terapia• L’effetto è potenziato da antiaggreganti e da tutti i farmaci che spiazzano il warfarin

dalle proteine plasmatiche

• Una volta spiazzato dalle proteine plasmatiche è metabolizzato più rapidamente con una perdita di efficacia

• Esistono varianti genetiche del CYP2C9 (enzima che metabolizza il warfarin). Nei pazienti con dette varianti alleliche (10-20% Caucasici), la dose deve essere diminuita per ottenere un INR tra 2 e 4. In questi pazienti aumenta il rischio di emorragie.

indicazioni warfarin

• Tromboembolia venosa• Embolia polmonare• Cardioversione• Portatori protesi valvolari• Fibrillazione atriale• Cardiomiopatia dilatativa• Prevenzione secondaria IMA

Warfarin

• La dose è di 1.5 mg/die che determina un INR (international normalized ratio, una misura standardizzata del tempo di protrombina-TP) tra 2 e 4 (TP 1.5 –2 quello normale).

• Molte molecole interferiscono con il warfarin.

Effetti collaterali warfarin

• Effetto collaterale grave: sanguinamento, emorragie (5%) (renale, cerebrale, gastroenterico).

vitamina K trasfusioni

• Sindrome fetale da warfarin (teratogenesi)• Necrosi cutanea (proteine C – S)• Nausea, vomito diarrea, reazioni allergiche

ControindicazioniEmorragie, Ipertensione grave, ulcere Prechirurgia occhio, SNC, aneurismi, gravidanza, minaccia aborto, puntura lombare

Indicazioni terapeutiche Warfarin

• Profilassi trombosi venosa profonda ed embolismo polmonare• Tromboprofilassi in chirurgia ortopedica (femore, bacino) e nella fibrillazione

atriale• Profilassi trombosi nei pazienti con valvole cardiache • Onset: dopo almeno 24h • Durata: 3-5 die

Il sistema fibrinolitico.

Acidoaminocaproico

Caprolisinos, ev

IperfibrinolisiSanguinamenti

dentarie mucosi in

pazienti emofilici

Nausea, vomito, diarreaReazioni allergicheIpotensione, vertiginiAlto rischio trombotico (specie se assunzione contraccettivi orali)

Acidotranexamico

Tranex

Ugurolos, im/ev

Come sopra Come sopra

Etamsilato Dicynone (os, im/ev)

Eselin (os)

Menorragie (os)Profilassi e trattamento dell’emorragia periventricolare in neonati sottopeso (im/ev)

NauseaCefaleRash cutanei

Fibrinolitici

I generazione: streptochinasi urochinasi pro-urochinasi

II generazione: anistreplasi alteplasi

III generazione: reteplasi tenecteplasi

ADR

Eventi emorragiciIpotensioneReazioni allergiche

Indicazioni

• Occlusione acuta coronarie • Occlusione acuta arterie periferiche• Embolia polmonare grave con ipotensione e ipossia severa • Trombosi venosa (ascellare, iliofemorale)• Occlusione di cannule arteriose o venose (basse dosi diretta infusione nella cannula)• Malattie venoocclusive epatiche

Effetti collaterali fibrinolitici

• Emorragie e sanguinamento• Ipotensione • Reazioni allergiche (streptochinasi)

• Inserire tabella tranexaomico